CN102827052A - 3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法,包括以下步骤:(1)中间产物的制得;(2)1-苄基-3羟基氮杂环丁烷的制得;(3)终产物的制得。本发明提出的3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法具有生产周期短、产率高,能耗低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法,具体地,涉及一种3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐是一种非常有用的医药中间体,但是目前国内的合成3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的方法是以环氧氯丙烷为原料,用二苯甲胺开环,然后再合环,再用钯碳脱去二苯甲基。其中第一步的反应时间很长,大约需要反应6 天,能耗太高,二苯甲胺较贵,这给该产品的工业化带来了很大的阻力,二苯甲基的脱去也比较难,反应时间很长。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷,提供了一种生产周期短、产率高,能耗低的3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法。
为了解决上述技术问题,本发明提供了如下的技术方案:
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)将苄胺溶解在15倍质量的水中,降温至0-5℃,将环氧氯丙烷(1.3当量)缓慢加到上述反应液中,维持体系0-5℃,反应12个小时,反应完毕后,过滤,滤饼用2倍质量的水洗涤2 次,再用2倍质量的有机溶剂洗涤一次,晾干,得到中间产物;
反应化学式为:
在式中,
代表苄胺;
(2)将步骤(1)制得的中间产物溶解在15倍质量的乙腈中,加入1.5当量的碳酸钠,反应体系加热回流,反应12个小时,反应完毕,冷却 过滤,滤饼用1倍质量的乙腈洗涤2次,减压蒸去滤液,在浓缩物中加入1.6倍质量的石油醚,过滤析出的白色固体,得到1-苄基-3羟基氮杂环丁烷;
反应式:
其中,
(3)将步骤(2)制得的化合物溶解在5倍质量的甲醇当中,然后加入1个当量的4mol/L的HCl溶液,再加入钯碳,氢化,反应8个小时,反应完毕后过滤,滤去钯碳,用少量的甲醇洗涤滤饼2次,合并滤液,减压蒸去甲醇,有大量白色固体析出,在浓缩物中加入2倍质量的乙酸乙酯,搅拌5分钟,过滤,得白色固体,即为3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐;
反应式:
其中,
具体地,步骤(1)所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:20的混合物。本发明具有以下有益效果:
本发明以环氧氯丙烷为原料,用价格便宜的苄胺代替二苯甲胺,先开环,然后用碳酸钠为缚酸剂,再合环,这个生产周期只需要2天即可完成。
本发明在制取过程中,每步反应的收率及纯度都比较高,如,通过HPLC检测:
在第一步制备中间产物中,中间产物的纯度为96%以上,收率为89%以上;
在第二步制备中间产物中,1-苄基-3羟基氮杂环丁烷的纯度为95%以上,收率为86%以上;
在第三步制备产品中,3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的纯度为98%以上,收率为90%以上。
具体实施方式
实施例1
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)将苄胺溶解在15倍质量的水中,降温至0-5℃,将环氧氯丙烷(1.3当量)缓慢加到上述反应液中,维持体系0-5℃,反应12个小时。GC监测 原料反应完毕。过滤,滤饼用2倍质量的水洗涤2 次,再用2倍质量的体积比为乙酸乙酯:石油醚=1:20的有机溶剂洗涤一次。晾干即可得到第一步的产品。HPLC检测,纯度大于96%,直接用于下一步。收率89%。
(2)将第一步制得的化合物溶解在15倍质量的乙腈中,加入1.5当量的碳酸钠,反应体系加热回流。反应12个小时,HPLC检测,原料反应完毕。冷却 过滤,滤饼用1倍质量的乙腈洗涤2次,减压蒸去滤液,在浓缩物中加入1.6倍质量的石油醚。有白色固体析出。过滤得到产品:1-苄基-3羟基氮杂环丁烷。HPLC检测 纯度大于95%,收率为86%。
(3)将第二步制得的化合物溶解在5倍质量的甲醇当中,然后加入1当量的4mol/L的HCl溶液,加入钯碳。氢化,反应8个小时。HPLC跟踪反应,显示反应已经完毕。过滤,滤去钯碳,用少量的甲醇洗涤滤饼2次,合并滤液,减压蒸去甲醇,有大量白色固体析出,在浓缩物中加入2倍质量的乙酸乙酯,搅拌5分钟,过滤,得白色固体,即为最终产品。收率90%,纯度98%以上。
实施例2
3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法,包括以下步骤:
(1)将苄胺1公斤溶解在15公斤的水中,降温至0℃,将环氧氯丙烷1.117公斤缓慢加到上述反应液中,在整个加入过程中维持体系不超过5℃,搅拌,维持在该温度下,反应12小时,HPLC检测,苄胺已经反应完全,恢复室温,将反应液过滤,滤饼用2公斤的水洗涤2 次,然后再用2公斤乙酸乙酯:石油醚=1:20的有机溶剂洗涤,产品晾干,得1649克产品,HPLC 检测纯度96.7%,收率88.7%
(2)将第一步制得的化合物1649克溶解在25公斤的乙腈中,加入碳酸钠878克,然后加热回流,反应12个小时,HPLC检测,原料反应完毕,
冷却至室温,过滤,滤饼用1.6公斤 的乙腈洗涤,滤液减压蒸干,浓缩物中加入2.6公斤 的石油醚,搅拌,有白色固体析出,过滤,晾干,得1163克1-苄基-3-羟基氮杂环丁烷,收率86.1%
(3)将1163克1-苄基-3-羟基氮杂环丁烷溶解在5.8公斤 的甲醇中,加入1.8L的4mol/L的HCl水溶液,然后加入10%的钯碳35克,氢化,反应8小时,取样检测,显示原料已经反应完毕。将反应液过滤,用少量的甲醇洗涤滤饼2次,合并滤液,减压蒸去甲醇,浓缩物中加入2公斤 的乙酸乙酯,有大量白色固体析出,过滤,得最终产品,晾干后称重为703克,收率为90.3%。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将苄胺溶解在15倍质量的水中,降温至0-5℃,将1.3当量的环氧氯丙烷缓慢加到上述反应液中,维持体系0-5℃,反应12个小时,反应完毕后,过滤,滤饼用2倍质量的水洗涤2 次,再用2倍质量的有机溶剂洗涤一次,晾干,得到中间产物;
(2)将步骤(1)制得的中间产物溶解在15倍质量的乙腈中,加入1.5当量的碳酸钠,反应体系加热回流,反应12个小时,反应完毕,冷却 过滤,滤饼用1倍质量的乙腈洗涤2次,减压蒸去滤液,在浓缩物中加入1.6倍质量的石油醚,过滤析出的白色固体,得到1-苄基-3羟基氮杂环丁烷;
(3)将步骤(2)制得的化合物溶解在5倍质量的甲醇当中,然后加入1个当量的4mol/L的HCl溶液,再加入钯碳,氢化,反应8个小时,反应完毕后过滤,滤去钯碳,用少量的甲醇洗涤滤饼2次,合并滤液,减压蒸去甲醇,有大量白色固体析出,在浓缩物中加入2倍质量的乙酸乙酯,搅拌5分钟,过滤,得白色固体,即为3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:20的混合物。
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2012
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