CN118063328A - 一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法 - Google Patents
一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN118063328A CN118063328A CN202410060163.2A CN202410060163A CN118063328A CN 118063328 A CN118063328 A CN 118063328A CN 202410060163 A CN202410060163 A CN 202410060163A CN 118063328 A CN118063328 A CN 118063328A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dibromo
- propylamine
- salt
- butoxycarbonyl
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VKQMAOOHJWXMPL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropan-1-amine Chemical class NCC(Br)CBr VKQMAOOHJWXMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- -1 N-t-butoxycarbonyl-2, 3-dibromo-1-propylamine Chemical compound 0.000 claims description 53
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 19
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N allylamine Natural products NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C=O)=CNC2=C1 NVBCFOQYDFKXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K tetrabutylazanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SFLXUZPXEWWQNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- NQVQUJRBCVAMIL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.NCC(Br)CBr NQVQUJRBCVAMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- AWARHXCROCWEAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-prop-2-enylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC=C AWARHXCROCWEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001035951 Homo sapiens Hyaluronan-binding protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100039238 Hyaluronan-binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIEFFCXIJRRYFW-UHFFFAOYSA-N Br[BrH]Br.c1ccncc1 Chemical compound Br[BrH]Br.c1ccncc1 GIEFFCXIJRRYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013064 chemical raw material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及医药中间体技术领域，具体公开了一种2,3‑二溴‑1‑丙胺盐的高效低成本制备方法，合成路线为：本发明的2,3‑二溴‑1‑丙胺盐的高效低成本制备方法，分离过程易于操作、原料廉价低毒、反应条件温和、产率高，适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工原料合成技术领域，尤其涉及一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法。
背景技术
2,3-二溴-1-丙胺及其盐是合成氮杂[1.1.0]丁烷及氮杂环丁烷等杂环化合物的重要化工原料((1)J.Am.Chem.Soc.，2023，DOI:https://doi.org/10.1021/jacs.3c06710；(2)Angew.Chem.Int.Ed.，2023，DOI:10.1002/anie.202304471；(3)Angew.Chem.Int.Ed.2022,https://doi.org/10.1002/anie.202214049)。目前市售试剂主要以稳定的2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐售卖，其价格昂贵(CAS号：6963-32-2；安耐吉试剂3456RMB/5g；毕得医药4741RMB/5g；阿拉丁试剂3519RMB/1g)。
目前已报道的2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐合成方法都是以液溴为溴化试剂，以烯丙胺为原料在乙醇中合成的((1)Angew.Chem.Int.Ed.，2023，DOI:10.1002/anie.202304471；(2)J.Am.Chem.Soc.2023,145,34,19049-19059；(3)J.Org.Chem.,1967,32,2,282-285)。这类方法虽然合成步骤短，产率较高(文献报道82％-93％)，然而所使用的液溴作为管制类药品采购手续复杂，且具有剧毒、挥发性强、废液后处理复杂等缺点。上述缺点使得2,3-二溴-1-丙胺的工业化大规模制备极为困难，严重影响了2,3-二溴-1-丙胺在医药中间体合成中的应用范围。
开发低成本、低毒、适用于工业化生产的2,3-二溴-1-丙胺及其盐的制备方法对于2,3-二溴-1-丙胺及其盐的应用以及医药合成具有重要意义。本发明提供一种由廉价的N-叔丁氧羰基烯丙胺和溴化试剂合成2,3-二溴-1-丙胺盐的制备方法，其中N-叔丁氧羰基烯丙胺和溴化试剂均极为廉价并且低毒，通过溴化后合成N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺再通过强质子酸脱叔丁氧羰基保护即可得2,3-二溴-1-丙胺的盐酸盐、溴化氢盐或三氟乙酸盐等，合成方法具有分离过程易于操作、原料廉价低毒、反应条件温和、产率高等特点，适合工业化生产。
发明内容
针对以上不足，本发明提供一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，具有分离过程易于操作、原料廉价低毒、反应条件温和、产率高等特点，具体技术方案如下：
一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，所述2,3-二溴-1-丙胺盐的合成路线为：
其中HX为强质子酸。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，其中X为Cl、Br、CF3CO2、CF3SO3、MeSO3或TolSO3。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，具体包括以下步骤：
(1)将溴化试剂分散于有机溶剂中，滴加N-叔丁氧羰基烯丙胺1的有机溶剂溶液，滴加完后，继续搅拌反应5～12h，然后萃取、洗涤、干燥后，得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向步骤(1)得到的N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中依次加入有机溶剂和强质子酸，搅拌反应0.5～6h，得到2,3-二溴-1-丙胺盐3产物。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述溴化试剂为三溴化吡啶鎓(PHBP)、四甲基三溴化铵(TMA)、四丁基三溴化铵(TBABR3)中的一种。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述强质子酸为氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸中的一种。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述步骤(1)中，N-叔丁氧羰基烯丙胺与溴化试剂的摩尔量比为1:1～1.5。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述步骤(1)中，将溴化试剂分散于有机溶剂中的浓度为0.05～1mol/L，N-叔丁氧羰基烯丙胺1的有机溶剂溶液的浓度为0.05～1mol/L。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述N-叔丁氧羰基烯丙胺1与强质子酸的摩尔量比为1:2～10。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述步骤(1)中，反应温度为15～40℃，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或四氢呋喃，采用10％硫代硫酸钠溶液洗涤，采用无水硫酸钠或无水硫酸镁进行干燥。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述步骤(2)中，反应温度为15～40℃，有机溶剂为为1,4-二氧六环、乙醇、甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述步骤(2)中，有机溶剂为1,4-二氧六环。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，将所述2,3-二溴-1-丙胺盐3产物过滤，洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺盐，所述洗涤用乙醚洗涤；或者将所述2,3-二溴-1-丙胺盐产物碱化，使用有机溶剂萃取，浓缩后即得游离态的2,3-二溴-1-丙胺。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，所述碱化中所用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或者氨水中的一种，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种。
优选的，上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，所述碱为氢氧化钠溶液。
优选的，所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，所述有机溶剂为二氯甲烷。
一种上述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法制得的2,3-二溴-1-丙胺盐，其结构式为：
其中，X为Cl、Br、CF3CO2、CF3SO3、MeSO3或TolSO3。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法中，使用N-叔丁氧羰基烯丙胺(CAS 78888-18-3；285RMB/100g)和溴化试剂如三溴化吡啶鎓(PHBP)(CAS 39416-48-3，150RMB/500g)极为廉价，且固态溴化试剂使用安全、低毒，副产物后处理简单。
2.本发明的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，反应条件温和，合成过程操作简便，产率高；所有反应均可在常温的空气氛围下进行，且对反应溶剂无特殊的除水要求，分离过程易于操作，反应产物经萃取、过滤等简单操作即可得到目标产物2,3-二溴-1-丙胺盐，合成过程操作简单，且产率高；适合于大规模工业化生产。
3.本发明的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，制备得到的2,3-二溴-1-丙胺盐加入碱液进行碱化后，萃取浓缩后即可得到游离态的2,3-二溴-1-丙胺，操作简单，具有实用性和潜在应用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，以下将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明中实施例1制备得到的2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a的核磁共振氢谱；
图2为本发明中实施例2制备得到的2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3b的核磁共振氢谱；
图3为本发明中实施例6制备得到的2,3-二溴-1-丙胺对甲苯磺酸盐3f的核磁共振氢谱；
图4为本发明中实施例7制备得到的2,3-二溴-1-丙胺4的核磁共振氢谱；
图5为本发明中实施例7制备得到的2,3-二溴-1-丙胺4的核磁共振碳谱。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
实施例1
2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a的合成路线为：
2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a的制备步骤包括：
(1)将溴化试剂三溴化吡啶鎓(3.8g，12mmol，1.2equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(浓度为1mol/L，10mL)，滴加完后，继续搅拌反应6h，二氯甲烷萃取(100mL×2)，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，经干燥剂干燥后得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中加入盐酸二氧六环溶液(12.5mL，4mol/L，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应2h，此时得到2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a产物；
(3)将2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a产物过滤，固体用少量乙醚洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺酸盐酸盐固体。
本实施例的2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a产率为87％(2.2g，两步总产率)，2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a的核磁共振氢谱见图1，核磁共振数据为：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.55(s,3H),4.67-4.64(m,1H),4.04(d,J＝6.0Hz,1H),3.44(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.22-3.15(m,1H).
实施例2
2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3b的合成路线为：
2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3b的制备步骤包括：
(1)将溴化试剂三溴化吡啶鎓(3.8g，12mmol，1.2equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕后继续搅拌反应6h，二氯甲烷萃取(100mL×2)，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，经干燥剂干燥后得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中依次加入1,4-二氧六环(50mL)和氢溴酸水溶液(8.4g，48％浓度，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应0.5h，得到2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3b产物；
(3)将2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3b产物过滤，固体用少量乙醚洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐固体。
本实施例的2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3b产率为85％(2.5g，两步总产率)，2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3b的核磁共振氢谱见图2，核磁共振数据为：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.31(s,3H),4.62-4.61(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.25-3.19(m,1H).
实施例3
2,3-二溴-1-丙胺三氟乙酸盐3c的合成路线为：
2,3-二溴-1-丙胺三氟乙酸盐3c的制备步骤包括：
(1)将溴化试剂三溴化吡啶鎓(3.8g，12mmol，1.2equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕后继续搅拌反应6h，二氯甲烷萃取(100mL×2)，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，经干燥剂干燥后得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中依次加入1,4-二氧六环(50mL)和三氟乙酸(3.7mL，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应2h，随后减压除去溶剂，此时得到2,3-二溴-1-丙胺三氟乙酸盐3c；
(3)将上述得到的2,3-二溴-1-丙胺三氟乙酸盐3c加入1mol/L氢氧化钠溶液(100mL)中搅拌反应15min后使用二氯甲烷萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥剂干燥后得2,3-二溴-1-丙胺4。
本实施例的2,3-二溴-1-丙胺4产率为51％(1.1g，三步总产率)。
实施例4
2,3-二溴-1-丙胺三氟甲磺酸盐3d的合成路线为：
2,3-二溴-1-丙胺三氟乙酸盐3d的制备步骤包括：
(1)将溴化试剂三溴化吡啶鎓(3.8g，12mmol，1.2equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕后继续搅拌反应6h，二氯甲烷萃取(100mL×2)，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，经干燥剂干燥后得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中依次加入1,4-二氧六环(50mL)和三氟甲磺酸(4.0mL，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应0.5h，随后减压除去溶剂，此时得到2,3-二溴-1-丙胺三氟甲磺酸盐3d；
(3)将上述得到的2,3-二溴-1-丙胺三氟甲磺酸盐加入1mol/L氢氧化钠溶液(100mL)中搅拌反应15min后使用二氯甲烷萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥剂干燥后得2,3-二溴-1-丙胺4。
本实施例的2,3-二溴-1-丙胺4产率为61％(1.3g，三步总产率)。
实施例5
2,3-二溴-1-丙胺甲磺酸盐3e的合成路线为：
2,3-二溴-1-丙胺甲磺酸盐3e的制备步骤包括：
(1)将溴化试剂三溴化吡啶鎓(3.8g，12mmol，1.2equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕后继续搅拌反应6h，二氯甲烷萃取(100mL×2)，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，经干燥剂干燥后得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中依次加入1,4-二氧六环(50mL)和甲磺酸(3.2mL，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应2h，随后减压除去溶剂，此时得到2,3-二溴-1-丙胺甲磺酸盐3e；
(3)将上述得到的2,3-二溴-1-丙胺甲磺酸盐加入1mol/L氢氧化钠溶液(100mL)中搅拌反应15min后使用二氯甲烷萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥剂干燥后得2,3-二溴-1-丙胺4。
本实施例的2,3-二溴-1-丙胺4产率为84％(1.8g，三步总产率)。
实施例6
2,3-二溴-1-丙胺对甲苯磺酸盐3f的合成路线为：
2,3-二溴-1-丙胺对甲苯磺酸盐3f的制备步骤包括：
(1)将溴化试剂三溴化吡啶鎓(3.8g，12mmol，1.2equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕后继续搅拌反应6h，二氯甲烷萃取(100mL×2)，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，经干燥剂干燥后得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中依次加入1,4-二氧六环(50mL)和对甲苯磺酸一水合物(9.5g，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应6h，此时得到2,3-二溴-1-丙胺对甲苯磺酸盐3f产物；
(3)将2,3-二溴-1-丙胺对甲苯磺酸盐3f产物过滤，固体用少量乙醚洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺对甲苯磺酸盐固体。
本实施例的2,3-二溴-1-丙胺对甲苯磺酸盐3f产率为81％(3.1g，两步总产率)，核磁共振氢谱见图3，核磁共振数据为：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.24(s,3H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),4.56-4.55(m,1H),3.97-3.96(m,2H),3.54-3.45(m,1H),3.23-3.21(m,1H),2.28(s,3H).
对比例1
使用N-溴代丁二酰亚胺作为溴化试剂合成2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a
具体制备步骤包括：
(1)将溴化试剂N-溴代丁二酰亚胺(5.3g，30mmol，3.0equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，随后氩气氛围下加入二甲基亚砜(2.1mL，30mmol，3.0equiv.)，继续搅拌5min后常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)；滴加完毕后继续搅拌反应30min后，混合物用二氯甲烷萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤，经干燥剂干燥后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱分离得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中加入盐酸二氧六环溶液(12.5mL，4mol/L，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应6h，此时得到为2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3产物；
(3)将2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a产物过滤，固体用少量乙醚洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺盐固体，两步总产率34％(两步总产率)。
对比例2
使用N-溴酞亚胺作为溴化试剂合成2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a
具体制备步骤包括：
(1)将溴化试剂N-溴酞亚胺(6.8g，30mmol，3.0equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL)，随后氩气氛围下加入二甲基亚砜(2.1mL，30mmol，3.0equiv.)，继续搅拌5min后常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)；滴加完毕后继续搅拌反应30min后混合物用二氯甲烷萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤，经干燥剂干燥后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱分离得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中加入盐酸二氧六环溶液(12.5mL，4mol/L，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应6h，此时得到2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3产物；
(3)将2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a产物过滤，固体用少量乙醚洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺盐固体，两步总产率37％。
对比例3
使用1,3-二溴-5,5-二甲基海因作为溴化试剂合成2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a
具体制备步骤包括：
(1)将溴化试剂1,3-二溴-5,5-二甲基海因(8.6g，30mmol，3.0equiv.)分散于二氯甲烷中(100mL，0.1mol/L反应浓度)，随后在氩气氛围下加入二甲基亚砜(2.1mL，30mmol，3.0equiv.)，继续搅拌5min后常温下缓慢滴加0.1mol/LN-叔丁氧羰基烯丙胺1(1.6g，10mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)；滴加完毕后继续搅拌反应30min后混合物用二氯甲烷萃取(100mL×2)，饱和食盐水洗涤，经干燥剂干燥后减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱分离得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺2；
(2)向N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中加入盐酸二氧六环溶液(12.5mL，4mol/L，50mmol，5equiv.)，常温下搅拌反应6h，此时得到2,3-二溴-1-丙胺溴化氢盐3产物；
(3)将2,3-二溴-1-丙胺盐酸盐3a产物过滤，固体用少量乙醚洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺盐固体，两步总产率30％。
实施例7
2,3-二溴-1-丙胺4的合成路线为：
2,3-二溴-1-丙胺4的制备步骤：
(1)将合成的2,3-二溴-1-丙胺盐(3a，3b或3f)(10mmol)加入1mol/L氢氧化钠溶液中搅拌反应15min后使用二氯甲烷萃取反应液，有机相经无水硫酸钠干燥剂干燥后得2,3-二溴-1-丙胺4。
本实施例的2,3-二溴-1-丙胺4产率为96-99％(2.05-2.11g)，核磁共振数据为：
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.24-4.18(m,1H),3.82-3.70(m,2H),3.27(dd,J＝3.2,14.0,1H),3.08(dd,J＝6.4,14.4,1H).
13C NMR(CDCl3,100MHz)δ54.7,45.0,31.7.
综上所述，本发明的2,3-二溴-1-丙胺盐制备方法具有分离过程易于操作、原料廉价低毒、反应条件温和、产率高。同时，所合成的2,3-二溴-1-丙胺盐可以通过氢氧化钠碱化后制备得到游离状态的2,3-二溴-1-丙胺，从而充分说明了合成方法的实用性和潜在应用价值。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，其特征在于，所述2,3-二溴-1-丙胺盐的合成路线为：
其中HX为强质子酸。
2.根据权利要求1所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)将溴化试剂分散于有机溶剂中，滴加N-叔丁氧羰基烯丙胺1的有机溶剂溶液，滴加完后，继续搅拌反应5～12h，然后萃取、洗涤、干燥后，得N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2；
(2)向步骤(1)得到的N-叔丁氧羰基-2,3-二溴-1-丙胺粗产物2中依次加入有机溶剂和强质子酸，搅拌反应0.5～6h，得到2,3-二溴-1-丙胺盐3产物。
3.根据权利要求2所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，其特征在于，所述溴化试剂为三溴化吡啶鎓、四甲基三溴化铵、四丁基三溴化铵中的一种。
4.根据权利要求2所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，其特征在于，所述强质子酸为氯化氢、溴化氢、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸中的一种。
5.根据权利要求2所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，N-叔丁氧羰基烯丙胺与溴化试剂的摩尔量比为1:1～1.5，将溴化试剂分散于有机溶剂中的浓度为0.05～1mol/L，N-叔丁氧羰基烯丙胺1的有机溶剂溶液的浓度为0.1～1mol/L。
6.根据权利要求2所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，其特征在于，所述N-叔丁氧羰基烯丙胺1与强质子酸的摩尔量比为1:2～10。
7.根据权利要求2所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，所述步骤(1)中，反应温度为15～40℃，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或四氢呋喃，采用10％硫代硫酸钠溶液洗涤，采用无水硫酸钠或无水硫酸镁进行干燥。
8.根据权利要求2所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，所述步骤(2)中，反应温度为15～40℃，有机溶剂为1,4-二氧六环、乙醇、甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、氯仿、1,2-二氯乙烷或乙腈中的一种。
9.根据权利要求2所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法，其特征在于，将所述2,3-二溴-1-丙胺盐3产物过滤，洗涤，干燥即得2,3-二溴-1-丙胺盐；或者将所述2,3-二溴-1-丙胺盐产物碱化，使用有机溶剂萃取，浓缩后即得游离态的2,3-二溴-1-丙胺。
10.一种如权利要求1～9任一项所述的2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法制得的2,3-二溴-1-丙胺盐，其特征在于，其结构式为：
其中，X为Cl、Br、CF3CO2、CF3SO3、MeSO3或TolSO3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410060163.2A CN118063328A (zh) | 2024-01-16 | 2024-01-16 | 一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410060163.2A CN118063328A (zh) | 2024-01-16 | 2024-01-16 | 一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118063328A true CN118063328A (zh) | 2024-05-24 |
Family
ID=91098034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410060163.2A Pending CN118063328A (zh) | 2024-01-16 | 2024-01-16 | 一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118063328A (zh) |
-
2024
- 2024-01-16 CN CN202410060163.2A patent/CN118063328A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113563242A (zh) | 一种3-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯烷盐酸盐的制备方法 | |
| EP3689858A1 (en) | Novel method for preparing (2r)-2-(2-methoxyphenyl)-2-(oxane-4-yloxy)ethane-1-ol compound, and intermediate used therein | |
| EP3498695B1 (en) | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid | |
| CN118063328A (zh) | 一种2,3-二溴-1-丙胺盐的高效低成本制备方法 | |
| CN107673978B (zh) | 一种2,2-二氟环烷基甲胺的中间体及其制备方法 | |
| CN107216335B (zh) | 一种叔丁基1-(羟甲基)-3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯制法 | |
| CN106946724B (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN112174893B (zh) | 一种2,4,5-三甲基-1h-咪唑啉甲酸盐的合成方法及用途 | |
| CN111925317B (zh) | 一种盐酸罗哌卡因杂质及其制备方法 | |
| CN113548994A (zh) | 一种（s）-3-（2，2，2-三氟乙基）-吡咯烷盐酸盐的制备方法 | |
| JP2000026473A (ja) | 第四級アルキルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩の製造方法 | |
| CN108440438B (zh) | 一种由苯乙酮类化合物与过硫酸铵及二甲基亚砜共同构建2,4二芳基噁唑的方法 | |
| ALRUBAIE et al. | Synthesis of novel polymer quaternary ammonium salt derived from glucose as a phase transfer catalyst | |
| CN110343056A (zh) | 一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 | |
| CN114957202B (zh) | Dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN115448858B (zh) | 一种2-氯乙基磺酸钠的高效合成工艺 | |
| CN106966912A (zh) | (r)‑3‑氨基丁醇的制备方法 | |
| CN110452138B (zh) | 一种制备n-苯基-3-甲磺酰基丙酰胺的方法 | |
| JP4500983B2 (ja) | ６−アルコキシ−２−ナフタレンチオールおよびその製造方法 | |
| CN111269192A (zh) | 一种5-羟甲基四氮唑及其衍生物的合成方法 | |
| CN117924341A (zh) | 一种以含氮有机硅化合物为原料制备四乙氧基硅烷的方法 | |
| CN115385821A (zh) | 一种n,n,n’,n’-四辛基-3-氧戊二酰胺的合成方法 | |
| CN111433189A (zh) | 制造11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂的方法 | |
| CN115894503A (zh) | 一种氮杂环戊烷衍生物的制备方法 | |
| CN117777325A (zh) | 一种磺酰氟树脂及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |