CN110684028A - 一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法 - Google Patents
一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种2，6‑二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一，3‑氨基丙酸乙酯盐酸盐转化为N‑乙氧羰基‑3‑氨基丙酸乙酯，再与富马酸二乙酯进行环合、酸解等反应，生成2‑(乙氧羰基)甲基‑3‑氧代吡咯烷‑1‑甲酸乙酯；步骤二，催化还原胺化，原位关环得到2‑乙氧羰基‑6‑苄基‑7‑羰基‑2，6‑二氮杂双环[3，3，0]辛烷；步骤三，脱氧还原反应，生成2‑苄基‑6‑乙氧羰基‑2，6‑二氮杂双环[3，3，0]辛烷；步骤四，水解、脱羧等反应，形成2‑苄基‑6‑叔丁氧羰基‑2，6‑二氮杂双环[3，3，0]辛烷；步骤五，通入氢气，氢解脱苄反应，即得。本发明提供了一条有效制备2，6‑二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的工艺路线方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及二氮杂双环类化合物的制备方法，尤其是一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法。
背景技术
二氮杂双环类化合物是一类结构比较特殊的杂环有机分子，其分子结构独特，分子结构上为双环结构，同时分子结构内含有两个活性N杂原子，可方便地将关键的药效团单元有效连接整合到其结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或药理效用。二氮杂双环类化合物不但是一种有用的合成中间体，同时因其独特的化学结构，在生物、医药、农药等领域具有广阔的应用价值。以下为部分专利和文献中公开与本发明技术相关的一些示例。
国外文献Bioorg.Med.Chem.Lett.:EN:20:2010:6452-6458报道了一系列3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷片段的一系列化合物，具有很好的抗菌活性。该类化合物使用较低剂量，对革兰氏阴性和革兰氏阳性都具有很高的活性。专利WO2011/054922公布了一类含有2，5-二氮杂双环[2，2，1]庚烷(2，5-diazabicyclo[2，2，1]heptane,DABCH)结构片段的抗风湿性关节炎药物，专利WO2010/011912以及WO2009/111680公布了含有DABCH结构片段的阳离子通道TRPV4拮抗剂，专利WO2009/137503公布了含有DABCH结构片段的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，另外专利WO2009/063364公布了一类含有DABCH结构片段的紧张肽受体抑制剂。中国专利CN108727393A公开了一类新颖的苯基二氮杂双环衍生物，其与5-HT转运体(SERT)具有较强的结合亲和力，能抑制5-HT再摄取，可以用于制备治疗中枢神经系统(CNS)功能障碍的药物，特别是用于制备治疗抑郁症等药物。
上述公开的专利文献，显示二氮杂双环类化合物及其衍生物在生物医药等领域有着重要研究价值以及十分广泛的应用前景。2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物是其中的一类重要的二氮杂双环化合物。目前，有关2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法鲜有报道，深入研究并开发出有效制备2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的工艺方法具重要意义。
发明内容
本发明的所要解决的技术问题是提供一种制备2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将3-氨基丙酸乙酯盐酸盐与氯甲酸乙酯溶于无水二氯甲烷体系中，通过Et3N作用，形成N-乙氧羰基-3-氨基丙酸乙酯；将N-乙氧羰基-3-氨基丙酸乙酯与富马酸二乙酯置于无水甲苯体系中，在金属钠的作用下进行环合反应，处理后再用12N盐酸酸解，进一步用4N氯化氢乙醇回流处理，得2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯；
步骤2：将步骤1制得的2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯溶解于苄胺的乙醇溶液中，加入10％Pd-C催化还原胺化，原位关环得到2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷；
步骤3：将步骤2制得的2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于无水四氢呋喃，加入NaBH4，低温下滴加48-50％的三氟化硼-四氢呋喃络合物，再加热回流，2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷脱氧反应，生成2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷；
步骤4：将步骤3制得的2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于12N盐酸中，加热水解、脱羧，反应液浓缩后，体系用氢氧化钠水溶液调节PH至10～12，加入二碳酸二叔丁酯的醇溶液，转化得到2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷；
步骤5：将步骤4制得的2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于甲醇中，以10％Pd-C为催化剂，进行加压氢解脱除苄基，得目标产物2-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷。
优选地，所述步骤1中，3-氨基丙酸乙酯盐酸盐、氯甲酸乙酯、Et3N的摩尔比为1：1：(2～3)。
优选地，所述步骤1中，富马酸二乙酯、钠、N-乙氧羰基-3-氨基丙酸乙酯的摩尔比为1：1：1，环合反应温度为100～110℃，反应时间为4～6h。
优选地，所述步骤1中，无水甲苯、浓盐酸、氯化氢乙醇与富马酸二乙酯的质量比为15：10：10：1。
优选地，所述步骤1中，酸解时间为24～36h，氯化氢乙醇回流处理时间为12～18h。
优选地，所述步骤2中，苄胺与2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯的摩尔比为1：1。
优选地，所述步骤2中，催化剂10％Pd-C的用量相对2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯的质量百分比为10～15％；还原胺化中氢气压力为0.3～0.4MPa，催化反应时间为12～24h。
优选地，所述步骤3中，无水四氢呋喃相对2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的质量比为(15～20)：1，低温为冷却至0～5℃。
优选地，所述步骤3中，NaBH4的加入量与2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的摩尔比为(3～4)：1；体系加热回流时间为6～12h。
优选地，所述步骤4中，浓盐酸与2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的质量比为(10～15)：1，加热反应时间24～36h；二碳酸二叔丁酯的用量与2-乙氧羰基-6-苄基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的摩尔比为1：1。
优选地，所述步骤5中，10％Pd-C的用量相对2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的质量百分比为5％～10％；氢气压力控制在0.4～0.5MPa，反应时间为18～36h。
本发明有益效果在于：
本发明利用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐为起始原料，通过多步官能团反应转变，完成目标分子的构建，提供了一种有效制备2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的工艺路线方法。
本发明提供的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的工艺路线方法可用于制备2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷及其衍生物，具有产率高、适用性强等技术特点，可应用于药物研究和化学合成等不同领域。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明各实施例中所制备中间产物的结构式如下：
2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯的结构式：
2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的结构式：
2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的结构式：
2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的结构式：
2-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的结构式：
实施例1
本实施例提供了一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备工艺方法，具体步骤如下：
步骤1、将15g的3-氨基丙酸乙酯盐酸盐与29.6g的Et3N溶解于无水二氯甲烷中，冰浴下加入10.6g的氯甲酸乙酯，室温搅拌2h，加水淬灭，有机层干燥并浓缩；浓缩物溶于250mL无水甲苯，加入16.7g富马酸二乙酯，2.24g金属钠，混合物加热至110℃搅拌反应4h，冷却后用大量冰水淬灭，水相用甲基叔丁醚洗涤后，酸化至PH＝1-2，甲基叔丁醚萃取；有机层干燥浓缩后再用170mL浓度12N盐酸溶解，搅拌24h后浓缩至干，溶解于170mL浓度4N氯化氢乙醇回流18h，浓缩除去溶剂，减压精馏得2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯18g，收率76％，纯度为99.3％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.35-4.01(m,4H),3.82-3.64(m,3H),2.89-2.57(m,4H),1.38-1.20(m,6H)；
步骤2、将7.9g苄胺溶解于270mL无水乙醇溶液中，加入18g的2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯，再加入1.8g的10％Pd-C，混合物在0.4MPa氢气压力下催化还原胺化，反应24h后过滤，滤液浓缩得2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷21.1g，收率99％，纯度为98.6％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38-7.22(m,5H),4.56(s,2H),4.28-4.13(m,2H),3.98-3.70(m,2H),3.47-3.22(m,2H),2.83-2.53(m,2H),2.06-1.89(m,2H),1.37-1.22(m,3H)；
步骤3、将21.1g的2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于320mL无水四氢呋喃，加入8.4g的NaBH4，降温至0～5℃滴加30.5g的48-50％的三氟化硼-四氢呋喃络合物，再加热回流12h，冷却后冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷19.8g，收率99％，纯度为98.2％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.20(m,5H),4.38-4.23(m,2H),4.04-3.90(m,1H),3.82-3.74(m,1H),3.70(s,2H),3.63-3.58(m,1H),3.39-3.28(m,1H),2.82-2.71(m,2H),2.18-1.97(m,4H),1.41-1.26(m,3H)；
步骤4、将19.8的2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于200mL浓度12N盐酸中，加热回流36h，浓缩后用稀的氢氧化钠水溶液调节PH至10～12，加入15.8g二碳酸二叔丁酯的乙醇溶液，室温搅拌反应完全后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱层析分离(石油醚-乙酸乙酯)得2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷19.6g，收率90％，纯度为99.5％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.18(m,5H),4.02-3.91(m,1H),3.86-3.76(m,1H),3.73(s,2H),3.68-3.62(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.84-2.75(m,2H),2.20-1.95(m,4H),1.47(s,9H)；
步骤5、将19.6的2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于300mL甲醇中，加入0.98g的10％Pd-C,混合物在0.5MPa氢气压力下搅拌反应18h，过滤并浓缩得目标产物2-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷13.7g，收率99％，纯度为98.3％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.05-3.95(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.37-3.25(m,1H),2.86-2.73(m,2H),2.24-1.91(m,5H),1.48(s,9H)。
实施例2
本实施例提供了一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备工艺方法，具体步骤如下：
步骤1、将40g的3-氨基丙酸乙酯盐酸盐与52.6g的Et3N溶解于无水二氯甲烷中，冰浴下加入28.3g的氯甲酸乙酯，室温搅拌2h，加水淬灭，有机层干燥并浓缩；浓缩物溶于680mL无水甲苯，加入44.8g富马酸二乙酯，5.99g金属钠，混合物加热至100℃搅拌反应6h，冷却后用大量冰水淬灭，水相用甲基叔丁醚洗涤后，酸化至PH＝1-2，甲基叔丁醚萃取。有机层干燥浓缩后再用450mL浓度12N盐酸溶解，搅拌36h后浓缩至干，溶解于450mL浓度4N氯化氢乙醇回流12h，浓缩除去溶剂，减压精馏得2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯51g，收率79％，纯度为99.6％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.37-4.06(m,4H),3.85-3.62(m,3H),2.87-2.54(m,4H),1.44-1.25(m,6H)；
步骤2、将22.5g苄胺溶解于1000mL无水乙醇溶液中，加入51g的2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯，再加入7.65g的10％Pd-C，混合物在0.3MPa氢气压力下催化还原胺化，反应12h后过滤，滤液浓缩得2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷59.8g，收率99％，纯度为98.5％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.20(m,5H),4.55(s,2H),4.29-4.14(m,2H),3.96-3.68(m,2H),3.48-3.23(m,2H),2.85-2.55(m,2H),2.10-1.93(m,2H),1.39-1.24(m,3H)；
步骤3、将59.8g的2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于1200mL无水四氢呋喃，加入31.6g的NaBH4，降温至0～5℃滴加114.7g的48-50％的三氟化硼-四氢呋喃络合物，再加热回流6h，冷却后冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷56.9g，收率100％，纯度为98.1％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.18(m,5H),4.36-4.21(m,2H),4.06-3.92(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.72(s,2H),3.61-3.56(m,1H),3.41-3.30(m,1H),2.83-2.72(m,2H),2.16-1.95(m,4H),1.44-1.29(m,3H)；
步骤4、将56.9g的2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于850mL浓度12N盐酸中，加热回流24h，浓缩后用稀的氢氧化钠水溶液调节PH至10～12，加入45.3g二碳酸二叔丁酯的乙醇溶液，室温搅拌反应完全后，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩经硅胶柱层析分离(石油醚-乙酸乙酯)得2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷57.7g，收率92％，纯度为99.7％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.19(m,5H),4.00-3.89(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.72(s,2H),3.69-3.63(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.83-2.74(m,2H),2.23-1.98(m,4H),1.45(s,9H)；
步骤5、将57.7g的2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于900mL甲醇中，加入5.77g的10％Pd-C，混合物在0.4MPa氢气压力下搅拌反应36h，过滤并浓缩得目标产物2-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷39.7g，收率98％，纯度为98.5％(HPLC)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.03-3.93(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.34-3.22(m,1H),2.84-2.71(m,2H),2.25-1.92(m,5H),1.46(s,9H)。
Claims (10)
1.一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将3-氨基丙酸乙酯盐酸盐与氯甲酸乙酯溶于无水二氯甲烷体系中，通过Et3N作用，形成N-乙氧羰基-3-氨基丙酸乙酯；将N-乙氧羰基-3-氨基丙酸乙酯与富马酸二乙酯置于无水甲苯体系中，在金属钠的作用下进行环合反应，处理后再用12N盐酸酸解，进一步用4N氯化氢乙醇回流处理，得2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯；
步骤2：将步骤1制得的2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯溶解于苄胺的乙醇溶液中，加入10％Pd-C催化还原胺化，原位关环得到2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷；
步骤3：将步骤2制得的2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于无水四氢呋喃，加入NaBH4，低温下滴加48-50％的三氟化硼-四氢呋喃络合物，再加热回流，2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷脱氧反应，生成2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷；
步骤4：将步骤3制得的2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于12N盐酸中，加热水解、脱羧，反应液浓缩后，体系用氢氧化钠水溶液调节PH至10～12，加入二碳酸二叔丁酯的醇溶液，转化得到2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷；
步骤5：将步骤4制得的2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷溶解于甲醇中，以10％Pd-C为催化剂，进行加压氢解脱除苄基，得目标产物2-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷。
2.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，3-氨基丙酸乙酯盐酸盐、氯甲酸乙酯、Et3N的摩尔比为1：1：(2～3)。
3.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，富马酸二乙酯、钠、N-乙氧羰基-3-氨基丙酸乙酯的摩尔比为1：1：1，环合反应温度为100～110℃，反应时间为4～6h。
4.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，无水甲苯、浓盐酸、氯化氢乙醇与富马酸二乙酯的质量比为15：10：10：1。
5.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，酸解时间为24～36h，氯化氢乙醇回流处理时间为12～18h。
6.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，苄胺与2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯的摩尔比为1：1。
7.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，催化剂10％Pd-C的用量相对2-(乙氧羰基)甲基-3-氧代吡咯烷-1-甲酸乙酯的质量百分比为10～15％；还原胺化中氢气压力为0.3～0.4MPa，催化反应时间为12～24h。
8.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，无水四氢呋喃相对2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的质量比为(15～20)：1，低温为冷却至0～5℃，NaBH4的加入量与2-乙氧羰基-6-苄基-7-羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的摩尔比为(3～4)：1；体系加热回流时间为6～12h。
9.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤4中，浓盐酸与2-苄基-6-乙氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的质量比为(10～15)：1，加热反应时间24～36h；二碳酸二叔丁酯的用量与2-乙氧羰基-6-苄基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的摩尔比为1：1。
10.如权利要求1所述的2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤5中，10％Pd-C的用量相对2-苄基-6-叔丁氧羰基-2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷的质量百分比为5％～10％；氢气压力控制在0.4～0.5MPa，反应时间为18～36h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method of 2,6-diazabicyclo [3,3,0] octane compounds Granted publication date: 20211026 Pledgee: Luwan Sub branch of Bank of Shanghai Co.,Ltd. Pledgor: SHANGHAI ALADDIN BIOCHEMICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2024310000453 |