CN110343056A - 一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 - Google Patents

一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑叔丁氧羰基‑N‑甲基‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，属于有机合成领域。一种N‑叔丁氧羰基‑N‑甲基‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸的制备方法，合成路线为：本发明以3,3‑二甲基丁醛、氰化钠，碱液为起始原料，通过3步反应制得N‑叔丁氧羰基‑N‑甲基‑2‑氨基‑4,4‑二甲基戊酸，原料易得，工艺安全、操作简单方便，成本低，产品收率高且对环境友好，适用于工业化生产。

Description

一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备 方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法。
背景技术
现有合成N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的方法报道还很少，合成过程中，原辅料价格昂贵，合成步骤长，生产成本高，合成难度大，生产效率低。我们采用的路线合成该化合物，步骤短，收率高，原料廉价易得，合成步骤及生产效率高，具有很高的经济效益。
发明内容
针对上述存在的问题，本发明提供一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，这种制备方法成本低、原料廉价易得，反应过程简单，无需使用特殊设备，工艺操作方便、安全、收率高，对环境友好。
本发明采用的技术方案为：
一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，合成路线为：
进一步地，所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛、氰化钠、溶剂依次加入到三口烧瓶中，在10～30℃下，滴加碱液，滴加完毕后将体系升温至30～50℃，反应1～2h至中控原料反应完毕，对体系进行淬灭、分离、纯化，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈溶于无机酸中，将体系升温至60～80℃反应8～10h，随后进行淬灭、分离、纯化，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸溶于有机溶剂，加入碱催化，再滴加二碳酸二叔丁酯，控制反应体系温度在20～30℃下，反应1～2h，待反应完毕将体系控制为室温，再进行淬灭、分离、纯化，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
进一步地，所述S1中所述3,3-二甲基丁醛与氰化钠的摩尔比为1：1.0～1.5。
进一步地，所述S1中所述碱液为甲胺水溶液、甲胺醇溶液中的至少一种。
进一步地，所述S3中所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.0～1.5。
进一步地，所述S3中所述碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、DMAP中的至少一种。
进一步地，所述S1中所述溶剂为水、DMF、二氧六环、DMSO中的一种，优选为水；所述溶剂与3,3-二甲基丁醛质量比为5～10：1。
进一步地，所述S2中所述无机酸为硫酸、盐酸中的至少一种，优选为盐酸；所述无机酸与4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈的质量比为5～10：1。
进一步地，所述S3中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的至少一种，优选为四氢呋喃；所述有机溶剂与4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸的质量比为5～10：1。
进一步地，所述S1中所述淬灭剂为碱；所述S2中所述淬灭剂为酸；所述S3中所述淬灭剂为水。
本发明的有益效果是：本发明以3,3-二甲基丁醛、氰化钠，碱液为起始原料，通过3步反应制得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，原料易得，工艺安全、操作简单方便，成本低，产品收率高且对环境友好，适用于工业化生产。
附图说明
图14,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈的核磁共振谱；
图24,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸的核磁共振谱；
图3N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的核磁共振谱。
具体实施方式
本发明所述的实施例可以在上述技术方案的基础上，通过具体范围的不同替换，可以得到无数个实施例，因此，以下所述的几个实施例，仅仅只是无数个实施例中的较优实施例，任何在上述技术方案所做的技术替换，均属于本发明的保护范围。
下列反应式为实施例中N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的合成路线：
实施例1
一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛(50g，1.0eq)、氰化钠(31.8g，1.3eq)、水(250g)依次加入到三口烧瓶中，在20℃下，滴加甲胺水溶液(116g，3.0eq)，滴加完毕后将体系升温至40℃，反应1.5h至中控原料反应完毕，对体系加碱水(250g 5％的氢氧化钠溶液)进行淬灭，加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品，收率：90％；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈(50g，1.0eq)溶于盐酸(500g)中，将体系升温至70℃反应9h，随后加酸(250g 5％的稀盐酸溶液)进行淬灭，随后用氢氧化钠水溶液将体系pH调至8～9，向体系加入二氯甲烷(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸，收率：85％；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g)，加入DMAP(3.8g，0.1eq)催化，再滴加二碳酸二叔丁酯(54.7g，1.3eq)，控制反应体系温度在25℃下，反应1.5h，待反应完毕将体系控制为室温，再向体系中加入水进行淬灭，随后用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率：92％。
实施例2
一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛(50g，1.0eq)、氰化钠(24.5g，1.0eq)、水(250g)依次加入到三口烧瓶中，在20℃下，滴加甲胺水溶液(116g，3.0eq)，滴加完毕后将体系升温至40℃，反应1.5h至中控原料反应完毕，对体系加碱水(250g 5％的氢氧化钠溶液)进行淬灭，加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品，收率：78％；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈(50g，1.0eq)溶于盐酸(400g)中，将体系升温至70℃反应9h，随后加酸(250g 5％的稀盐酸溶液)进行淬灭，随后用氢氧化钠水溶液将体系pH调至8～9，向体系加入二氯甲烷(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸，收率：80％；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g)，加入DMAP(3.8g，0.1eq)催化，再滴加二碳酸二叔丁酯(42.1g，1.0eq)，控制反应体系温度在25℃下，反应1.5h，待反应完毕将体系控制为室温，再向体系中加入水进行淬灭，随后用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率：85％。
实施例3
一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛(50g，1.0eq)、氰化钠(36.7g，1.5eq)、DMF(500g)依次加入到三口烧瓶中，在20℃下，滴加甲胺醇溶液(120g，3.0eq)，滴加完毕后将体系升温至40℃，反应1.5h至中控原料反应完毕，对体系加碱水(250g 5％的氢氧化钠溶液)进行淬灭，加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品，收率：88％；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈(50g，1.0eq)溶于硫酸(49％，400g)中，将体系升温至70℃反应9h，随后加酸(250g 5％的稀硫酸溶液)进行淬灭，随后用氢氧化钠水溶液将体系pH调至8～9，向体系加入二氯甲烷(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸，收率：75％；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸(50g，1.0eq)溶于四氢呋喃(500g)，加入三乙胺(3.6g，0.1eq)催化，再滴加二碳酸二叔丁酯(63.1g，1.5eq)，控制反应体系温度在25℃下，反应1.5h，待反应完毕将体系控制为室温，再向体系中加入水进行淬灭，随后用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率：82％。
实施例4
一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛(50g，1.0eq)、氰化钠(31.8g，1.3eq)、DMSO(400g)依次加入到三口烧瓶中，在10℃下，滴加甲胺水溶液(116g，3.0eq)，滴加完毕后将体系升温至30℃，反应1h至中控原料反应完毕，对体系加碱水(250g 5％的氢氧化钠溶液)进行淬灭，加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品，收率：86％；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈(50g，1.0eq)溶于盐酸(250g)中，将体系升温至60℃反应8h，随后加酸(250g 5％的稀盐酸溶液)进行淬灭，随后用氢氧化钠水溶液将体系pH调至8～9，向体系加入二氯甲烷(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸，收率：70％；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸(50g，1.0eq)溶于甲基叔丁基醚(400g)，加入碳酸钠(3.8g，0.1eq)催化，再滴加二碳酸二叔丁酯(54.7g，1.3eq)，控制反应体系温度在25℃下，反应1.5h，待反应完毕将体系控制为室温，再向体系中加入水进行淬灭，随后用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率：85％。
实施例5
一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛(50g，1.0eq)、氰化钠(31.8g，1.3eq)、二氧六环(250g)依次加入到三口烧瓶中，在20℃下，滴加甲胺水溶液(116g，3.0eq)，滴加完毕后将体系升温至40℃，反应1.5h至中控原料反应完毕，对体系加碱水(250g 5％的氢氧化钠溶液)进行淬灭，加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品，收率：70％；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈(50g，1.0eq)溶于盐酸(500g)中，将体系升温至60℃反应10h，随后加酸(250g 5％的稀盐酸溶液)进行淬灭，随后用氢氧化钠水溶液将体系pH调至8～9，向体系加入二氯甲烷(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸，收率：82％；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸(50g，1.0eq)溶于甲苯(250g)，加入碳酸钠(3.8g，0.1eq)催化，再滴加二碳酸二叔丁酯(42.1g，1.0eq)，控制反应体系温度在30℃下，反应1h，待反应完毕将体系控制为室温，再向体系中加入水进行淬灭，随后用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率：88％。
实施例6
一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛(50g，1.0eq)、氰化钠(31.8g，1.3eq)、水(250g)依次加入到三口烧瓶中，在30℃下，滴加甲胺水溶液(116g，3.0eq)，滴加完毕后将体系升温至50℃，反应1h至中控原料反应完毕，对体系加碱水(250g 5％的氢氧化钠溶液)进行淬灭，加入甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品，收率：90％；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈(50g，1.0eq)溶于盐酸(500g)中，将体系升温至80℃反应8h，随后加酸(250g 5％的稀盐酸溶液)进行淬灭，随后用氢氧化钠水溶液将体系pH调至8～9，向体系加入二氯甲烷(500g)萃取有机相，有机相浓缩至干，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸，收率：80％；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸(50g，1.0eq)溶于二氯甲烷(500g)，加入DMAP(3.8g，0.1eq)催化，再滴加二碳酸二叔丁酯(54.7g，1.3eq)，控制反应体系温度在20℃下，反应2h，待反应完毕将体系控制为室温，再向体系中加入水进行淬灭，随后用甲基叔丁基醚(500g)萃取有机相，分离有机相，有机相浓缩至干，柱层析(PE:MTBE＝30:1)，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸，收率：85％。
对本发明每步产物进行核磁测试，结果如下：
4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈的核磁检测数据：
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ3.54(1H,q),2.31(3H,s)，1.68(1H,dd)，1.50(1H,dd)，0.95(9H,s)。
4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸的核磁检测数据：
1H NMR(400MHz),(D2O)：δ3.82(1H,q),2.71(3H,s)，1.95(1H,dd)，1.70(1H,dd)，0.96(9H,s)。
N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的核磁检测数据：
1H NMR(400MHz)，(CDCl3):δ4.84(1H,q),2.80(3H,s)，1.85(1H,dd)，1.70(1H,dd)，1.47(9H,s),0.95(9H,s)。
综上所述，本发明公开的制备N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的方法原料成本低，合成工艺短，收率高，操作安全、方便且对环境友好，适合于大规模工业化生产。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (10)

1.一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，合成路线为：
2.如权利要求1所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
S1.将3,3-二甲基丁醛、氰化钠、溶剂依次加入到三口烧瓶中，在10～30℃下，滴加碱液，滴加完毕后将体系升温至30～50℃，反应1～2h至中控原料反应完毕，对体系进行淬灭、分离、纯化，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈粗品；
S2.常温下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈溶于无机酸中，将体系升温至60～80℃反应8～10h，随后进行淬灭、分离、纯化，得4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸；
S3.氮气气氛下，将所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸溶于有机溶剂，加入碱催化，再滴加二碳酸二叔丁酯，控制反应体系温度在20～30℃下，反应1～2h，待反应完毕将体系控制为室温，再进行淬灭、分离、纯化，得N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
3.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S1中所述3,3-二甲基丁醛与氰化钠的摩尔比为1：1.0～1.5。
4.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S1中所述碱液为甲胺水溶液、甲胺醇溶液中的至少一种。
5.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S3中所述4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.0～1.5。
6.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S3中所述碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、DMAP中的至少一种。
7.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S1中所述溶剂为水、DMF、二氧六环、DMSO中的一种，优选为水；所述溶剂与3,3-二甲基丁醛质量比为5～10：1。
8.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S2中所述无机酸为硫酸、盐酸中的至少一种，优选为盐酸；所述无机酸与4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊腈的质量比为5～10：1。
9.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S3中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的至少一种，优选为四氢呋喃；所述有机溶剂与4,4-二甲基-2-(甲氨基)戊酸的质量比为5～10：1。
10.如权利要求2所述的一种N-叔丁氧羰基-N-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法，其特征在于，所述S1中所述淬灭剂为碱；所述S2中所述淬灭剂为酸；所述S3中所述淬灭剂为水。
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