CN116621810A - 2-甲基烟碱的制备方法 - Google Patents

2-甲基烟碱的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116621810A
CN116621810A CN202310683190.0A CN202310683190A CN116621810A CN 116621810 A CN116621810 A CN 116621810A CN 202310683190 A CN202310683190 A CN 202310683190A CN 116621810 A CN116621810 A CN 116621810A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
nicotine
preparing
reacting
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310683190.0A
Other languages
English (en)
Inventor
胡佳伟
王超
王华文
况利平
赵波洋
赵贯云
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Woody Vapes Technology Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Woody Vapes Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Woody Vapes Technology Co Ltd filed Critical Shenzhen Woody Vapes Technology Co Ltd
Priority to CN202310683190.0A priority Critical patent/CN116621810A/zh
Publication of CN116621810A publication Critical patent/CN116621810A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑甲基烟碱的制备方法，涉及烟碱制备技术领域。所述的2‑甲基烟碱的制备方法包括以下步骤：S1：2‑甲基烟酸甲酯和溶于有机溶剂的N‑甲基吡咯烷酮在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去溶剂，得到中间体1；S2：中间体1在酸性条件下加热，经过开环反应，得到中间体2；S3：中间体2经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到2‑甲基烟碱。本发明提供了一种稳定的2‑甲基烟碱的合成方法，所得产物取代位点确定，产率高，操作简单，适于工业放大生产。

Description

2-甲基烟碱的制备方法
技术领域
本发明涉及一种烟碱制备技术领域，具体涉及一种2-甲基烟碱的制备方法。
背景技术
神经退行性疾病是对人类健康的重大威胁之一，随着对这类疾病研究的不断深入，有学者认为神经原中的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是药物治疗的重要靶点(Neuropharmacology.1995,34,563)。许多研究已证实天然生物碱烟碱对于帕金森症、Alzheimer症和Tourette症均有一定的缓解和治疗作用，然而由于其本身对心血管系统和消化系统具有毒副作用，大大限制了它的临床应用(ChemEng.News.2000,78,23-26)。
现有文献(J.Med.Chem.1997,40,4169；J.Pharm.Exp.Ther.2000,292,461)通过系统研究总结了nAChR配体的构效关系，早在二十世纪末就有学者已经发现了一些新型的烟碱类似物，并用于临床治疗帕金森症(J.Org.Chem.1999，64，5299)。
Ferretti和Hong Xing等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)733-735；Mol Pharmacol 98:168-180,August 2020)总结报道了甲基化烟碱与nAChR的关系，2-甲基烟碱与其他六种碳甲基化烟碱相比，2-甲基化烟碱与nAChR产生了独特的变化，而其他六种碳甲基化烟碱的激动剂特性相对于烟碱有所降低。2-甲基烟碱对烟碱a7受体的反应表现出优越的激动剂特性，和烟碱a4β2受体一样活跃。与烟碱相比，人类受体的nAChR效价和平衡结合亲和力提高了约7倍。在a4β2受体上，2-甲基烟碱的效果评价与烟碱没有差异。在a4β2受体上的结合亲和力略有增加。
然而，多年来对2-甲基烟碱合成的研究并没有达到理想的结果，至今仍没有实现工业生产和应用。现有技术(Journal of Organic Chemistry,vol.48,#25p.4899-4904)中以甲基锂为甲基源与烟碱进行反应，合成2-甲基烟碱，工艺路线如下所示：
但该反应条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不固定，难以分离得到高纯度的2-甲基烟碱，实际生产价值不高。
另一篇研究(Tetrahedron Letters，vol.22，#33p.3151-3154)中使用叔丁基过氧化氢为甲基源，同样可获得不同位点取代的甲基烟碱，但是仍然存在分离和选择性问题：
因此，为了进一步实现2-甲基烟碱的临床价值，开发一种能减少副产物和提高2-甲基烟碱产率的合成路径的是十分必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种稳定的2-甲基烟碱的制备方法，解决现有技术以甲基锂或叔丁基过氧化氢为甲基源与烟碱反应，所存在的反应条件苛刻，且合成产物的甲基取代位置不固定，难以分离得到高纯度的2-甲基烟碱，实际生产价值不高的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种2-甲基烟碱的制备方法，所得产物取代位点确定，产率高，操作简单，具体通过以下技术方案实现：
S1：2-甲基烟酸甲酯和溶于有机溶剂的N-甲基吡咯烷酮在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去溶剂，得到中间体1；
S2：中间体1在酸性条件下加热，经过开环反应，得到中间体2；
S3：中间体2经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到2-甲基烟碱；
所述的制备方法的合成路线如下所示：
优选的，步骤S1的具体操作如下：
先将N-甲基吡咯烷酮溶于有机溶剂中，在氮气氛围下降温至-10℃～5℃，加入碱反应15～90min，再加入2-甲基烟酸甲酯，升温至100～120℃回流，反应3～6h，通过TLC检测确定酯缩合反应终点，减压浓缩除去溶剂，得到中间体1。
优选的，步骤S1中，N-甲基吡咯烷酮与碱的物质的量之比为1:(1～2)；N-甲基吡咯烷酮与2-甲基烟酸甲酯的物质的量之比为(1.2～3):1；2-甲基烟酸甲酯与有机溶剂的质量-体积比为1g:(5～10)ml。
优选的，有机溶剂选自甲苯(Toluene)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈(ACN)、1，4-二氧六环(1，4-dioxane)中的任意一种。
优选的，碱选自60％的氢化钠(NaH)、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任意一种。
优选的，步骤S2的具体操作如下：
将中间体1加入稀盐酸至无气泡产生，再加入5～10倍体积的浓盐酸，加热至80℃～120℃回流，反应4～6h，通过TLC或LC-Ms检测，确定中间体1完全反应后，然后降温至室温，加水和乙酸乙酯萃取后，舍弃有机相，收集水相，将水相在冰浴条件下加入碱溶液调节pH至9～12，用乙酸乙酯萃取后收集有机相浓缩干燥，得到中间体2。
优选的，稀盐酸浓度为1mol/L；所述的浓盐酸浓度为12mol/L；所述的碱溶液浓度为2mol/L。
优选的，步骤S3的具体操作如下：
中间体2溶于四氢呋喃(THF)中，再加入冰醋酸，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺，然后降温至-5℃～0℃，分批加入还原剂，反应6-8h后得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到2-甲基烟碱。
优选的，中间体2与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)ml；中间体2与冰醋酸(催化量)的物质的量比为1:(0.1～0.5)；中间体2与还原剂的物质的量比为1:(1.1～1.5)。
优选的，还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的任意一种。
本发明以2-甲基烟酸甲酯为原料，通过与N-甲基吡咯烷酮的一系列反应改变3取代位的官能团结构，通过纯化可得到纯度高达98％的2-甲基烟碱，同时还可以有效监测和控制反应过程，提高生产效率，降低成本。相比现有技术中以烟碱为原料的反应产物，本发明的终产物取代位点确定，有效避免了分离难和选择性差的问题，且本发明合成路径的副产物少，产率高，条件可控，操作简单，适于工业放大生产，具有临床应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备的2-甲基烟碱GC-Ms图谱。
图2为本发明实施例1制备的2-甲基烟碱H-NMR图谱。
图3为本发明实施例1制备的2-甲基烟碱C-NMR图谱。
图4为本发明实施例1制备的2-甲基烟碱氢-氢相关二维图谱。
图5为本发明实施例1制备的2-甲基烟碱碳-氢相关二维图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应当理解，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，术语“包括”和“包含”指示所描述特征、整体、步骤、操作、元素的存在，但并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件的存在或添加。
还应当进一步理解，在本发明说明书和所附权利要求书中使用的术语“和/或”是指相关联列出的项中的一个或多个的任何组合以及所有可能组合，并且包括这些组合。
对于本领域的技术人员来说，通过阅读本说明书所公开的内容，本发明的技术特征、有益效果将变得显而易见。
实施例1
S1、取N-甲基吡咯烷酮(11.88g，120.0mmol)溶于甲苯(120ml)中，氮气氛围下降温至-5℃～5℃，加入60％的NaH(7.2g，180.0mmol)反应30min，再加入2-甲基烟酸甲酯(15.0g，100.0mmol)，升温至110℃，反应5h，通过TLC检测，确定2-甲基烟酸甲酯消耗完全，反应结束，降至室温，减压浓缩除去溶剂，得到粗品中间体1(24.6g，按100％收率折算)，无需纯化直接进入下一步。
S2、将中间体1加入少量稀盐酸(1mol/L)至无气泡产生，再加入150ml浓盐酸(12mol/L)，加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定中间体1完全反应，降温至室温，加水和乙酸乙酯萃取，舍弃有机相，收集水相，在冰浴条件下加入NaOH溶液(2mol/L)调节pH至9～12，乙酸乙酯萃取后，收集有机相浓缩干燥，得到中间体2(16.8g，收率87.5％，纯度98.75％)。
S3、将中间体2(16.8g，87.5mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmol)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺，然后降温至-5℃～0℃，分批加入硼氢化钠(3.52g，92.5mmol)，升至室温反应6-8h后，通过TLC检测，确定中间体2完全反应，加入少量95％的乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200ml水和200ml乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物淡黄色透明液体2-甲基烟碱(12.9g，总收率73.3％，纯度99.79％)。
目标产物2-甲基烟碱GC-Ms图谱如图1所示，H-NMR图谱如图2所示，C-NMR图谱如图3所示，氢-氢相关二维图谱如图4所示，碳-氢相关二维图谱如图5所示。
2-甲基烟碱核磁H谱数据如下：
1H-NMR(400MHz,CDC l3)δ8.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.55(d,J＝4.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.21-3.16(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.47(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10(s,3H),1.95-1.84(m,1H),1.80-1.62(m,2H)。
实施例2
S1、取N-甲基吡咯烷酮(11.88g，120.0mmol)溶于DMF(100ml)中，氮气氛围下降温至-5℃～5℃，加入60％的NaH(7.2g，180.0mmol)反应30min，再加入2-甲基烟酸甲酯(15.0g，100.0mmol)，升温至110℃，反应5h，通过TLC检测，确定2-甲基烟酸甲酯消耗完全，反应结束，降至室温，减压浓缩除去溶剂，得到粗品中间体1(22.9g，按100％收率折算)，无需纯化直接进入下一步。
S2、将中间体1加入少量稀盐酸(1mol/L)至无气泡产生，再加入150ml浓盐酸(12mol/L)，加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定中间体1完全反应，降温至室温，加水和乙酸乙酯萃取，舍弃有机相，收集水相，在冰浴条件下加入NaOH溶液(2mol/L)调节pH至9～12，乙酸乙酯萃取后，收集有机相浓缩干燥，得到中间体2(14.7g，收率76.6％，纯度97.74％)。
S3、将中间体2(14.7g，76.6mmol)溶于四氢呋喃(120ml)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmol)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺，然后降温至-5℃～0℃，分批加入硼氢化钠(3.52g，92.5mmol)，升至室温反应6-8h后，通过TLC检测，确定中间体2完全反应，加入少量95％的乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200ml水和200ml乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物2-甲基烟碱(10.9g，总收率61.9％，纯度98.39％)。
实施例3
S1、取N-甲基吡咯烷酮(11.88g，120.0mmol)溶于甲苯(100ml)中，氮气氛围下降温至-5℃～5℃，加入叔丁醇钾(24.2g，216.0mmol)反应30min，再加入2-甲基烟酸甲酯(15.0g，100.0mmol)，升温至120℃，反应5h，TLC检测2-甲基烟酸甲酯消耗完全，反应结束，降至室温，减压浓缩除去溶剂，得到粗品中间体1(30.6g，按100％收率折算)，无需纯化直接进入下一步。
S2、将中间体1加入少量稀盐酸(1mol/L)至无气泡产生，再加入200ml浓盐酸(12mol/L)，加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定中间体1完全反应，降温至室温，加水和乙酸乙酯萃取，舍弃有机相，收集水相，在冰浴条件下加入NaOH溶液(2mol/L)调节pH至9～12，乙酸乙酯萃取后，收集有机相浓缩干燥，得到中间体2(17.5g，收率91.1％，纯度97.55％)。
S3、将中间体2(17.5g，91.1mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmol)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺，然后降温至-5℃～0℃，分批加入硼氢化钠(20.26g，100.3mmol)，升至室温反应6-8h后，通过TLC检测，确定中间体2完全反应，加入少量95％的乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200ml水和200ml乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物2-甲基烟碱(14.1g，总收率80.1％，纯度98.67％)。
实施例4
S1、取N-甲基吡咯烷酮(11.88g，120.0mmol)溶于甲苯(100ml)中，氮气氛围下降温至-5℃～5℃，加入叔丁醇钾(20.2g，180.0mmol)反应30min，再加入2-甲基烟酸甲酯(15.0g，100.0mmol)，升温至120℃，反应5h，通过TLC检测，确定2-甲基烟酸甲酯消耗完全，反应结束，降至室温，减压浓缩除去溶剂，得到粗品中间体1(28.6g，按100％收率折算)，无需纯化直接进入下一步。
S2、将中间体1加入少量稀盐酸(1mol/L)至无气泡产生，再加入200ml浓盐酸(12mol/L)，加热至120℃回流，反应5h，通过TLC检测，确定中间体1完全反应，降温至室温，加水和乙酸乙酯萃取，舍弃有机相，收集水相，在冰浴条件下加入NaOH溶液(2mol/L)调节pH至9～12，乙酸乙酯萃取后，收集有机相浓缩干燥，得到中间体2(16.6g，收率86.5％，纯度98.57％)。
S3、将中间体2(16.6g，86.5mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，再加入冰醋酸(0.95g，15.8mmol)，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺，然后降温至-5℃～0℃，分批加入三乙酰基硼氢化钠(20.18g，95.2mmol)，升至室温反应6-8h后，通过TLC检测，确定中间体2完全反应，加入少量95％的乙醇至无气泡产生，反应淬灭，减压浓缩除去四氢呋喃，向其中加入200ml水和200ml乙酸乙酯，萃取分层，有机相用水(100ml)洗涤一次，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，硫酸钠干燥，浓缩得得到粗产物，再进一步蒸馏纯化，得到目标产物2-甲基烟碱(11.6g，总收率65.9％，纯度99.17％)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：2-甲基烟酸甲酯和溶于有机溶剂的N-甲基吡咯烷酮在碱性条件下发生酯缩合反应，然后减压浓缩除去溶剂，得到中间体1；
S2：中间体1在酸性条件下加热，经过开环反应，得到中间体2；
S3：中间体2经过还原胺化闭环反应，再蒸馏纯化，得到2-甲基烟碱；
所述的制备方法的合成路线如下所示：
2.如权利要求1所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1的具体操作如下：
先将N-甲基吡咯烷酮溶于有机溶剂中，在氮气氛围下降温至-10℃～5℃，加入碱反应15～90min，再加入2-甲基烟酸甲酯，升温至100～120℃回流，反应3～6h，直至酯缩合反应终点，减压浓缩除去溶剂，得到中间体1。
3.如权利要求2所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，N-甲基吡咯烷酮与碱的物质的量之比为1:(1～2)；N-甲基吡咯烷酮与2-甲基烟酸甲酯的物质的量之比为(1.2～3):1；2-甲基烟酸甲酯与有机溶剂的质量-体积比为1g:(5～10)ml。
4.如权利要求3所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环中的任意一种。
5.如权利要求4所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的碱选自60％的氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任意一种。
6.如权利要求1所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2的具体操作如下：
将中间体1加入稀盐酸至无气泡产生，再加入5～10倍体积的浓盐酸，加热至80℃～120℃回流，反应4～6h，直至中间体1完全反应，然后降温至室温，加水和乙酸乙酯萃取后，舍弃有机相，收集水相，将水相在冰浴条件下加入碱溶液调节pH至9～12，用乙酸乙酯萃取后收集有机相浓缩干燥，得到中间体2。
7.如权利要求6所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的稀盐酸浓度为1mol/L；所述的浓盐酸浓度为12mol/L；所述的碱溶液浓度为2mol/L。
8.如权利要求1所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3的具体操作如下：
中间体2溶于四氢呋喃中，再加入冰醋酸，在25℃～30℃下反应1～1.5h，闭环生成亚胺，然后降温至-5℃～0℃，分批加入还原剂，反应6-8h后得到粗产物，再蒸馏纯化，得到2-甲基烟碱。
9.如权利要求8所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，中间体2与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)ml；中间体2与冰醋酸的物质的量比为1:(0.1～0.5)；中间体2与还原剂的物质的量比为1:(1.1～1.5)。
10.根据权利要求9所述的2-甲基烟碱的制备方法，其特征在于，所述的还原剂选自硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的任意一种。
CN202310683190.0A 2023-06-09 2023-06-09 2-甲基烟碱的制备方法 Pending CN116621810A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310683190.0A CN116621810A (zh) 2023-06-09 2023-06-09 2-甲基烟碱的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310683190.0A CN116621810A (zh) 2023-06-09 2023-06-09 2-甲基烟碱的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116621810A true CN116621810A (zh) 2023-08-22

Family

ID=87613380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310683190.0A Pending CN116621810A (zh) 2023-06-09 2023-06-09 2-甲基烟碱的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116621810A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113788815A (zh) * 2021-09-27 2021-12-14 成昌梅 一种烟碱中间体的合成制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113788815A (zh) * 2021-09-27 2021-12-14 成昌梅 一种烟碱中间体的合成制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114437031B (zh) 一种6-甲基尼古丁的合成方法
SA517381462B1 (ar) تخليق كوبانليسيب وملح الدايهيدروكلوريد الخاص به
CN116621810A (zh) 2-甲基烟碱的制备方法
CN109608468B (zh) 一种枸橼酸托法替布杂质及其合成方法和用途
CN113979993B (zh) 一种不对称合成（s）-烟碱的方法
CN107417648B (zh) 3-氨基甲基四氢呋喃的合成方法
CN107216335B (zh) 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
CN112939849B (zh) 一种(s,s)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷中间体及其制备方法和应用
CN110684028B (zh) 一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法
CN110483388B (zh) 一种烟酸衍生物的制备方法
CN109369442B (zh) 一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸的制备方法
CN101279929B (zh) 一种光学活性的3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法
CN107312011A (zh) 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法
CN112300059B (zh) 一种pf-06651600中间体的制备方法
CN113754715B (zh) （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法
JP2015513360A (ja) 化合物ｊｋ１２ａ及びその製造
CN110551129B (zh) 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法
CN112142595B (zh) 一种2，4，5三氟苯甲酰乙酸乙酯的制备方法及纯化方法
CN117820150A (zh) 一种2-羧基-n,n,n-三甲基丁烷-1-胺及其制备方法
CN111269211B (zh) 一种苯并噻吩衍生物的制备方法
CN106928244B (zh) 一种2-氮-叔丁氧羰基-8-(羟甲基)-5-氧-螺[3.4]辛烷的制备方法
CN106831774A (zh) 一种（6s,7s）‑9‑叔丁氧羰基‑7‑（三氟甲基）‑2,9‑二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法
KR100982720B1 (ko) 4-카르바모일-1-β-Ｄ-리보푸라노실이미다졸륨-5-올레이트의 생산을 위한 중간체로서의 2-아미노말론아미드의제조방법
CN115611858A (zh) 一种全新的尼古丁及其衍生物的制备方法
CN117820152A (zh) 一种1-羧基-n,n,n-三甲基丁烷-1-胺及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination