CN113582972A - 一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,烟酸酯和γ‑丁内酯在碱性催化剂作用下缩合,与盐酸回流反应开环得4‑氯‑1‑(3‑吡啶)‑1‑丁酮,经(+)‑B‑二异松蒎基氯硼烷诱导产生手性羟基得(S)‑4‑氯‑1‑(吡啶‑3‑基)丁‑1‑醇,与氯化试剂反应生成(S)‑3‑(1,4‑二氯丁基)吡啶,再与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应得(S)‑去甲基尼古丁或(S)‑尼古丁,其中,(S)‑去甲基尼古丁经甲基化得(S)‑尼古丁。本申请可以根据胺化试剂的种类决定是否需要甲基化反应,制备的(S)‑尼古丁的产率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域,尤其是涉及一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法。
背景技术
(S)-尼古丁,分子式C10H14N2,CAS号为54-11-5,结构式为目前由丁内酯合成手性尼古丁的方法研究较少。(S)-尼古丁基本是通过手性拆分的方法获得的,但手性拆分试剂昂贵,不利于工业化生产。
公开号为CN104341390A的专利公开了一种手性尼古丁的制备方法,以环状亚胺为起始原料,需要昂贵的手性催化剂,且需要高压氢气设备,生产成本较高,不适合大规模工业化生产。公开号为CN11233829A的专利公开了一种光学活性的尼古丁的制备方法,采用含氮或含磷的手性配体制备有机金属催化剂,以亚胺盐衍生物为起始原料制备了(S)-尼古丁,有机金属催化剂的制备较复杂,生产成本较高,(S)-尼古丁的产率较低。
本申请人发现上述由丁内酯合成手性尼古丁的方法中存在反应路径较长的缺陷,导致(S)-尼古丁的产率较低。
发明内容
为了提高(S)-尼古丁的产率,本申请提供一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法。
第一方面,本申请提供一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,采用如下技术方案实现:
一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,包括如下步骤:
S1、烟酸酯和γ-丁内酯进行缩合反应,后与盐酸进行开环反应,得4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮;
S2、4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷反应,得(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇;
S3、(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇与氯代试剂反应,得(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶;
S4、(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,得(S)-去甲基尼古丁或(S)-尼古丁;其中,(S)-去甲基尼古丁经甲基化得(S)-尼古丁。
通过采用上述技术方案,本申请反应条件温和、易操作,高选择性的得到了单一构型的(S)-尼古丁。采用(+)-B-二异松蒎基氯硼烷对4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮的羰基进行还原并得到手性羟基,(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇先氯代反应后与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,提高了(S)-尼古丁的产率,且可以根据胺化试剂的种类决定是否需要甲基化反应,当无需甲基化反应可明显缩短反应步骤,从而进一步提高(S)-尼古丁的产率。且采用烟酸酯和γ-丁内酯为原材料,烟酸酯和γ-丁内酯均是廉价易得的原料,生产成本低,制备的(S)-尼古丁具有高产率、高纯度和高ee值,适用于工业化生产。
本申请中,所述烟酸酯为烟酸甲酯或烟酸乙酯。
本申请中,所述S1步骤中,所述缩合反应需要使用碱性催化剂;所述碱性催化剂选自碱金属烷氧化物、碱土金属氢化物、碱土金属氧化物、胺、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐中的一种或几种。
本申请中,所述碱金属烷氧化物包括但不限于叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中任一种。
本申请中,所述碱土金属氢化物包括但不限于NaH、LiH和KH中的一种或多种。
本申请中,所述碱土金属氧化物包括但不限于Na2O、Li2O和K2O中的一种或多种。
本申请中,所述胺包括但不限于三乙胺和/或二异丙基乙基胺。
本申请中,所述胺的金属盐包括但不限于二(三甲基硅基)氨基钠和/或二异丙基氨基锂。
本申请中,所述氢氧化物包括但不限于氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化镁中的一种或多种。
本申请中,所述碳酸盐包括但不限于碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种。
本申请中,所述碳酸氢盐包括但不限于碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。
更优选的,所述碱性催化剂选自叔丁醇钠、NaH和叔丁醇钾中的任一种;最优选的,所述碱性催化剂为NaH。
本申请中,所述S1步骤中,所述缩合反应中需要使用有机溶剂I;所述有机溶剂I选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种;优选的,所述有机溶剂I为1,4-二氧六环。
本申请中,所述S1步骤中,反应需要在N2氛围下进行,所述烟酸酯、γ-丁内酯和碱性催化剂的加料顺序是:先加入γ-丁内酯,再加碱性催化剂,最后加烟酸酯。
本申请中,所述γ-丁内酯和碱性催化剂的反应温度为0℃,反应时间为30min;所述烟酸酯加入后与γ-丁内酯和碱性催化剂的反应温度为25℃。
本申请中,所述S1步骤中,所述盐酸为浓盐酸,浓盐酸的浓度为12mol/L。
本申请中,所述S1步骤中,所述缩合产物和盐酸中HCl的摩尔比为1:(1~6);优选的,所述缩合产物和盐酸中HCl的摩尔比为1:1。
本申请中,所述S1步骤中,所述缩合产物与盐酸在70~90℃回流反应时间为0.5~1.5h;优选的,所述缩合产物与盐酸在80℃回流反应时间为1h。
本申请中,所述S1步骤中,所述缩合产物在盐酸条件下开环后还需要进行后处理才能得到4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮;后处理的操作为:先用盐水稀释,并用碱性物质进行中和后萃取,取有机相,旋干溶剂,得4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮。
本申请中,所述S2步骤中,所述4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷的反应温度为-30~10℃;优选的,所述4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷的反应温度为0℃。
本申请中,所述S2步骤中,所述4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷的反应还需要使用有机溶剂II;所述有机溶剂II选自四氢呋喃、二甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种;优选的,所述有机溶剂II为四氢呋喃。
本申请中,所述S2步骤中,所述4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:(1~3);优选的,所述4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:2。
本申请中,所述S2步骤还包括萃取步骤,萃取剂为二氯甲烷,萃取后旋干溶剂,得(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇。
本申请中,所述S3步骤中,所述S2步骤制备的(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇需要溶剂溶解后再与氯代试剂反应。所述溶剂包括但不限于1,4-二氧六环。
本申请中,所述S3步骤的反应温度为-10~10℃;优选的,所述S3步骤的反应温度为0℃。
本申请中,所述S3步骤的反应时间为20~40min;优选的,所述S3步骤的反应时间为30min。
本申请中,所述S3步骤中,所述氯代试剂选自草酰氯、二氯亚砜、PCl3和PCl5;更优选的,所述氯代试剂为草酰氯。
本申请中,所述S3步骤中,所述(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇和草酰氯的摩尔比为1:(1~2);优选的,所述(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇和草酰氯的摩尔比为1:1.5。
本申请中,所述S3步骤中,(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇与草酰氯反应后还需要进行猝灭反应,猝灭试剂可以选择水,得含(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶的混合物。
优选的,所述S4步骤中,所述碱性条件下的反应温度为50~80℃;更优选的,所述碱性条件下的反应温度为60℃。
本申请中,所述S4步骤中,所述碱性条件下的反应时间为5~6h。
本申请中,所述S4步骤中,所述碱性条件使用的碱包括但不限于碳酸盐,所述碳酸盐可以列举为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;优选的,所述碳酸盐为碳酸钾。
本申请中,所述S4步骤中,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶和碳酸钾的摩尔比为1:(2~4);优选的,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶和碳酸钾的摩尔比为1:3。
优选的,所述S4步骤中,所述胺化试剂为甲胺盐类胺化试剂或氨基类胺化试剂。
优选的,所述胺化试剂为甲胺盐类胺化试剂时,(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,得(S)-尼古丁。
胺化试剂为甲胺盐类胺化试剂时,无需进行后续甲基化反应步骤,四步反应即可制得(S)-尼古丁,大大提高了(S)-尼古丁的收率。
优选的,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与甲胺盐类胺化试剂的摩尔比为1:(1~5);更优选的,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与甲胺盐类胺化试剂的摩尔比为1:3。
优选的,所述甲胺盐类胺化试剂选自甲胺盐酸盐、甲胺硫酸盐和甲胺硝酸盐中的任一种;更优选的,所述甲胺盐类胺化试剂为甲胺盐酸盐。
本申请中,所述S4步骤中,(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与甲胺盐类胺化试剂在碱性条件下进行关环反应后还包括后处理步骤,后处理步骤为:加酸调节pH为6~7,萃取,有机相旋干溶剂,蒸馏纯化,得(S)-尼古丁。
优选的,所述胺化试剂为氨基类胺化试剂时,(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,得(S)-去甲基尼古丁。
优选的,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与氨基类胺化试剂的摩尔比为1:(3~8);更优选的,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与氨基类胺化试剂的摩尔比为1:4。
优选的,所述氨基类胺化试剂选自甲酰胺、氨基甲酸叔丁酯和氢氧化铵中的任一种;更优选的,所述氨基类胺化试剂为氢氧化铵。
本申请中,所述S4步骤中,(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与氨基类胺化试剂在碱性条件下进行关环反应后还包括后处理步骤,后处理步骤为:加酸调节pH为6~7,萃取,有机相旋干溶剂,得(S)-去甲基尼古丁。
本申请中,所述S4步骤中,所述(S)-去甲基尼古丁还需与甲基化试剂进行甲基化反应后用酸调节pH为6,萃取,有机相经Na2SO4干燥,减压浓缩得S-尼古丁粗品,蒸馏纯化,得(S)-尼古丁。
本申请中,所述甲基化试剂为甲醛和甲酸的混合溶液。
综上所述,本申请具有以下有益效果:
本申请反应条件温和、易操作,高选择性的得到了单一构型的(S)-尼古丁。采用(+)-B-二异松蒎基氯硼烷对4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮的羰基进行还原并得到手性羟基,(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇先氯代反应后与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,提高了(S)-尼古丁的产率,且可以根据胺化试剂的种类决定是否需要甲基化反应,当无需甲基化反应可明显缩短反应步骤,从而进一步提高(S)-尼古丁的产率。且采用烟酸酯和γ-丁内酯为原材料,烟酸酯和γ-丁内酯均是廉价易得的原料,生产成本低,制备的(S)-尼古丁具有高产率、高纯度和高ee值,适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
当胺化试剂为甲胺盐类胺化试剂时,本申请提供的由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其合成路线如反应式1所示:
实施例1提供的由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其中,胺化试剂为甲胺盐类胺化试剂(具体为甲胺盐酸盐),合成路线如反应式1表示,(S)-尼古丁的具体制备步骤为:
S1、0℃下,将86.1g(1mol,1eq)γ-丁内酯加至1L DMF中,在0℃搅拌10min后,加入48g(2mol,2eq)NaH,在0℃反应0.5h,再加入137.1g(1mol)烟酸甲酯25℃进行缩合反应2h,TCL监测反应至反应结束,得缩合产物;向缩合产物中加入0.83L 12mol/L(1mol,1eq)盐酸,80℃回流反应1h,再加入饱和食盐水萃取,加入碳酸氢钠使体系pH为7,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,旋干除去溶剂,得4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮;
S2、用5L四氢呋喃溶解S1步骤得到的4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮,溶解后在0℃下加入641.5g(2mol,2eq)(+)-B-二异松蒎基氯硼烷,并在0℃反应2h,用二氯甲烷萃取三次,旋干溶剂,得(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇;
S3、向S2步骤得到的(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇中加入2L 1,4-二氧六环,混合后在0℃加入190.4g(1.5mol,1.5eq)氯化亚砜,并在40℃反应1h,反应加10mL水猝灭反应,得含(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶的混合物;
S4、向S3步骤得到的含(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶的混合物中加入400g碳酸钾(3mol,3eq)和201g(3mol,3eq)甲胺盐酸盐,在60℃密封反应6h,反应后用4mol/L盐酸调节pH为6,用乙酸乙酯萃取,取有机相并旋蒸除去溶剂,得(S)-尼古丁粗品;(S)-尼古丁粗品再经过一次常压蒸馏纯化,得(S)-尼古丁,收率75%,ee值98%,纯度98%。
实施例2-3,与实施例1不同之处仅在于:S4步骤反应中,对甲胺盐类胺化试剂的种类进行调整,具体如表1所示。
表1甲胺盐类胺化试剂选择对(S)-尼古丁收率的影响
编号 | 甲胺盐类胺化试剂选择 | (S)-尼古丁的收率(%) |
实施例1 | 甲胺盐酸盐 | 75 |
实施例2 | 甲胺硫酸盐 | 72 |
实施例3 | 甲胺硝酸盐 | 70 |
实施例4-7,与实施例1不同之处仅在于:S4步骤反应中,对甲胺盐酸盐的用量进行调整,具体如表2所示。
表2甲胺盐酸盐用量选择对(S)-尼古丁收率的影响
编号 | 甲胺盐酸盐的当量数(eq) | (S)-尼古丁的收率(%) |
实施例1 | 3 | 75 |
实施例4 | 1 | 52 |
实施例5 | 2 | 68 |
实施例6 | 4 | 71 |
实施例7 | 5 | 70 |
当胺化试剂为氨基类胺化试剂时,本申请提供的由丁内酯合成手性尼古丁的方法其合成路线如反应式2所示:
实施例8提供的由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其中,胺化试剂为氨基类胺化试剂(具体为氢氧化铵),合成路线如反应式2表示,(S)-尼古丁的具体制备步骤为:
S1、0℃下,将86.1g(1mol,1eq)γ-丁内酯加至1L DMF中,在0℃搅拌10min后,加入48g(2mol,2eq)NaH,在0℃反应0.5h,再加入137.1g(1mol)烟酸甲酯在25℃进行缩合反应2h,TCL监测反应至反应结束,得缩合产物;向缩合产物中加入0.83L 12mol/L(1mol,1eq)盐酸,80℃回流反应1h,再加入饱和食盐水萃取,加入碳酸氢钠使体系pH为7,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,旋干除去溶剂,得4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮;
S2、用5L四氢呋喃溶解S2步骤得到的4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮,溶解后在0℃下加入641.5g(2mol,2eq)(+)-B-二异松蒎基氯硼烷,并在0℃反应2h,用二氯甲烷萃取三次,旋干溶剂,得(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇;
S3、向S2步骤得到的(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇中加入2L 1,4-二氧六环,混合后在0℃加入190.4g(1.5mol,1.5eq)氯化亚砜,并在40℃反应1h,反应加10mL水猝灭反应,得含(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶的混合物;
S4、含(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶的混合物中加入400g碳酸钾(3mol,3eq)和140.2g(4mol,4eq)氢氧化铵,在60℃反应5h,反应后用4mol/L盐酸调节pH为6,用乙酸乙酯萃取,取有机相并旋蒸除去溶剂,得(S)-去甲基尼古丁;
S5、向S4步骤得到的含(S)-去甲基尼古丁中加入168g 37wt%甲醛溶液和541g88wt%的甲酸溶液,60℃反应3h,调节pH为6,用二氯甲烷和甲醇的混合溶液(二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1)萃取三次,合并有机相,有机相中加入Na2SO4干燥,减压浓缩除去溶剂,得(S)-尼古丁粗品;(S)-尼古丁粗品再经过一次常压蒸馏纯化,得(S)-尼古丁,收率72%,ee值98%,纯度98%。
实施例9-10,与实施例8不同之处仅在于:所述S4步骤反应中,对氨基类胺化试剂的种类进行调整,具体如表3所示。
表3氨基类胺化试剂选择对(S)-尼古丁收率的影响
编号 | 氨基类胺化试剂选择 | (S)-尼古丁的收率(%) |
实施例8 | 氢氧化铵 | 72 |
实施例9 | 甲酰胺 | 63 |
实施例10 | 氨基甲酸叔丁酯 | 65 |
实施例11-15,与实施例8不同之处仅在于:S4步骤反应中,对氢氧化铵的用量进行调整,具体如表4所示。
表4氢氧化铵用量选择对(S)-尼古丁收率的影响
编号 | 氢氧化铵的当量数(eq) | (S)-尼古丁的收率(%) |
实施例8 | 4 | 72 |
实施例11 | 3 | 60 |
实施例12 | 5 | 71 |
实施例13 | 6 | 70 |
实施例14 | 7 | 68 |
实施例15 | 8 | 67 |
对比例
对比例1提供的由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其合成路线如反应式3所示:
具体的制备步骤为:
S1、0℃下,将86.1g(1mol,1eq)γ-丁内酯加至1L 1,4-二氧六环中,混合后加入48g(2mol,2eq)NaH,在0℃反应0.5h,再加入137.1g(1mol)烟酸甲酯在25℃进行缩合反应,TCL监测反应至反应结束,得缩合产物;向缩合产物中加入0.083L 12mol/L(1mol,1eq)盐酸,80℃回流反应1h,再加入饱和食盐水萃取,加入碳酸氢钠使体系pH为7,用二氯甲烷萃取3次,合并有机相,旋干除去溶剂,得4-氯-1-(吡啶-3-基)-1-丁酮。
S2、用1L乙腈溶解S1步骤得到的4-氯-1-(吡啶-3-基)-1-丁酮,再用52wt%NaOH水溶液使体系pH为9,再加入90.1g(2mol,2eq)甲酰胺,在80℃反应8h,反应后用4mol/L盐酸调节pH为6,用乙酸乙酯萃取,取有机相并旋蒸除去溶剂,得4-氨基-1-(吡啶-3-基)-1-丁酮。
S3、用5L四氢呋喃溶解S2步骤得到的4-氨基-1-(吡啶-3-基)-1-丁酮,溶解后在0℃下加入641.5g(2mol,2eq)(+)-B-二异松蒎基氯硼烷,并在0℃反应2h,用二氯甲烷萃取三次,旋干溶剂,得(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇。
S4、向S3步骤得到的(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇中加入2L 1,4-二氧六环,混合后在0℃加入190.4g(1.5mol,1.5eq)草酰氯,并在0℃反应30min,反应加10mL水猝灭反应,得含(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-氯的混合物。
S5、向S4步骤制备的含(S)-4-氨基-1-(吡啶-3-基)丁-1-氯的混合物中加入80g(2mol,2eq)NaOH,在60℃边搅拌溶解边反应2h,得含(S)-去甲基尼古丁的混合物;S6、向S5步骤制备的含(S)-去甲基尼古丁的混合物中加入170.3g(1.2mol,1.2eq)碘甲烷,25℃反应3h,用12mol/L盐酸调节体系pH为6,用二氯甲烷萃取,取有机相,有机相中加入Na2SO4干燥,减压浓缩除去溶剂,得(S)-尼古丁粗品;(S)-尼古丁粗品再经过一次常压蒸馏纯化,得S-尼古丁,收率52%,ee值98%,纯度99%。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释,其并不是对本申请的限制,本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改,但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (9)
1.一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、烟酸酯和γ-丁内酯进行缩合反应,后与盐酸进行开环反应,得4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮;
S2、4-氯-1-(3-吡啶)-1-丁酮和(+)-B-二异松蒎基氯硼烷反应,得(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇;
S3、(S)-4-氯-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇与氯代试剂反应,得(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶;
S4、(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,得(S)-去甲基尼古丁或(S)-尼古丁;其中,(S)-去甲基尼古丁经甲基化得(S)-尼古丁。
2.根据权利要求1所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述S4步骤中,所述胺化试剂为甲胺盐类胺化试剂或氨基类胺化试剂。
3.根据权利要求2所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述胺化试剂为甲胺盐类胺化试剂时,(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,得(S)-尼古丁。
4.根据权利要求3所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与甲胺盐类胺化试剂的摩尔比为1:(1~5)。
5.根据权利要求2-4任一项所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述甲胺盐类胺化试剂选自甲胺盐酸盐、甲胺硫酸盐和甲胺硝酸盐中的任一种。
6.根据权利要求2所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述胺化试剂为氨基类胺化试剂时,(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与胺化试剂在碱性条件下进行关环反应,得(S)-去甲基尼古丁。
7.根据权利要求6所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述(S)-3-(1,4-二氯丁基)吡啶与氨基类胺化试剂的摩尔比为1:(3~8)。
8.根据权利要求6或7所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述氨基类胺化试剂选自甲酰胺、氨基甲酸叔丁酯和氢氧化铵中的任一种。
9.根据权利要求1所述的一种由丁内酯合成手性尼古丁的方法,其特征在于,所述S4步骤中,所述碱性条件下的反应温度为50~80℃。
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