CN113501771A - 一种n-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(2‑氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，采用以羟乙基乙二胺为原料，经过伯胺的Cbz保护反应，然后氧化反应后得到N‑(2‑氨乙基)甘氨酸衍生物产品化合物；本发明N‑(2‑氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，优化伯醇氧化得到羧酸基团的反应条件，使伯胺保护的羟乙基乙二胺经一步氧化反应直接得到N‑(2‑氨乙基)甘氨酸衍生物产品化合物，路线短，反应条件温和，安全性好，易纯化，大大提高了收率；条件温和，操作安全性好，后处理绿色环保，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机中间体化合物的合成技术领域，更具体地讲，涉及一种N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法。
背景技术
N-(2-氨乙基)甘氨酸化合物结构上包含两个氨基和一个羧酸基团，是应用广泛的有机化合物，结构式如下式所示：
N-(2-氨乙基)甘氨酸是肽核酸骨架的排列单位。在有机合成及医药化合物合成领域，N-(2-氨乙基)甘氨酸作为多种医药化合物合成砌块，可以为核心结构引入氨基或者羧酸基团，调整药物化合物的水溶性和脂溶性，改善医药化合物的油水分配系数，在医药合成领域具有重要的意义。N-(2-氨乙基)甘氨酸分子结构为脂肪链状包含氨基和羧基的小分子结构，制备时转化率低；纯化困难，导致总收率低，市场上产品价格高，不利于车间扩大生产使用；另外，制备过程存在操作复杂，跟踪鉴定以及纯化困难等种种缺陷。
因此，本领域技术人员致力于开发一种N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，旨在解决现有N-(2-氨乙基)甘氨酸的化学制备方法存在的缺陷问题。
发明内容
鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的化学制备方法存在操作纯化复杂，跟踪鉴定以及纯化困难，导致制备收率低，产品价格高的缺陷问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，采用以羟乙基乙二胺为原料，经过伯胺的Cbz保护反应，然后氧化反应后得到N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物产品化合物；
其中，所述N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的结构如下式A所示：
进一步地，所述氧化反应为伯醇氧化得到羧酸的氧化反应；
进一步地，所述氧化反应具体为在酮类溶剂和水的混合溶剂中，在溴化盐、混合氧化剂以及催化剂存在下进行低温氧化反应，后处理得到N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物(式A)；
进一步地，所述溴化盐为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铜、溴化钙中一种或多种；
进一步地，所述混合氧化剂包括次氯酸钠、氯酸钠、高锰酸钾、TCCA中两种或多种；
进一步地，所述催化剂为TEMPO、AIBN中一种或多种；
进一步地，所述N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和Cbz-Osu在混合溶剂和碱存在下，发生伯胺的Cbz保护反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2在酮类溶剂和水的混合溶剂中，在溴化盐、混合氧化剂存在下进行低温氧化反应，后处理得到目标产品化合物N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物(式A)；
合成方法路线如下：
进一步地，所述步骤1中，所述混合溶剂为有机非质子含氧溶剂与水的混合溶剂；
进一步地，所述有机非质子含氧溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚中一种或多种；优选为四氢呋喃、二氧六环；
进一步地，所述步骤1中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种；优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与Cbz-Osu的摩尔比为1:1～1:2；
优选地，所述步骤1中，化合物A-1与Cbz-Osu的摩尔比为1:1.1～1:1.5；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与碱的摩尔比为1:1～1:5；
优选地，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:2～1:3；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:20～1:50；
优选地，所述步骤1中，化合物A-1与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:30～1:40；
进一步地，所述步骤1中，所述混合溶剂，有机非质子含氧溶剂与水的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:1.5；优选为1:1；
进一步地，所述步骤2中，所述溴化盐、混合氧化剂、催化剂的定义如上所述；
优选地，所述步骤2中，所述溴化盐为溴化钠、溴化钾；所述混合氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠；所述催化剂为TEMPO；
进一步地，所述步骤2中，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮中一种或多种；
进一步地，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和酮类溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:2～1:5；
优选地，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和酮类溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:2～1:3；
进一步地，所述步骤2中，化合物A-2与溴化盐的摩尔比为3:1～5:1；
进一步地，所述步骤2中，化合物A-2与催化剂的摩尔比为30:1～50:1；
进一步地，所述步骤2中，化合物A-2与混合氧化剂的摩尔比为1:2～1:5；优选为1:4～1:5；
进一步地，所述步骤2中，化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:45～1:60；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与Cbz-Osu的摩尔比为1:1.1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与Cbz-Osu的摩尔比为1:1.2；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与Cbz-Osu的摩尔比为1:1.5；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:2；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:2.5；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与碱的摩尔比为1:3；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:30；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:35；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:40；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述混合溶剂，有机非质子含氧溶剂与水的体积比(毫升：毫升)为1:1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述混合溶剂，有机非质子含氧溶剂与水的体积比(毫升：毫升)为1:1.2；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述混合溶剂，有机非质子含氧溶剂与水的体积比(毫升：毫升)为1:1.5；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和酮类溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:2；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和酮类溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:2.5；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和酮类溶剂的体积比(毫升：毫升)为1:3；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与溴化盐的摩尔比为3:1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与溴化盐的摩尔比为4:1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与溴化盐的摩尔比为5:1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与催化剂的摩尔比为30:1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与催化剂的摩尔比为40:1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与催化剂的摩尔比为50:1；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与混合氧化剂的摩尔比为1:4；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与混合氧化剂的摩尔比为1:4.5；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与混合氧化剂的摩尔比为1:5；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:45；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:55；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，化合物A-2与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:60；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，反应温度为常温；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，低温0～5度；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤1的具体操作为：化合物A-1加入有机非质子含氧溶剂，然后依次加入碱和水，以及Cbz-Osu；反应液常温下搅拌至反应完全，浓缩除去有机非质子含氧溶剂后进行萃取，浓缩，干燥得到化合物A-2；其中，所述有机非质子含氧溶剂为四氢呋喃；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述步骤2的具体操作为：化合物A-2中加入酮溶剂和饱和碳酸氢钠水溶液，降温至5度以下，然后依次加入溴化盐、催化剂和氧化剂，反应液搅拌至反应完全，加入醇溶剂淬灭，然后反应也过滤，调节pH值为酸性，萃取，浓缩，干燥得到目标产品化合物N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物(式A)；
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述溴化盐为溴化钠；所述混合氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠；所述催化剂为TEMPO；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
本发明得到的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物(式A)稳定，易储存，经去保护即可得到N-(2-氨乙基)甘氨酸；
在上述操作中，后处理包括但不限于淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作，或者是搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法的优选实施方式，所述后处理包括加醇溶剂淬灭、加入稀盐酸、调PH值、萃取、干燥、浓缩中一种或多种；
与现有技术相比，本发明的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法具有如下有益效果：
本发明的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，通过优化伯醇氧化得到羧酸基团的反应条件，采用混合溶剂、混合氧化剂，使伯胺保护的羟乙基乙二胺经一步氧化反应直接得到N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物产品化合物，氧化反应条件温和，后处理简单易纯化，整个路线步骤短，避免使用剧毒原料，制备路线步骤条件避免使用易燃易爆物，安全性好，有利于工业化应用；
本发明的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，优化方法步骤操作中反应条件参数，简化操作，使制备路线跟踪鉴定准确，易纯化，大大提高了收率；
本发明的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，原料便宜易得，在大大降低了制备成本的同时，操作条件温和，降低了操作难度，能耗低，对环境无污染，适合绿色环保的工业化生产，有利于放大生产和产业化推广；
本发明的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法制备得到的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物纯度高，使用此方法得到的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物作为关键中间体化合物来生产其下游产品N-(2-氨乙基)甘氨酸，提高了N-(2-氨乙基)甘氨酸产品的纯度，收率。
综上所述，本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，优化伯醇氧化得到羧酸基团的反应条件，使伯胺保护的羟乙基乙二胺经一步氧化反应直接得到N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物产品化合物，路线短，反应条件温和，安全性好，易纯化，大大提高了收率；条件温和，操作安全性好，后处理绿色环保，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
下面将结合具体实施例对本发明N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法作进一步说明。
实施例1、式A化合物的制备
步骤1、
将化合物A-1(1.04g，10mmol)加入20ml的四氢呋喃中，再加入碳酸氢钠(1.6g，20mmol)和20ml水，于搅拌下缓慢加入Cbz-Osu(3g，12mmmol)约30min，维持pH≈8，加完之后体系在室温搅拌至反应完全，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，得产品A-2(1.9g，产率80％)。
步骤2、
在15mL饱和碳酸氢钠溶液中加入A-2(0.95g,4mmol)的40mL的丙酮溶液。用冰浴降温至5℃以下，依次加入NaBr(0.1g,1mmol)，TEMPO(0.015g,0.1mmol)，然后次氯酸钠(0.6g，8.0mmol)，氯酸钠(0.875g,8.0mmol)分批加入，保持体系温度在5℃以下，搅拌至反应完全，加入异丙醇搅拌30分钟淬灭反应。反应液过滤后浓缩，加入饱和碳酸钠15mL处理，乙酸乙酯萃取除去杂质；水相用2N的HCl调PH值至2-3，乙酸乙酯萃取，合并有机相、干燥、浓缩得到0.958克化合物式A，收率95％。
实施例2、式A化合物的制备
步骤1、
将化合物A-1(1.04g，10mmol)加入14ml的四氢呋喃中，再加入碳酸氢钠(1.9g，25mmol)和16ml水，于搅拌下缓慢加入Cbz-Osu(2.9g，11mmmol)约30min，维持pH≈8，加完之后体系在室温搅拌至反应完全，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，得产品A-2(1.95g，产率82％)。
步骤2、
在15mL饱和碳酸氢钠溶液中加入A-2(0.95g,4mmol)的30mL的丙酮溶液。用冰浴降温至5℃以下，依次加入NaBr(0.133g,133mmol)，TEMPO(0.019g,0.133mmol)，然后次氯酸钠(0.67g，9.0mmol)，氯酸钠(0.98g,9.0mmol)分批加入，保持体系温度在5℃以下，搅拌至反应完全，加入异丙醇搅拌30分钟淬灭反应。反应液过滤后浓缩，加入饱和碳酸钠15mL处理，乙酸乙酯萃取除去杂质；水相用2N的HCl调PH值至2-3，乙酸乙酯萃取，合并有机相、干燥、浓缩得到0.988克化合物式A，收率98％。
实施例3、式A化合物的制备
步骤1、
将化合物A-1(1.04g，10mmol)加入14ml的四氢呋喃中，再加入碳酸氢钠(2.4g，30mmol)和21ml水，于搅拌下缓慢加入Cbz-Osu(3.3g，15mmmol)约30min，维持pH≈8，加完之后体系在室温搅拌至反应完全，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，得产品A-2(2.01g，产率85％)。
步骤2、
在15mL饱和碳酸氢钠溶液中加入A-2(0.95g,4mmol)的45mL的丙酮溶液。用冰浴降温至5℃以下，依次加入NaBr(0.08g,0.08mmol)，TEMPO(0.012g,0.08mmol)，然后次氯酸钠(0.75g，10.0mmol)，氯酸钠(1.09g,10.0mmol)分批加入，保持体系温度在5℃以下，搅拌至反应完全，加入异丙醇搅拌30分钟淬灭反应。反应液过滤后浓缩，加入饱和碳酸钠15mL处理，乙酸乙酯萃取除去杂质；水相用2N的HCl调PH值至2-3，乙酸乙酯萃取，合并有机相、干燥、浓缩得到0.937克化合物式A，收率93％。
由实施例1～3可知，N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物(产品化合物A)的总收率大于75％；进行纯度检测结果显示本申请实施例1～3得到的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物(产品化合物A)的纯度大于99％。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (10)
1.一种N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，采用以羟乙基乙二胺为原料，经过伯胺的Cbz保护反应，然后氧化反应后得到N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物产品化合物；
其中，所述N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的结构如下式A所示：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
所述氧化反应为伯醇氧化得到羧酸的氧化反应；
具体操作为：在酮类溶剂和水的混合溶剂中，在溴化盐、混合氧化剂以及催化剂存在下进行低温氧化反应，后处理得到N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，
所述溴化盐为溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铜、溴化钙中一种或多种；
所述混合氧化剂包括次氯酸钠、氯酸钠、高锰酸钾、TCCA中两种或多种；
所述催化剂为TEMPO、AIBN中一种或多种。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，
具体包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和Cbz-Osu在混合溶剂和碱存在下，发生伯胺的Cbz保护反应，后处理得到化合物A-2；
步骤2、化合物A-2在酮类溶剂和水的混合溶剂中，在溴化盐、混合氧化剂存在下进行低温氧化反应，后处理得到目标产品化合物N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物；
合成方法路线如下：
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于，
所述步骤1中，所述混合溶剂为有机非质子含氧溶剂与水的混合溶剂；
其中，所述有机非质子含氧溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚中一种或多种；优选为四氢呋喃、二氧六环；
所述步骤1中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中一种或多种。
6.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述步骤1中，
所述化合物A-1与Cbz-Osu的摩尔比为1:1～1:2；
所述化合物A-1与碱的摩尔比为1:1～1:5；
所述化合物A-1与混合溶剂的重量体积比为1:20～1:50；
所述混合溶剂，有机非质子含氧溶剂与水的体积比为1:1～1:1.5。
7.根据权利要求4所述方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述溴化盐为溴化钠、溴化钾；所述混合氧化剂为次氯酸钠、氯酸钠；所述催化剂为TEMPO。
8.根据权利要求4所述方法，其特征在于，
所述步骤2中，所述酮类溶剂为丙酮、丁酮中一种或多种；
所述混合溶剂，水和酮类溶剂的体积比为1:2～1:5。
9.根据权利要求4所述方法，其特征在于，
所述步骤2中，化合物A-2与溴化盐的摩尔比为3:1～5:1；
化合物A-2与催化剂的摩尔比为30:1～50:1；
化合物A-2与混合氧化剂的摩尔比为1:2～1:5；
化合物A-2与混合溶剂的重量体积比为1:45～1:60。
10.一种权利要求1～9任一项所述方法制备得到的N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物，其特征在于，所述N-(2-氨乙基)甘氨酸衍生物的纯度为大于99％。
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- 2021-07-08 CN CN202110760639.XA patent/CN113501771B/zh active Active
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