CN107312011A - 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法 - Google Patents

外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107312011A
CN107312011A CN201710512798.1A CN201710512798A CN107312011A CN 107312011 A CN107312011 A CN 107312011A CN 201710512798 A CN201710512798 A CN 201710512798A CN 107312011 A CN107312011 A CN 107312011A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
tert
butoxycarbonyl
racemic
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710512798.1A
Other languages
English (en)
Inventor
张大为
周强
赵红双
高明飞
于智宇
姚宝元
卢荣昌
白有银
孙春
刘雨雷
韩华欣
付新雨
卢仔倚
李旭东
于凌波
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi Wuxi Pharmaceutical Co Ltd
Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd
Wuxi Apptec Suzhou Testing Technology Co Ltd
Wuxi Apptec Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Wuxi Wuxi Pharmaceutical Co Ltd
Wuxi Apptec Co Ltd
Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd
Wuxi Apptec Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi Wuxi Pharmaceutical Co Ltd, Wuxi Apptec Co Ltd, Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd, Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd, Wuxi Apptec Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical Wuxi Wuxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710512798.1A priority Critical patent/CN107312011A/zh
Publication of CN107312011A publication Critical patent/CN107312011A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种外消旋的‑(4S,5R)‑7‑(叔丁氧基羰基)‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺[4.4]壬烷‑4‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1和反式‑2‑呋喃硝基乙烯在KHMDS的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4；反应式如下：

Description

外消旋-7-叔丁氧基羰基-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺壬烷-4-羧 酸的合成方法
技术领域
本发明涉及化合物外消旋-7-叔丁氧基羰基-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺壬烷-4-羧酸的合成方法，即外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法。
背景技术
化合物外消旋-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸（PubChem Compound ID: 124523365)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1和反式-2-呋喃硝基乙烯在KHMDS的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4，反应式如下：
第一步化合物1与KHMDS在-65℃下反应24小时后滴加化合物2；第二步，反应温度为50℃，反应5小时。
本发明缩写的中文释义：KHMDS：六甲基二硅基胺基钾；Raney Ni：雷尼镍；RuCl3.H2O：一水合三氯化钌；NaIO4：高碘酸钠； TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料 1-叔丁基-3-乙基-1,3-二羧基吡咯烷，通过三步合成外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸，该方法路线短，收率可高达14%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将化合物1 (300 g, 1.23 mol)溶于四氢呋喃 (5 L) 中，然后-65℃氮气保护下加入KHMDS（1.5 L, 1.48 mol）, 然后反应24小时。将反式-2-呋喃硝基乙烯（206 g,1.48 mol）溶于四氢呋喃 (2 L)中，在-65℃氮气保护下滴加到反应体系中，反应3小时，在TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 3/1) 显示反应完毕，然后过滤，母液减压浓缩，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚~石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1）得到纯品化合物2（145 g），收率：30.7%。
第二步：将化合物2（100 g，0.26 mol）溶于乙醇（1500 mL）中, 再加入镍 (50 g)，然后通入压力为50 psi的氢气，50℃条件下反应5小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1) 显示反应完毕。然后体系过滤, 母液减压浓缩得到纯品化合物3（65 g），收率：81.4%。
1 MeOD δ1.38 - 1.52 (m, 9 H), 1.72 - 1.93 (m, 2 H), 2.65 - 2.75 (m,1 H)，3.48 - 3.79 (m, 5 H)，3.60 - 3.72 (m, 1 H)，6.32 (br. s., 1 H)，6.40 (br.s., 1 H) ，7.47 (d, J=5.29 Hz, 1 H)。
第三步：将化合物3（50.00 g, 163 mmol）和高碘酸钠(174g, 0.817 mol)溶于四氯化碳(500 mL)，乙腈(500 mL),水(650 mL)中，在25℃加入RuCl3.H2O（1.82 g，8.1 mmol）。然后室温反应1小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10/1) 显示反应完毕。然后体系过滤。母液用1N HCl调节pH=3-4, 用二氯甲烷萃取（250 mL*3）。有机相用无水硫酸钠干燥。减压浓缩，粗品用乙酸乙酯重结晶得到白色固体化合物4 （26g），收率：56.5%。
1 MeOD δ1.45 - 1.47 (m, 10 H), 1.98 – 2.31 (m, 2 H), 3.51 – 3.58 (m,6 H)。

Claims (3)

1.外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，首先由化合物1和反式-2-呋喃硝基乙烯在六甲基二硅基胺基钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2进行催化加氢将硝基还原得到氨基，并同时与自身的酯交换分子内关环得到化合物3，第三步，化合物3在高碘酸钠和一水合三氯化钌作用得到最终化合物4，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，其特征是：第一步化合物1与六甲基二硅基胺基钾在-65℃下反应24小时后滴加化合物2。
3.根据权利要求1所述的外消旋的-(4S,5R)-7-(叔丁氧基羰基)-1-氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸的合成方法，其特征是：第二步反应温度为50℃，反应5小时。
CN201710512798.1A 2017-06-29 2017-06-29 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法 Pending CN107312011A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710512798.1A CN107312011A (zh) 2017-06-29 2017-06-29 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710512798.1A CN107312011A (zh) 2017-06-29 2017-06-29 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107312011A true CN107312011A (zh) 2017-11-03

Family

ID=60179822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710512798.1A Pending CN107312011A (zh) 2017-06-29 2017-06-29 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107312011A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111574524A (zh) * 2020-05-20 2020-08-25 无锡合全药业有限公司 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665818A (zh) * 2002-07-05 2005-09-07 塔加西普特公司 N－芳基二氮杂螺环化合物及其制备方法和用途
CN101704788A (zh) * 2009-11-12 2010-05-12 雅本化学（苏州）有限公司 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮制备工艺的改进方法
CN102219779A (zh) * 2011-08-02 2011-10-19 河南华商药业有限公司 一种厄贝沙坦的合成方法
WO2017059191A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Quartet Medicine, Inc. Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1665818A (zh) * 2002-07-05 2005-09-07 塔加西普特公司 N－芳基二氮杂螺环化合物及其制备方法和用途
CN101704788A (zh) * 2009-11-12 2010-05-12 雅本化学（苏州）有限公司 2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮制备工艺的改进方法
CN102219779A (zh) * 2011-08-02 2011-10-19 河南华商药业有限公司 一种厄贝沙坦的合成方法
WO2017059191A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Quartet Medicine, Inc. Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIGUEL F BRANA等，: ""Chemoselective Michael reactions on pyroglutamates. Expeditious synthesis of spiro-bis-γ-lactams as β-turn peptidomimetics"", 《TETRAHEDRON》 *
P.-Q. HUANG等，: ""A New Approach to (2S, 3S, 4S)-3-Hydroxy-4-Methylproline, A Subunit in Echinocandin B and Related Oligopeptide Antibiotics"", 《LETTERS IN ORGANIC CHEMISTRY》 *
V. M. BERESTOVITSKAYA等，: ""Synthesis and structure of aryl(hetaryl)spiropyrrolidones"及其引文8（"Synthesis and Structure of Nitroethylpyrrolidone Carboxylates"，《Russian Journal of General Chemistry》，A. A. Nikonorov等，第81卷第8期，第1681-1690页，公开日是2011年12月31日）", 《RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, INTERNATIONAL EDITION》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111574524A (zh) * 2020-05-20 2020-08-25 无锡合全药业有限公司 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111620869B (zh) 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法
CN107383026B (zh) 一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法
CN105085484B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
CN107383038A (zh) 一种8‑氧亚基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法
CN103113247B (zh) 一种制备氨基酸酯的方法
CN107312007A (zh) 2(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)‑8‑甲基‑5,6‑二氢咪唑并吡嗪羧酸叔丁酯的制法
CN107312011A (zh) 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法
CN116621810A (zh) 2-甲基烟碱的制备方法
CN107216332B (zh) 叔丁基-7-羟甲基-7,8-二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN106892928A (zh) 一种叔丁基‑8‑羟基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑2‑羧酸酯的合成方法
CN107216335B (zh) 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法
CN109608460A (zh) 一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法
CN105646532B (zh) 一种2‑叔丁氧羰基‑10‑羰基‑8‑氧代‑2,11‑二氮杂螺[5.6]十二烷的合成方法
CN110551129B (zh) 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法
CN109369442B (zh) 一种β-N-甲氨基-L-丙氨酸的制备方法
CN109776505B (zh) 一种阿伐那非的制备方法
CN107383035B (zh) 2-((1S3aR7aR)-5-叔丁氧羰基四氢呋喃并[3,4]哌啶-1)乙酸制法
CN109651368A (zh) 4-甲酸甲酯-2-氧-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备方法
CN105693727B (zh) 8-（叔丁氧羰基）-6,7,8,9-四氢-5-氢-咪唑[1,5-a][1,4]二氮杂-6-羧酸的合成方法
CN106831774B (zh) 一种(6s，7s)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法
CN103992257B (zh) 一种维格列汀粗品的纯化方法
CN109503593A (zh) 5-叔丁氧羰基-2-氧亚基八氢吡咯并[3,4-b]吡咯-3a-羧酸的制法
CN106928244B (zh) 一种2-氮-叔丁氧羰基-8-(羟甲基)-5-氧-螺[3.4]辛烷的制备方法
CN115417803B (zh) 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法
CN107298685A (zh) 一种8‑(叔丁氧羰基)‑1‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 200131 No. 288 Fu Tai Road, Waigaoqiao Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai

Applicant after: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd.

Applicant after: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd.

Applicant after: Wuhan AppTec New Drug Development Co., Ltd.

Applicant after: Wuxi Yaoming Biotechnology Co., Ltd.

Applicant after: Wuxi Hequan Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 200131 No. 288 Fu Tai Road, Waigaoqiao Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai

Applicant before: Shanghai Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd.

Applicant before: Tianjin Yaoming Kangde New Medicine Development Co., Ltd.

Applicant before: Wuhan AppTec New Drug Development Co., Ltd.

Applicant before: WUXI APPTEC BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.

Applicant before: Wuxi Wuxi Pharmaceutical Co. Ltd.

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20171103