CN112979602B - 一种抗病毒药物的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗病毒药物的中间体的制备方法，属于药物化学领域。本发明提供的方法，通过原料在加入路易斯酸和酸酐条件下，与成烯试剂反应，制备得到一种中间体化合物；然后其在高碘酸钠作用下反应，然后在碱和氧化剂条件下，经过后处理，得到一种中间体化合物。本发明的方法，无需使用毒性较大或者较为昂贵的试剂和难以达到或控制的极低温度等条件，使用的试剂廉价易得，反应条件易于控制和实施，有较高的工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗病毒药物的中间体的制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
BaloxavirMarvoxil(曾用名S-033188，商品名Xofluza)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，能够抑制流感病毒自身mRNA的转录，可用于抗病毒。BaloxavirMarvoxil在PCT专利WO2016175224等中公开，其结构式如下：
下式所示的化合物4是制备BaloxavirMarvoxil的一种重要中间体，
现有技术中，其制备方法有化合物1为起始物料，经过苄基保护，再得到醛，然后氧化得到4，或者化合物1为起始物料，经过苄基保护，再与苯甲醛反应，然后消除、氧化得到混合物，如WO 2015039348等公开的方法。这些方法中，需要使用SeO2(二氧化硒)，氨基基锂，RuCl3-NaIO4(三氯化钌-高碘酸钠)等试剂和/或低温(-68℃)等条件；这些条件因试剂昂贵、毒性大、不易达到等不利于工业化生产。因此，提供一种条件更为简便，环保，易于实施，成本更低的方法，是有必要的。
发明内容
本发明旨在提供一种反应条件更为简便、温和、环保、安全和易于工业化实施，成本更低的制备用于BaloxavirMarvoxil的合成的中间体的方法。
一方面，本发明提供一种制备中间体化合物3的方法。一种制备化合物3的方法，包括：在加入路易斯酸如氯化锌和酸酐如乙酸酐条件下，化合物2与成烯试剂在一定温度反应，经过后处理，制备得到化合物3，
其中，R为甲氧基，乙氧基，苯基或任意取代的苯基。
上述成烯试剂为原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，或芳香缩醛，或其组合。所述芳香缩醛选自下述化合物：
在一些实施方式中，所述成烯试剂为原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯或其组合，有利于反应进行和处理。在一些实施方式中，所述成烯试剂为芳香缩醛，或其组合。
前述方法中，化合物2与成烯试剂的投料摩尔比为1:1-1:3。在一些实施方式中，化合物2与成烯试剂的投料摩尔比为1:1.05-1:2，有利于目标产物的获得和反应控制。
化合物2与酸酐的投料摩尔比为1:1.5-1:3。在一些实施方式中，化合物2与酸酐的投料摩尔比为1:2-1:3，有利于目标产物的获得。在一些实施方式中，所述酸酐为乙酸酐。
所述路易斯酸可以为氯化锌，三氯化铝，氯化铁，溴化铁，氯化亚锡，三氟化硼，或其组合。在一些实施方式中，所述路易斯酸为氯化锌，更有利于反应进行和目标产物的生成。
化合物2与路易斯酸的投料摩尔比为1:0.005-1:0.5。在一些实施方式中，化合物2与路易斯酸的投料摩尔比为1:0.005-1:0.2，更有利于反应进行。
化合物2与成烯试剂的反应温度可以为80℃-120℃。在一些实施方式中，化合物2与成烯试剂的反应温度回流温度，更有利于目标产物的生成。化合物2与成烯试剂的反应中，可以加入溶剂，也可以不加溶剂。
在一些实施方式中，所述后处理包括：在反应结束后，将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，得到化合物3。
在一些实施方式中，所述后处理包括：在反应结束后，将反应体系与酸水溶液如盐酸水溶液混合，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，浓缩，得到化合物3。
在一些实施方式中，一种制备化合物3的方法，包括：在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，芳香缩醛或其组合在80℃-120℃反应；反应结束后，将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，制备得到化合物3；或者反应结束后，将反应体系与盐酸水溶液混合，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后浓缩，制备得到化合物3。
在一些实施方式中，一种制备化合物3的方法，包括：在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯或其组合在80℃-120℃反应，反应结束后，将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，制备得到化合物3。在一些实施方式中，一种制备化合物3的方法，包括：在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯在80℃-120℃反应，反应结束后，将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，制备得到化合物3。
在一些实施方式中，一种制备化合物3的方法，包括：在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与芳香缩醛在80℃-120℃反应，反应结束后，将反应体系与盐酸水溶液混合，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后浓缩，制备得到化合物3。
前述的化合物3可通过反应，制备得到化合物4。一种制备化合物4的方法包括：反应溶剂中，一定温度条件下，化合物3在高碘酸钠作用下反应，反应完毕后，任选地将反应液过滤，所得液在碱和氧化剂条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物4；反应式如下：
一种制备化合物4的方法包括：反应溶剂中，一定温度条件下，化合物3在高碘酸钠作用下反应，反应完毕后，将反应液过滤，所得滤液在碱和氧化剂条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物4。
在制备化合物4的过程中，温度会影响反应中杂质的含量，温度过高，则反应中杂质增多，不利于目标产物的生成；因此，在反应中，温度控制在不超过20℃。在一些实施方式中，一种制备化合物4的方法包括：反应溶剂中，在不超过20℃条件下，化合物3在高碘酸钠作用下反应，反应完毕后，将反应液过滤，所得滤液在碱和氧化剂和不超过20℃条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物4。
所述反应溶剂可以为乙酸乙酯，二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈，或其与水的混合溶液。每一克化合物3，所述反应溶剂用量可以为3ml-15ml，或者3ml-10ml，或者5ml-10ml。在一些实施方式中，所述反应溶剂为乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈，或其与水的混合溶液。在一些实施方式中，所述反应溶剂为乙酸乙酯。
所述碱可以为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，或其组合。所述碱与化合物3的投料摩尔比为
所述氧化剂可以为TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物)和次氯酸钠的组合，亚氯酸钠，亚氯酸钠和双氧水的组合。在一些实施方式中，所述氧化剂为TEMPO和次氯酸钠的组合；更有利于反应进行和目标产物的获得。发明人发现，不同氧化剂对目标产物的生成有重要影响，本发明的氧化剂，有利于高效地生成目标产物，提高反应的转化率和降低杂质的生成。
所述氧化剂中，加入的TEMPO可为催化量，其与化合物3的投料摩尔比可以为0.01:1-0.2:1或者0.05:1-0.2:1或者0.05:1-0.1:1。在一些实施方式中，TEMPO与化合物3的投料摩尔比为0.05:1-0.2:1，有利于反应更好地进行。
所述后处理包括：将反应液用亚硫酸钠淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取，降温，加入酸调节pH至2或2以下，过滤，得到化合物4。
在一些实施方式中，一种制备化合物4的方法包括：反应溶剂中，不超过20℃条件下，化合物3在高碘酸钠作用下反应，反应完毕后，将反应液过滤，所得滤液在碳酸氢钠和次氯酸钠和TEMPO条件下，在不超过20℃反应一段时间，反应完毕后，将反应液用亚硫酸钠淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取，降温，加入酸调节pH至2或2以下，过滤，得到化合物4。
前述的化合物2，可以通过化合物1制备获得：
一些实施方式中，一种制备化合物2的方法包括：有机溶剂中，在加入碱性试剂条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取分液，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2。所得化合物2可以用于下一步反应中。
所述有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)，甲苯、四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，或其组合。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，或其组合，有利于反应处理。
所述的碱性试剂可为有机碱，如三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吗啉，N-甲基吗啉，乙醇胺，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯，N-甲基哌啶，吡啶，哌啶，或其组合；无机碱如氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化铯，氨水，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氧化钙，氧化镁，氢氧化钙，氢氧化镁或其组合。
在一些实施方式中，所述的碱性试剂为三乙胺，有利于反应进行和目标产物的获得。
在一些实施方式中，一种制备化合物2的方法包括：乙酸乙酯中，在加入三乙胺条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取分液，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2。
在一些实施方式中，化合物1与苄基氯或苄基溴在回流温度条件反应。
上述的方法，可以用于制备化合物4的过程中。
在一些实施方式中，一种制备化合物3的方法包括：有机溶剂中，在加入碱条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取分液，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2；在加入路易斯酸和酸酐条件下，化合物2与成烯试剂在一定温度反应，制备得到前述的化合物3。
在一些实施方式中，一种制备前述的化合物3的方法包括：有机溶剂中，在加入碱条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取分液，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2；在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，芳香缩醛或其组合在80℃-120℃反应；反应结束后，将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，制备得到化合物3；或者反应结束后，将反应体系与盐酸水溶液混合，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后浓缩，制备得到化合物3。
在一些实施方式中，一种制备前述的化合物3的方法包括：乙酸乙酯中，在加入碱三乙胺条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2；在加入路易斯酸和酸酐条件下，化合物2与成烯试剂在一定温度反应，制备得到前述的化合物3。
在一些实施方式中，一种制备前述的化合物3的方法包括：乙酸乙酯中，在加入碱三乙胺条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2；在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，芳香缩醛或其组合在80℃-120℃反应；反应结束后，将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，制备得到化合物3；或者反应结束后，将反应体系与盐酸水溶液混合，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后浓缩，制备得到化合物3。
在一些实施方式中，一种制备化合物4的方法包括：在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与成烯试剂在一定温度反应，制备得到前述的化合物3；反应溶剂中，一定温度条件下，前述的化合物3在高碘酸钠作用下反应，然后在碱和氧化剂条件下，反应完毕后经过后处理，得到化合物4。
在一些实施方式中，一种制备化合物4的方法包括：有机溶剂中，在加入碱条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2；在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与成烯试剂在一定温度反应，制备得到前述的化合物3；在反应溶剂中，一定温度条件下，前述的化合物3在高碘酸钠作用下反应，然后在碱和氧化剂条件下，反应完毕后经过后处理，得到化合物4。
在一些实施方式中，一种制备化合物4的方法包括：乙酸乙酯中，在加入碱三乙胺条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2；在加入氯化锌和乙酸酐条件下，化合物2与原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，芳香缩醛或其组合在80℃-120℃反应；反应结束后，将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，制备得到化合物3；或者反应结束后，将反应体系与盐酸水溶液混合，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后浓缩，制备得到化合物3；在反应溶剂中，不超过20℃条件下，化合物3在高碘酸钠作用下反应，反应完毕后，将反应液过滤，所得滤液在碳酸氢钠、次氯酸钠和TEMPO及不超过20℃条件下反应，反应完毕后将反应液用亚硫酸钠淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取，降温，加入酸调节pH至2或2以下，过滤，得到化合物4，得到化合物4。
在一些实施方式中，前述的各方法中，R为甲基，乙基，或被甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任意取代的苯基。
本发明的方法，无需使用毒性较大的二氧化硒，也无需使用较为昂贵的试剂和难以达到或控制的极低温度条件，使用的试剂廉价易得，反应条件易于控制和实施，有较高的工业化应用价值。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时，min表示分钟，g表示克，ml表示毫升，CDCl3表示氘代氯仿；DMSO-d6表示氘代二甲基亚砜；1H NMR表示核磁共振氢谱；MS表示质谱；ZnCl2表示氯化锌；
本发明中，反应中，原料剩余量不超过其投料量的2％或1％或0.5％时，视为反应完毕。
本发明中，室温指环境温度，在10℃-30℃，或20℃-30℃，或25℃-30℃，或25℃-28℃。
本发明中，涉及数值时，无论是否使用约或大约，每个数值存在±10％的误差。
实施例1：合成化合物2
室温下向反应瓶中加入18.00g化合物1，55ml乙酸乙酯，三乙胺8.66g，苄氯9.08g，升温至回流，搅拌，直到反应结束。分别加水30ml萃取2次，分液；合并有机相，浓缩至干得化合物2：棕色油状物15.12g，收率98.2％；检测，
MS：[M+]＝217.1；核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.58(d,1H)，δ7.39-7.31(m,5H)，δ6.35(d,1H)，δ5.14(s,2H)，δ2.07(s,3H)。
实施例2：合成化合物3-1
室温下向反应瓶中加入10.80g化合物2，原甲酸三甲酯5.95g，醋酸酐10.45g，ZnCl2 230mg；混合搅拌，加热回流，直到反应结束。分别加水15ml萃取2次，合并有机相，浓缩得化合物3-1：11.80g，收率91.3％；检测，
MS：[M+1]＝187.1；核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.65(d,1H),7.41-7.31(m,6H),6.57(d,1H),5.74(d,1H),5.17(s,2H),3.63(s,3H)。
实施例3：合成化合物3-2
室温下向反应瓶中加入5.41g化合物2，4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛6.88g，醋酸酐5.27g和ZnCl2120mg，混合搅拌，加热回流，直到反应结束。加入2mol/l的盐酸15ml，搅拌萃取；所得有机相再用亚硫酸氢钠水溶液20ml洗涤，有机相浓缩得化合物3-2：7.21g，收率86.1％；检测，
MS：[M+1]＝335.1；核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.65(d,1H),7.47(d,2H),7.38-7.28(m,5H),7.19(d,1H),6.91-6.87(m,3H),6.39(d,1H),5.25(s,2H),3.84(s,3H)。
实施例4：合成化合物4
将11.8g化合物3-1溶于60ml乙酸乙酯中，分批加入24.45g高碘酸钠和水146.50g，控制内温不超过20℃，加毕后，控温不超过20℃搅拌反应，直到结束。过滤后向反应液中加入118.20g冰水，碳酸氢钠3.84g，TEMPO 0.71g，缓慢滴加8％的次氯酸钠(质量百分数)89.88g，中控直到反应结束。用适量亚硫酸钠萃灭反应。分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取后降温至0℃，水相中滴加4mol/l的盐酸调pH<2，过滤，滤饼干燥至恒重，得到化合物4：10.35g收率91％；检测，
MS：[M+1]＝247.10；核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ14.26(s,1H),8.22(d,1H),7.46(d,2H),7.39-7.31(m,3H),6.56(d,1H),5.13(s,2H)。
实施例5：合成化合物4
将15.46g化合物3-2溶于60ml甲苯中，分批加入24.45g高碘酸钠和水146.50g，控制内温不超过20℃，加毕后，控温不超过20℃搅拌反应，直到反应结束；将反应液过滤后向反应液中加入118.20g冰水，碳酸氢钠3.84g，TEMPO 0.71g，缓慢滴加8％的次氯酸钠(质量百分数)89.88g，直到反应结束；然后用适量亚硫酸钠萃灭反应，分液，水相用20ml甲苯萃取后降温至0℃，水相中滴加4mol/l的盐酸调pH<2，过滤，滤饼干燥至恒重，得到化合物4：10.13g收率89％；检测，
MS：[M+1]＝247.10；核磁1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ14.26(s,1H),8.22(d,1H),7.46(d,2H),7.39-7.31(m,3H),6.56(d,1H),5.13(s,2H)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (7)
1.一种制备化合物4的方法，包括：反应溶剂中，不超过20℃条件下，化合物3在高碘酸钠作用下反应，反应完毕后，任选地将反应液过滤，所得液在碱和氧化剂条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物4，
其中，氧化剂为TEMPO和次氯酸钠的组合；
所述方法还包括制备化合物3的方法，其包括：在加入路易斯酸和酸酐条件下，化合物2与成烯试剂在一定温度反应，经过后处理，制备得到化合物3，
其中，R为甲氧基，乙氧基或4-甲氧基苯基；所述成烯试剂为原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，或4-甲氧基苯甲醛二甲缩醛；
所述路易斯酸为氯化锌；所述的酸酐为乙酸酐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物2与成烯试剂的投料摩尔比为1:1-1:3；或者化合物2与路易斯酸的投料摩尔比为1:0.005-1:0.5；或者化合物2与酸酐的投料摩尔比为1:1.5-1:3。
3.根据权利要求1所述的方法，化合物2与成烯试剂的反应温度为80℃-120℃。
4.根据权利要求1所述的方法，所述化合物2制备化合物3的方法中，后处理包括：将反应体系与水混合，有机相用水洗涤后浓缩，得到化合物3；或者反应结束后，将反应体系与酸水溶液如盐酸水溶液混合，有机相用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，浓缩，得到化合物3。
5.根据权利要求1所述的方法，包括：有机溶剂中，在加入碱性试剂条件下，化合物1与苄基氯或苄基溴在45℃-100℃反应，反应完毕后，加水萃取，有机相合并、浓缩后制备得到化合物2
其中，所述的碱性试剂为三乙胺，二乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吗啉，N-甲基吗啉，乙醇胺，四氢吡咯，N-甲基四氢吡咯，N-甲基哌啶，吡啶，哌啶，或其组合；或所述的碱性试剂为氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化铯，氨水，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氧化钙，氧化镁，氢氧化钙，氢氧化镁或其组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物3制备化合物4的方法中，反应溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈，或其与水的混合溶液；或者所述碱可以为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，或其组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述化合物3制备化合物4的方法中，将反应液过滤，所得滤液在碱和氧化剂和不超过20℃条件下反应，反应完毕，经过后处理，得到化合物4。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Jacob M. Hoffman等.Synthesis and Evaluation of 2-Pyridinone Derivatives as HIV- l-Specific Reverse Transcriptase Inhibitors. 4. 3-[2-(B enzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-mheytl pyridin-2( lH)-one and Analoguest.J. Med. Chem..1993,第36卷953-966. * |
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