CN103992257B - 一种维格列汀粗品的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
一种维格列汀粗品的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法包括以下步骤：将由(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金刚烷醇反应得到的维格列汀粗品加入到溶剂中以形成反应母液，再在反应母液中加入硅胶，在30℃~40℃条件下搅拌均匀，其中，所述溶剂为芳香烃、氯代烃、C1~C5的羧酸酯、酮以及醇中的任意一种，所述硅胶与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈的重量比为0.5:1~6:1；过滤得到滤液；最后重结晶得到式（Ⅰ）所示的维格列汀纯品，所述维格列汀纯品中式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金刚烷醇原料含量在0.05%以下；
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维格列汀粗品的纯化方法。
背景技术
维格列汀（英文名称：Vildagliptin），化学名为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，结构式如式（I）所示，
它是属于糖尿病药，用于治疗2型糖尿病。
文献报道的维格列汀的合成方法，主要路线如下所示：
原始化合物专利WO0034241A1提供了一种维格列汀的制备方法，其反应路线如下：
根据WO0034241A1专利所述的方法，维格列汀合成的用碳酸钾做碱，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈（即式（Ⅲ））与3-氨基-1-金刚烷醇（即式（Ⅱ））在二氯甲烷中0℃搅拌反应6天，经SIMS/Biotage制备色谱用7%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到产品，但没有说明收率。
专利WO2011101861A1用碳酸钾做碱，碘化钾做催化剂，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在THF（即四氢呋喃）中60~65℃反应5h，通过乙酸乙酯结晶后，再用甲醇/乙酸乙酯重结晶的方法得到了产品，收率为62%，HPLC纯度达到99.99%。我们通过重复实验，收率和液相都与专利相符，但是通过GC检测发现原料3-氨基-1-金刚烷醇（式（II））的残留量高达2%，要除去该杂质，还需进一步的精制。
专利WO2011012322A2提供了一条高纯度维格列汀的方法。该发明人通过碳酸钾做碱，苄基三乙基氯化铵做催化剂，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在乙腈中45℃反应完全，过滤除去无机盐，蒸干溶剂后，得到粗品。粗品用二氯甲烷溶解，水洗后丁酮结晶的方式得到纯品，收率仅为41%，HPLC纯度达到99.8%。我们重复该专利后发现原料3-氨基-1-金刚烷醇（式（II））的残留量≤0.15%，但收率较低。
专利WO2013179300A2亦提供了一条高纯度维格列汀的方法。该发明人通过碳酸钾做碱，碘化钾做催化剂，(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在丙酮或THF中25~45℃反应完全，过滤除去无机盐，蒸干溶剂后，得到粗品。粗品用水溶解后，用醋酸调pH在5~6之间，二氯甲烷洗涤，氨水调节水层至pH在9~10之间，再用二氯甲烷萃取，得到的二氯甲烷层再重复一次先前的后处理操作，最后蒸干溶剂，丁酮结晶得到产品，收率62%，HPLC纯度达到99.8%，GC检测发现原料3-氨基-1-金刚烷醇（式（II））的残留量≤0.05%。我们重复该专利后收率只有41%，与WO2011012322A2的报道相符，在后处理的过程中还导致了维格列汀的水解杂质产生，如式（）所示
。
本发明人通过重复已有文献的合成路线制备得到的维格列汀，通过简单的重结晶很难将原料3-氨基-1-金刚烷醇的质量百分含量除到0.15%以下，多次结晶后符合药典要求收率都低于30%。后处理采用水洗的方式，可以除去该原料，但收率亦不高（41%），且存在引入杂质维格列汀酰胺（即式（））的风险。
发明内容
本发明目的是提供一种维格列汀粗品（即式（Ⅰ）所示的(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈粗品）的纯化方法，解决了现有技术中存在的维格列汀纯品中杂质含量高和收率低的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种维格列汀粗品的纯化方法，包括以下步骤：将由(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金刚烷醇反应得到的维格列汀粗品加入到溶剂中以形成反应母液，再在反应母液中加入硅胶，在30℃~40℃条件下搅拌均匀，其中，所述溶剂为芳香烃、氯代烃、C1~C5的羧酸酯、酮以及醇中的任意一种，所述硅胶与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈的重量比为0.5:1~6:1；过滤得到滤液；最后重结晶得到式（Ⅰ）所示的维格列汀纯品，所述维格列汀纯品中式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金刚烷醇原料含量在0.05%以下；
。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，较佳的方案是所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
2、上述方案中，较佳的方案是所述重结晶的温度为0℃~5℃。
3、上述方案中，将纯化过程中的温度控制在30℃~40℃之间，原因在于温度越低，硅胶的吸附效果越差，因此杂质3-氨基-1-金刚烷醇的含量相对会偏高；温度越高，硅胶的吸附效果越好，杂质3-氨基-1-金刚烷醇的含量相对会较低，但是同时也会造成产物维格列汀的收率也降低。
本发明原理以及有益效果是：本发明的纯化方法主要在于用硅胶进行处理，硅胶能够吸附大极性分子，而杂质3-氨基-1-金刚烷醇的极性较大，这样就可以利用硅胶吸附该杂质，再通过一次重结晶即可达到去除杂质3-氨基-1-金刚烷醇的目的。
本发明提供的使用硅胶处理纯化(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈（即维格列汀）的方法可以有效地使杂质3-氨基-1-金刚烷醇的含量降低到0.05%以下；不需要多次重结晶，相对于多次结晶或水洗除去杂质的方法在收率上有显著地提高，大大降低了生产的成本，并且避免了新杂质生成的风险，适用于在工业上大规模地应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：一种维格列汀粗品的纯化方法
向反应瓶中加入丙酮（1000ml），3-氨基-1-金刚烷醇（100g），碘化钾（4.87g），碳酸钾（123g），加热至60~65℃。缓慢滴入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈（77.4g）的丙酮（500ml）溶液，滴完保温5h，反应完全后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物加入丙酮（800ml）溶解，加入硅胶（209.6g），于30～40℃搅拌60分钟，过滤，丙酮（100ml*2）洗涤滤渣，滤液合并后减压浓缩至体系约400ml，再将体系缓慢冷却至0~5℃析晶，过滤，冷丙酮（50ml*2）洗涤，真空干燥得产品（102g，收率为74.8%，HPLC测纯度为99.92%，GC（式Ⅱ含量）0.02%）。
实施例2：一种维格列汀粗品的纯化方法
向反应瓶中加入丙酮（1000ml），3-氨基-1-金刚烷醇（100g），碘化钾（4.87g），碳酸钾（123g），加热至60~65℃。缓慢滴入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈（77.4g）的丙酮（500ml）溶液，滴完保温5h，反应完全后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物加入甲醇（800ml）溶解，加入硅胶（309.6g），于30～40℃搅拌30分钟，过滤，甲醇（100ml*2）洗涤滤渣，滤液合并后减压浓缩至体系约300ml，再将体系缓慢冷却至0~5℃析晶，过滤，冷甲醇（20ml*2）洗涤，真空干燥得产品（95g，收率为69.7%，HPLC测纯度为99.82%，GC（式Ⅱ含量）0.04%）。
实施例3：一种维格列汀粗品的纯化方法
向反应瓶中加入丙酮（1000ml），3-氨基-1-金刚烷醇（100g），碘化钾（4.87g），碳酸钾（123g），加热至60~65℃。缓慢滴入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈（77.4g）的丙酮（500ml）溶液，滴完保温5h，反应完全后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷（500ml）溶解，加入硅胶（350g），于30～40℃搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷（100ml*2）洗涤滤渣，滤液合并后减压浓缩至体系约200ml，加入乙酸乙酯（400ml）共析晶，体系缓慢冷却至0~5℃，过滤，冷乙酸乙酯（50ml*2）洗涤，真空干燥得产品（85g，收率为62.3%，HPLC测纯度为99.95%，GC（式Ⅱ含量）N.D.）。
实施例4：一种维格列汀粗品的纯化方法
向反应瓶中加入丙酮（1000ml），3-氨基-1-金刚烷醇（100g），碘化钾（4.87g），碳酸钾（123g），加热至60~65℃。缓慢滴入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈（77.4g）的丙酮（500ml）溶液，滴完保温5h，反应完全后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷（500ml）溶解，加入硅胶（38.7g），于30～40℃搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷（100ml*2）洗涤滤渣，滤液合并后减压浓缩至体系约200ml，加入甲苯（400ml）共析晶，体系缓慢冷却至0~5℃，过滤，冷甲苯（50ml*2）洗涤，真空干燥得产品（106.8g，收率为78.3%，HPLC测纯度为99.95%，GC（式Ⅱ含量）0.05%）。
实施例5：一种维格列汀粗品的纯化方法
向反应瓶中加入丙酮（1000ml），3-氨基-1-金刚烷醇（100g），碘化钾（4.87g），碳酸钾（123g），加热至60~65℃。缓慢滴入(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈（77.4g）的丙酮（500ml）溶液，滴完保温5h，反应完全后，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷（500ml）溶解，加入硅胶（464.4g），于30～40℃搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷（100ml*2）洗涤滤渣，滤液合并后减压浓缩至体系约200ml，加入二甲苯（400ml）共析晶，体系缓慢冷却至0~5℃，过滤，冷二甲苯（50ml*2）洗涤，真空干燥得产品（82.1g，收率为60.2%，HPLC测纯度为99.95%，GC（式Ⅱ含量）0.02%）。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种维格列汀粗品的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法包括以下步骤：将由(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈与式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金刚烷醇反应得到的维格列汀粗品加入到溶剂中以形成反应母液，再在反应母液中加入硅胶，在30℃~40℃条件下搅拌均匀，其中，所述溶剂为芳香烃、氯代烃、C1~C5的羧酸酯、酮以及醇中的任意一种，所述硅胶与(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯-2-甲腈的重量比为0.5:1~6:1；过滤得到滤液；最后重结晶得到式（Ⅰ）所示的维格列汀纯品，所述维格列汀纯品中式（Ⅱ）所示的3-氨基-1-金刚烷醇原料含量在0.05%以下；
，。
2.根据权利要求1所述的维格列汀粗品的纯化方法，其特征在于：所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的维格列汀粗品的纯化方法，其特征在于：所述重结晶的温度为0℃~5℃。
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