CN111825592B - 一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

一种3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，属于制药领域。3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法包括：在N‑(三苯甲基)‑3‑羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂形成的溶液中，通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，获得3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐。利用上述合成方法制备3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐的周期短，安全性好，不仅避免了使用有毒或昂贵的试剂，而且反应收率高，能够获得质量纯度高的3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐，操作简便且适合于大规模的工业化生产。

Description

一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法
技术领域
本申请涉及制药领域，具体而言，涉及一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法。
背景技术
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐是合成巴瑞克替尼的重要中间体，经过多步反应最终得到巴瑞克替尼。巴瑞克替尼获得欧盟批准，单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种抗风湿药物(DMARDs)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂。
对3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，文献报道以叔丁胺和环氧氯丙烷为原料，依次通过环化反应、上乙酰基反应、脱乙酰基反应、得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。但乙酰化反应存在反应温度高，且收率低，纯化难，生产周期长，不适合于进行工业化的放大生产。
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，文献报道以苄胺或二苯甲胺，环氧氯丙烷为原料，依次通过环化反应、氢化反应制得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。但氢化反应存在反应时间长，副反应多，生成的副产物二苯甲烷不易处理，且用到贵金属钯，价格昂贵，使得该产品的工业化过程中遇到困难。
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的制备，文献报道该方法提供一种采用氯甲酸-1-氯乙酯取代芳基基团的苄基或二苯甲基，在加热脱去甲酸酯进而一步得到3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的方法，该方法使用了高毒、具有强烈刺激性、催泪性的氯甲酸-1-氯乙酯，不适合于进行工业化放大生产。
有鉴于此，特此提出本申请。
发明内容
本申请提供了一种新的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，以解决上述至少一个技术问题。
本申请的实施例是这样实现的：
本申请示例提供了一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其包括：
在N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂形成的溶液中，通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
上述实现的过程中，通过氯化氢有效去除N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的三苯基氯甲烷，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，不仅制备周期短，同时避免了使用有毒或昂贵的试剂，安全性好，而且反应收率高，能够获得质量纯高的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，操作简便且适合于大规模的工业化生产。
在本申请的一些可选示例中，脱除三苯基氯甲烷的反应于0-5℃进行5-8h。
上述实现的过程中，上述反应条件下反应效率高。
可选地，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与氯化氢气体的摩尔比为3-3.5:1。
上述实现的过程中，通过N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与氯化氢气体之间的合理配比，保证反应充分且反应收率高，提高原料的利用率。
在本申请的一些可选示例中，上述第一有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的任一种。
上述各有机溶剂对N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的溶解效果佳且容易获得。
在本申请的一些可选示例中，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷由以下方法制得：
将三苯甲胺、环氧氯丙烷以及第二有机溶剂混合，在10-35℃反应至少10h，获得反应液。
于反应液中加入碱性化合物进行环化反应，固液分离，将获得的固体干燥，获得N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。
可选地，将三苯甲胺与环氧氯丙烷在溶液体系中混合并在10-35℃反应10-16h，获得反应液。
上述实现的过程中，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷制备方法操作简单且反应时间较短，合成N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的效率高。同时，可以以三苯甲胺为原料生产3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，其中三苯甲胺简便易得，价格便宜，可降低3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的生产成本。
可选地，第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的至少一种。
可选地，混合的方式包括：将环氧氯丙烷滴加于溶解有三苯甲胺的第二有机溶剂中。
可选地，环化反应在60-85℃进行8-12h。
可选地，碱与三苯甲胺的反应当量比为1.5-3.0：1。
上述实现的过程中，通过上述特定范围的反应参数以及反应当量比，使得环化反应充分且获得的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷收率及纯度高。
在本申请的一些可选示例中，环氧氯丙烷与三苯甲胺的反应当量比为1.1-1.5：1。
上述实现的过程中，通过上述特定范围反应当量比，使得环氧氯丙烷与三苯甲胺反应充分且获得的产物的收率高，提高环氧氯丙烷与三苯甲胺的利用率。
在本申请的一些可选示例中，碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾及叔丁醇钾中的至少一种。
在本申请的一些可选示例中，三苯甲胺由三苯基氯甲烷溶于氨水中，于20-35℃反应2-4h，萃取并去除溶剂后所得。
也即是，可以以三苯基氯甲烷为原料生产3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，其中原料三苯基氯甲烷相比于三苯甲胺更便宜，同时利用三苯基氯甲烷获得三苯甲胺的方式操作简单且周期短，进而有效降低3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的生产成本。
在本申请的一些可选示例中，合成方法还包括：在脱除三苯基氯甲烷并固液分离后，去除获得的滤液中的第一有机溶剂后加入第三有机溶剂，降温至0-5℃，过滤，获得三苯基氯甲烷。
可选地，第三有机溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。
上述实现的过程中，可反复回收三苯基氯甲烷，同时回收的三苯基氯甲烷可作为反应原料用于进一步制备三苯甲胺，进而制备3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，进一步有效降低生产成本，同时减少工业生产废料的产生，适合于大规模的工业化生产。
本申请提供的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法的有效效果包括：
本申请提供了一种新的合成路线，避免了使用相对危险的钯碳加氢工艺或者氯甲酸-1-氯乙酯脱苄工艺，适合放大生产，该合成工艺所需设备简单，易于操作，反应效率佳，原料可以反复利用，同时最终产品质量纯度可达到99.5％以上。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其具体合成工艺如下：
Figure BDA0002605103770000051
其中，需要说明的是，上述合成工艺中式Ⅰ中，Trt为三苯甲基。其中，式Ⅰ为三苯基氯甲烷，式Ⅱ为三苯甲胺，式Ⅳ为N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。
S1.获得N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。
可选地，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷由以下方法制得：
S1.1、将三苯甲胺、环氧氯丙烷和第二有机溶剂混合并在10-35℃反应至少10h，获得含有式Ⅲ所示的化合物的反应液。
可选地，第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的至少一种，例如第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的任一种，或者为甲醇和乙醇的混合溶剂等。
可选地，将三苯甲胺、环氧氯丙烷和第二有机溶剂混合并在10-35℃反应10-16h，获得含有式Ⅲ所示的化合物的反应液。
具体例如将混合的三苯甲胺、环氧氯丙烷和第二有机溶剂在10℃、14℃、15℃、20℃、25℃、28℃或35℃反应10h、13h、15h或16h等，获得含有式Ⅲ所示的化合物的反应液。
其中，混合包括但不局限于将三苯甲胺、环氧氯丙烷、以及第二有机溶剂直接混合，还可以为先将三苯甲胺溶解在第二有机溶剂中，然后将环氧氯丙烷滴加于溶解有三苯甲胺的第二有机溶剂中。可选地，滴加的方式可选为缓慢滴加。
可选地，环氧氯丙烷与三苯甲胺的反应当量比为1.1-1.5：1，例如环氧氯丙烷与三苯甲胺的反应当量比为1.1：1、1.2：1、1.3：1、1.4：1或1.5:1中的任意值或介于任意两个值之间。
需要说明的是，三苯甲胺可以直接购买于市面，也可以自行制备，例如采用三苯基氯甲烷氨化所得。
可选地，本申请示出的一些实施例提供的自行制备方式中，三苯甲胺由三苯基氯甲烷溶于氨水中，于20-35℃反应2-4h，萃取，并去除溶剂所得。其中，去除溶剂的方式具体例如为减压蒸出。
S1.2、于含有式Ⅲ反应液中加入碱性化合物使式Ⅲ所示化合物进行环化反应，固液分离，将获得的固体干燥，获得N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。
可选地，碱性化合物与三苯甲胺的反应当量比为1.5-3.0：1，具体例如，碱性化合物与三苯甲胺的反应当量比为1.5：1、1.7：1、1.9：1、2：1、2.3：1、2.5：1或3.0:1中的任意值或介于任意两个值之间。
可选地，碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾及叔丁醇钾中的至少一种。例如，碱性化合物为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾，碱性化合物还可以为碳酸钠、碳酸钾及碳酸氢钠的混合物，还可以为氢氧化钠和氢氧化钾的混合物等。
可选地，环化反应在60-85℃进行8-12h，具体例如环化反应在60℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、80℃或85℃等进行8h、10h、11h或12h等。
可选地，固液分离的方式包括但不局限于过滤，还可以为抽滤等方式。
S2.将N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂混合并形成溶液。
其中，第一有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的任一种。
S3.在溶液中通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和滤液。
可选地，脱除三苯基氯甲烷的反应在0-5℃进行5-8h，例如在0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、或5℃等进行5h、6h、7h或8h等。
可选地，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与氯化氢气体的摩尔比为3-3.5:1，具体例如，N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与氯化氢气体的摩尔比为3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1或3.5:1中的任意值或介于任意两个值之间。
S4.去除获得的滤液中的第一有机溶剂后加入第三有机溶剂，降温至0-5℃，过滤，获得淡黄色固体三苯基氯甲烷。
其中，去除第一有机溶剂的方式包括减压蒸出方式。
可选地，第三有机溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。
其中，回收的三苯基氯甲烷可进行售卖或使用，可选地，回收的三苯基氯甲烷用于为步骤S1.1中三苯甲胺的制备提供原料，实现三苯基氯甲烷的重复利用，也即是，直接以三苯基氯甲烷作为原料制备3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
以下结合实施例对本申请的一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法作进一步的详细描述。
实施例1
三苯甲胺(式II)的制备
2L反应瓶中加入1L 25％氨水，然后分批次加入100g三苯基氯甲烷(式I)，控制温度20-35℃，反应2h后，加入500ml二氯甲烷，萃取收集有机相，有机相用饱和氯化钠萃取，有机相干燥，浓缩，得到88g白色固体。
合成的白色固体进行核磁共振氢谱分析，其核磁共振氢谱的表征数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.33(m,15H)。经分析，合成的化合物为式II所示的三苯甲胺。
其中，合成的三苯甲胺的纯度为98.5％，收率为95％。
实施例2
N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)的制备
3L三口瓶中加入实施例1中的三苯甲胺(式II)(259.3g，1mol)，异丙醇(1300ml)和环氧氯丙烷(111g，1.2mol)，然后室温下搅拌反应10h，加入碳酸钾(276g，2mol)，升温85℃，反应10h；降温，过滤，减压浓缩至干，得到268g白色固体。
白色固体进行核磁共振氢谱分析，其核磁共振氢谱的表征数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.06(m,15H),5.08(s,1H),4.22(m,1H),3.35-3.30(m,2H),2.42(td,J＝5.7,1.9Hz,2H))。经分析，合成的化合物为式IV所示的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷。
其中，合成的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的纯度为99.5％(HPLC)，收率为85％。
实施例3
N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)的制备
3L三口瓶中加入实施例1制得的三苯甲胺(式II)(259.3g，1mol)，乙醇(1300ml)和环氧氯丙烷(101.75g，1.1mol)。然后室温下搅拌反应8h，加入碳酸氢钠(252g，3mol)，升温75℃，反应8h；降温，过滤，减压浓缩至干，得到白色固体(式IV)260g，其纯度为99.1％(HPLC)，收率为82.5％。
实施例4
N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)的制备
3L三口瓶中加入实施例1制得的三苯甲胺(式II)(259.3g，1mol)，甲醇(1300ml)和环氧氯丙烷(120.25g，1.3mol)。然后室温下搅拌反应8h，加入叔丁醇钾(168g，1.5mol)，升温65℃，反应9h；降温，过滤，减压浓缩至干，得到白色固体(式IV)268g，其纯度为99.5％(HPLC)，收率为85％。
实施例5
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式V)的制备
3L三口瓶中加入实施例2提供的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)(200g，0.634mol)，氯仿(1600ml)，控制温度0-5℃，通入80g氯化氢气体，反应7h，过滤，干燥，得到白色固体66g。
合成的白色固体进行核磁共振氢谱分析，其核磁共振氢谱的表征数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ:3.73(2H,br),3.93-4.03(2H,m),4.47-4.55(1H,m),6.21(1H,d,J＝6.3Hz),9.12(2H,br)。经分析，合成的白色固体为式V所示的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐。
其中，合成的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的纯度为99.8％(HPLC)，收率为95％。
三苯基氯甲烷(式I)的回收
将过滤后获得的滤液浓缩至油状物，加入50ml乙醇，降温至0-5℃，搅拌3h，过滤，得到淡黄色固体(式I)149.8g，其纯度为99.3％(HPLC)，收率为85％。
实施例6
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式V)的制备
3L三口瓶中加入实施例3提供的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)(200g，0.634mol)，二氯甲烷(1600ml)，控制温度0-5℃，通入70g氯化氢气体，反应6h；过滤，干燥，得到白色固体(式V)62.5g，其纯度为99.5％(HPLC)，收率为90％。
三苯基氯甲烷(式I)的回收
将过滤后获得的滤液浓缩至油状物，加入50ml甲醇，降温至0-5℃，搅拌2h,过滤，得到淡黄色固体(式I)141g，其纯度为99.2％(HPLC)，收率为80％。
实施例7
3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(式V)的制备
3L三口瓶中加入实施例2提供的N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷(式IV)(200g，0.634mol)，四氯甲烷(1600ml)，控制温度0-5℃，通入80g氯化氢气体，反应8h，过滤，干燥，得到白色固体(式V)63.2g，其纯度为99.5％(HPLC)，收率为91％。
三苯基氯甲烷(式I)的回收
将过滤后获得的滤液浓缩至油状物，加入50ml异丙醇，降温至0-5℃，搅拌3h,过滤，得到淡黄色固体(式I)158g，其纯度为99.7％(HPLC)，收率为90％。
综上，本申请提供的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法作为新的合成路线，避免了使用相对危险的钯碳加氢工艺或者氯甲酸-1-氯乙酯脱苄工艺，适合放大生产，该合成工艺所需设备简单，易于操作，反应效率佳，生产成本较低且最终产品质量纯度可>99.5％。
以上所述仅为本申请的具体实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括：
在N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与第一有机溶剂形成的溶液中，通入氯化氢气体进行脱除三苯基氯甲烷的反应，固液分离，将获得的固体干燥，获得3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐；去除固液分离后获得的滤液中的第一有机溶剂后加入第三有机溶剂，降温至0-5℃，过滤，获得用于制备N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的三苯基氯甲烷；
其中，所述第一有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的任一种，所述第三有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种；
所述N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷由以下方法制得：
将三苯甲胺、环氧氯丙烷、第二有机溶剂混合，在10-35℃反应至少10h，获得反应液；
于所述反应液中加入碱性化合物进行环化反应，固液分离，将获得的固体干燥，获得所述N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷；
其中，三苯甲胺由所述三苯基氯甲烷胺化所得。
2.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，脱除三苯基氯甲烷的反应于0-5℃进行5-8h。
3.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述N-(三苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷与所述氯化氢气体的摩尔比为3-3.5:1。
4.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，将所述三苯甲胺、环氧氯丙烷、第二有机溶剂混合，在10-35℃反应10-16h。
5.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，混合的方式包括：将环氧氯丙烷滴加于溶解有三苯甲胺的第二有机溶剂中。
7.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述环化反应在60-85℃进行8-12h。
8.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述碱与三苯甲胺的反应当量比为1.5-3.0：1。
9.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述环氧氯丙烷与三苯甲胺的反应当量比为1.1-1.5：1。
10.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾及叔丁醇钾中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述三苯甲胺由三苯基氯甲烷溶于氨水中，于20-35℃反应2-4h，萃取并去除溶剂后所得。
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