CN111635368B - 一种胺化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胺化合物的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以2‑异丙基‑4‑甲氧基苯酚为起始物料，经过多步反应得到胺化合物；该方法原料简单易得，反应条件温度可控，收率高，成本较低，适用于工业放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种胺化合物的制备方法。
背景技术
Gefapixant(也称为AF-219或MK-7264)，CAS号：1015787-98-0，其化学结构式如式(I)所示。Gefapixant是一个P2X3受体拮抗剂，可用于治疗特发性肺纤维化患者的慢性咳嗽。
专利CN101522641公开的一种制备Gefapixant的合成路线：以2-乙酰基-4-甲氧基苯酚为原料，经格式反应和还原反应得到2-异丙基-4-甲氧基苯酚，再经取代，成环等反应制得。由于该方法中存在诸多缺点：(1)反应中涉及加热的步骤太多，且部分步骤需要高温长时间加热。如第二步需要在55℃以上反应接近5天，还有第四步需要在120℃下反应接近4天；(2)反应中使用了较多或剧毒、或危险、或强腐蚀、或昂贵的试剂，如剧毒的碘甲烷、危险的钠氢，强腐蚀性的三氯氧磷，昂贵的氰甲基对甲苯磺酸酯、2’-羟基-5’甲氧基苯乙酮等；(3)步骤长，产生的杂质非常多，总收率低，反应共10步，虽然采用连续反应，但反应产生的杂质非常多，导致路线总收率仅为36％。
专利WO2017058645在专利CN101522641的基础上做了一些改变，变化的路线虽然减少了昂贵试剂的使用，但反应收率较低，仅13.4％，在生产中还是存在专利CN101522641中相关的安全隐患。
因此，仍然需要研究Gefapixant的制备方法，以获得具有操作安全简便，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。
发明内容
本发明提供可用于制备Gefapixant的方法。Gefapixant其结构如下式(I)所示：
本发明提供的制备化合物Gefapixant的方法，其可以以化合物5为起始物料，经过反应得到化合物6，化合物6与化合物2反应后得到化合物7；化合物7经过反应得到化合物Gefapixant；具体的反应路线如下：
一方面，一种制备化合物Gefapixant的方法，包括步骤(C)：化合物7在反应溶剂中，氮气保护下，与氯磺酸反应，经过后处理，得到粗品，
所述反应溶剂为环丁砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氢呋喃中的至少一种；和
步骤(D)：任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，加入氨的溶液反应，反应完毕后经过后处理，得到化合物Gefapixant，
所述反应溶剂为乙腈、环丁砜或丙酮中的至少一种；所述氨的溶液为氨水、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液或氨的异丙醇溶液中的一种。
步骤(C)中所述后处理包括：向反应液中加入三氯氧磷或二氯亚砜，将反应升温至60-90℃并保温反应4-8小时，反应完毕后得到粗品；或者步骤(C)中所述后处理包括：将反应液与冰水混合，分去水层；有机层用冰水洗涤，无水硫酸镁干燥后，任选减压浓缩，得到粗品。在一些实施方式中，步骤(C)中所述后处理包括：向反应液中加入三氯氧磷或二氯亚砜，将反应升温至75±5℃并保温反应5-7小时或6小时，反应完毕后得到粗品；或者步骤(C)中所述后处理包括：将反应液与冰水混合，分去水层；有机层用冰水洗一次，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到粗品。
步骤(D)中所述后处理包括：将反应液降至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得化合物Gefapixant。在一些实施方式中，步骤(D)中所述后处理包括：将反应液蒸去有机溶剂，过滤，滤饼任选用水洗涤，干燥，得化合物Gefapixant；或者将反应液减压浓缩蒸去有机溶剂，然后降至室温，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得化合物Gefapixant。
在一些实施方式中，在氮气保护下，化合物7在环丁砜中，冰浴中加入氯磺酸，然后在60℃-70℃反应，反应完毕后，向反应液中加入三氯氧磷，升温至70℃-80℃反应，反应完毕后，得到粗品，然后降温至5℃以下，滴加氨/甲醇溶液，于25℃-40℃在氮气保护下反应，反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得化合物Gefapixant。
在一些实施方式中，化合物7在二氯甲烷中，冰浴中加入氯磺酸与二氯甲烷的混合溶液，在5℃以下反应，然后升至室温后继续反应，反应完毕后，将反应液与冰水混合，分去水层，有机层用冰水洗一次，以无水硫酸镁干燥，减压浓缩得粗品；粗品中加入乙腈，降温至5℃以下，加入氨水，室温下反应，反应完毕后，将反应液浓缩蒸去乙腈，过滤，滤饼用水洗涤后，减压干燥，得化合物Gefapixant。
根据本发明的一些实施例，所得到的化合物Gefapixant，可以经过纯化，以得到质量更高的化合物Gefapixant。
一种纯化化合物Gefapixant的方法，包括：氮气保护下，化合物Gefapixant、盐酸和乙醇混合，加热溶解，升温至回流温度回流，趁热过滤，将滤液控温50-80℃，加入氨水，加毕后停止加热，降温，析出固体，将反应液降温至0-20℃，保温搅拌1-8h，过滤，滤饼用水洗涤，所得湿品干燥至恒重，得化合物Gefapixant。
一种制备前述的化合物7的方法，包括步骤(B)：化合物2在溶剂中，在碱存在下，在催化剂及催化剂配体存在的条件下，于反应温度条件下，与化合物6反应，经过后处理，得到化合物7，
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾中的至少一种。
所述的催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜或氯化亚铜中的至少一种。
所述的催化剂配体为DMEDA、N,N-二甲基甘氨酸、Picolinic acid或BPPO中的至少一种。
在一些实施方式中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯或乙腈中的至少一种。
在一些实施方式中，所述反应的反应温度为80℃～130℃。
所述碱与化合物2的投料摩尔比为0.5:1-5:1，优选为1:1～3:1。
所述催化剂与化合物2的投料摩尔比为0.05:1-1:1，优选为0.05:1～0.2：1。
所述催化剂配体与化合物2的投料摩尔比为0.05:1-1:1，优选为0.05:1～0.2:1。
所述化合物2与化合物6的投料摩尔比为0.5:1-2:1，优选为0.9:1～1.1:1。
在一些实施方式中，步骤(B)中，所述的后处理包括：将反应液降至室温，加入乙酸乙酯并升温至50℃-70℃，再加入水，然后降温至室温并搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥后得到化合物7。
在一些实施方式中，步骤(B)中，所述的后处理包括：将反应液降至室温，加入乙酸乙酯和水，分出有机层；任选水层用乙酸乙酯萃取；合并有机相，任选用水和/或饱和食盐水洗涤；减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，得到化合物7。在一些实施方式中，步骤(B)中，所述的后处理包括：将反应液降至室温，加入乙酸乙酯和水，分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，得到化合物7。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2在溶剂中、在CuI、碱、催化剂配体存在下，于80℃-130℃下与化合物6反应，反应完毕后，将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯，然后升温至50℃-70℃，再加入水，自然降温至室温并搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得到化合物7；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾中的至少一种；所述的催化剂配体为DMEDA、N,N-二甲基甘氨酸、Picolinic acid或BPPO中的至少一种；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯或乙腈中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2在溶剂中、在CuI、碱、催化剂配体存在下，于80℃-130℃下与化合物6反应，反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌后分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，得到化合物7；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾或磷酸钾中的至少一种；所述的催化剂配体为DMEDA、N，N-二甲基甘氨酸、Picolinic acid或BPPO中的至少一种；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯或乙腈中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2、化合物6、CuI、K2CO3、DMEDA在DMF中，于105℃-115℃下反应，反应完毕后，将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯，然后升温至60℃，再加入水，降温至室温并搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得到化合物7。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2、化合物6、CuI、叔丁醇钾、DMEDA在DMF中，于85℃-95℃下反应，反应完毕后，将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯，然后升温至60℃，再加入水，降温至室温并搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得到化合物7。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2、化合物6、CuI、磷酸钾、2-吡啶甲酸在DMSO中，于90℃-100℃下反应，反应完毕后，将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌后分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，得到化合物7。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2、化合物6、CuI、磷酸钾、N,N-双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺在乙腈中，于85℃-95℃下反应，反应完毕后，将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌后分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，得到化合物7。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2、化合物6、CuI、碳酸铯、DMEDA在1,4-二氧六环中，于110℃-120℃下反应，反应完毕后，将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌后分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，得到化合物7。
在一些实施方式中，步骤(B)包括，在氮气保护下，化合物2、化合物6、CuI、碳酸铯、N,N-二甲基甘氨酸在1,4-二氧六环中，于110℃-120℃下反应，反应完毕后，将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯和水，搅拌后分出有机层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱，得到化合物7。
所述的由化合物2和化合物6制备化合物7的方法，采用成本低廉的原料，反应步骤短，收率高，后处理简单，适合工业放大。
一种制备化合物6的方法，包括步骤(A)：氮气保护下，在反应溶剂中，化合物5和溴素或NBS反应，经过后处理，制得化合物6，
所述的反应溶剂可以为乙酸、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或二氯乙烷中的至少一种；
所述的后处理包括：将反应液过滤，滤饼中加水搅拌并用氢氧化钠水溶液调节PH为7-8，继续搅拌0.5h-2h，再过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物6。
在一些实施方式中，一种制备化合物6的方法，包括步骤(A)：在氮气保护下，在反应溶剂中，化合物5和溴素或NBS在室温下进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物6；所述的后处理包括：将反应液过滤，再往滤饼中加水，搅拌并用氢氧化钠水溶液调节PH为7-8，，继续搅拌0.5h-2h，再过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物6。
在一些实施方式中，一种制备化合物6的方法，包括步骤(A)：在氮气保护下，在乙酸存在下，化合物5和溴素或NBS在室温下进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物6；所述的后处理包括：将反应液过滤，再往滤饼中加水，搅拌并用氢氧化钠水溶液调节PH为7-8，，继续搅拌0.5h-2h，再过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物6。
在一些实施方式中，一种制备化合物6的方法，包括步骤(A)：在乙腈中，在氮气保护下，化合物5和溴素或NBS在室温下进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物6；所述的后处理包括：将反应液过滤，再往滤饼中加水，搅拌并用氢氧化钠水溶液调节PH为7-8，继续搅拌0.5h-2h，再过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物6。
在一些实施方式中，一种化合物Gefapixant的制备方法，包括前述的步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和步骤(D)中的至少一个步骤。在一些实施方式中，一种化合物Gefapixant的制备方法，包括前述的步骤(A)，步骤(B)，步骤(C)，步骤(D)中的任意一个步骤，或者任意两个步骤，或者任意三个步骤，或者任意四个步骤。
本发明中，通过廉价的原料化合物2和化合物5能够快捷方便地制备得到化合物Gefapixant；本发明的制备化合物Gefapixant的方法，原料简单易得，反应条件温度可控，易于操作实施，且收率高，成本较低，适用于工业放大生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃；DCM表示二氯甲烷。
本发明中，DMEDA表示N,N'-二甲基乙二胺；Picolinic acid表示2-吡啶甲酸；BPPO表示N,N-双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺；DMSO表示二甲基亚砜；DMF表示二甲基甲酰胺。
本发明中，室温为20℃-40℃，或者20℃-30℃，或者25℃-28℃。
本发明中，NBS表示N-溴代丁二酰亚胺。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物6的制备
向250ml单口瓶中加入化合物5(10.0g)，乙酸(100ml)，氮气保护下于室温下搅拌0.5h；滴加溴素(15.25g)，滴加完毕后，室温搅拌2h。反应完毕后，抽滤，将滤饼加水(100mL)，室温搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液调节PH值为7-8，滴加完毕后，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水(10mL)洗涤，然后于50℃下真空干燥24小时，得化合物6：白色固体(14.7g)，收率85.7％，纯度：95.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(s，1H)，6.54(brs，2H)，6.10(s，2H)，LC-MS:m/z＝189.1/191.1[M+H]+。
实施例2化合物6的制备
向25ml单口瓶中加入化合物5(1g)，乙腈(10ml)，氮气保护下于室温下搅拌；滴加溴素(1.53g)，滴加完毕后，室温搅拌5h。反应完毕后，抽滤，将滤饼加水(10mL)，室温搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液调节PH值为7-8，滴加完毕后，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水(2mL)洗涤，然后于50℃下真空干燥24小时，得化合物6：白色固体(1.38g)，收率80.2％，纯度：96.6％。
实施例3化合物6的制备
向100ml单口瓶中加入化合物5(5g)，乙腈(50ml)，氮气保护下于室温下搅拌；加入NBS(8.48g)，室温搅拌15h。反应完毕后，抽滤，滤液于45℃下减压浓缩至干，然后加水(30mL)，室温搅拌下滴加10％氢氧化钠水溶液调节PH值为7-8，滴加完毕后，室温搅拌0.5h，抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，然后于50℃下真空干燥24小时，得化合物6：白色固体(7.67g)，收率89.4％，纯度：93.5％。
实施例4化合物7的制备
在向100ml单口瓶中加入化合物2(4.52g)，化合物6(5.0g)，CuI(1.0g)、K2CO3(5.5g)、DMEDA(0.45g)、DMF(20g)，氮气保护下，将反应升温至110℃，保温于110±5℃反应24h；反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(10g)，然后升温至60℃；在60℃下向反应混合物中滴加60g水，然后自然降温至室温并搅拌析晶4h；过滤，滤饼用异丙醇(10ml)洗涤，得湿品，于50℃下减压干燥24h，得化合物7：灰色粉末(5.87g)，收率81.0％，纯度：96.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24(s，1H)，6.83(d，J＝4.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.32(brs，2H)，5.76(s，2H)，3.71(s，3H)，3.28(m，1H)，1.20(d，J＝8.0Hz，6H)；LC-MS:m/z＝275.1[M+H]+。
实施例5化合物7的制备
在向500ml单口瓶中加入化合物2(17.45g)，化合物6(18.9g)，CuI(3.78g)、叔丁醇钾(16.83g)、DMEDA(1.7g)、DMF(65g)，氮气保护下，将反应升温至90℃，保温于90±5℃反应16h；反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(35g)，然后升温至60℃；在60℃下向反应混合物中滴加200g水，然后自然降温至室温并搅拌析晶12h；过滤，滤饼用异丙醇(37.8ml)洗涤，得湿品，于50℃下减压干燥24h，得化合物7：灰色粉末(21.3g)，收率77.6％，纯度：94.9％。
实施例6化合物7的制备
在向25ml单口瓶中加入化合物2(1.83g)，化合物6(1.89g)，CuI(95mg)、磷酸钾(4.25g)、2-吡啶甲酸(123mg)、DMSO(10g)，氮气保护下，将反应升温至95℃，保温于95±5℃反应30h；反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(30g)和水(30g)，搅拌30min后分出有机层，水层再用乙酸乙酯(10mL)萃取2次；合并有机层，依次用水(15mL)洗2次，饱和盐水(10mL)洗1次，于40℃下减压浓缩至干得粗品。粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱(先1:1然后纯乙酸乙酯)，得化合物7：浅灰色固体(1.92g)，收率71.5％，纯度：98.1％。
实施例7化合物7的制备
在向25ml单口瓶中加入化合物2(997mg)，化合物6(945mg)，CuI(47.5mg)、磷酸钾(2.12g)、N,N-双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺(98mg)、乙腈(5g)，氮气保护下，将反应升温至90℃，保温于90±5℃反应24h；反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(20g)和水(15g)，搅拌30min后分出有机层，水层再用乙酸乙酯(10mL)萃取2次；合并有机层，依次用水(10mL)洗2次，饱和盐水(10mL)洗1次，于40℃下减压浓缩至干得粗品。粗品经硅胶柱纯化，以正己烷-乙酸乙酯系统梯度洗脱(先1:1然后纯乙酸乙酯)，得化合物7：浅灰色固体(1.02g)，收率74.5％，纯度：96.0％。
实施例8化合物7的制备
在向50ml单口瓶中加入化合物2(2.90g)，化合物6(3.0g)，CuI(604mg)、碳酸铯(10.3g)、DMEDA(280mg)、1,4-二氧六环(15g)，氮气保护下，将反应升温至115℃，保温于115±5℃反应24h；反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(30g)和水(30g)，搅拌30min后分出有机层，水层再用乙酸乙酯(15mL)萃取2次；合并有机层，依次用水(10mL)洗2次，饱和盐水(10mL)洗1次，于40℃下减压浓缩至干得粗品。粗品用DMF 10.8g和乙酸乙酯5.8g溶解，升温至60℃，然后滴加水33.3g，滴加完毕，自然降温至室温，搅拌析晶12h，过滤，滤饼用异丙醇6.4ml洗涤，得湿品，于50℃下减压干燥24h，得化合物7：灰色粉末(3.03g)，收率69.6％，纯度95.6％。
实施例9化合物7的制备
在向50ml单口瓶中加入化合物2(2.90g)，化合物6(3.0g)，CuI(151mg)、碳酸铯(10.3g)、N,N-二甲基甘氨酸(164mg)、1,4-二氧六环(15g)，氮气保护下，将反应升温至115℃，保温于115±5℃反应24h；反应完毕后，将反应液降至室温，加入乙酸乙酯(30g)和水(30g)，搅拌30min后分出有机层，水层再用乙酸乙酯(15mL)萃取2次；合并有机层，依次用水(10mL)洗2次，饱和盐水(10mL)洗1次，于40℃下减压浓缩至干得粗品。粗品用DMF 10.8g和乙酸乙酯5.8g溶解，升温至60℃，然后滴加水33.3g，滴加完毕，自然降温至室温，搅拌析晶12h，过滤，滤饼用异丙醇6.4ml洗涤，得湿品，于50℃下减压干燥24h，得化合物7：灰色粉末(2.22g)，收率51.0％，纯度93.7％。
实施例10化合物Gefapixant的制备
在向250ml三口瓶中加入化合物7(10.97g)，环丁砜(54.9g)，氮气保护下，冰浴下滴加氯磺酸(14.91g)，于65℃±5℃反应16小时；反应完毕后，向反应液中加入三氯氧磷(6.44g)，加毕，将反应升温至75℃并保温反应6小时。停止加热，然后将反应液降温至5℃以下，滴加氨的甲醇溶液(81.2g，7.0mol/L)，控温不高于25℃；滴加完毕，将反应移至室温，氮气保护下于室温反应22h。过滤，滤饼用甲醇(22ml)洗涤。将所得固体于70℃下减压干燥22h，得化合物Gefapixant：白色粉末(22.85g)，收率96.2％，纯度：97.8％。
实施例11化合物Gefapixant的制备
在向250ml三口瓶中加入化合物7(16g)，二氯甲烷(64mL)，搅拌溶清后，冰浴下降温至5℃以下，向反应液中滴加氯磺酸(21.1g)与二氯甲烷(16mL)的混合溶液，控温不高于5℃搅拌1小时；然后升温至室温继续搅拌10小时，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，快速分去水层；有机层用冰水洗一次，无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到粗品。将粗品用30ml乙腈溶解，降温至5℃以下；向溶液中滴加16ml氨水(25％～28％)，滴加完毕，升温至室温搅拌20h。反应完全后，将反应液减压浓缩蒸去乙腈，析出白色固体；再过滤，滤饼于70℃下减压干燥24h，得Gefapixant：白色粉末(19.50g)，收率94.6％，纯度：97.2％。
实施例12化合物Gefapixant的纯化
在向500ml反应瓶中加入化合物Gefapixant(20.77g)，再加入0.44N盐酸(95.4mL)，无水乙醇(64.4g)、氮气保护下，升温至75℃，搅拌溶清后，保温回流1小时，趁热过滤，过滤完毕后，将滤液重新升温至60℃，滴加氨水(25％～28％，2.96mL)，滴加完毕后关闭加热，缓慢降温至室温，逐渐析出白色固体。将反应液继续降温至20℃并保温搅拌4h，过滤，滤饼用水15ml洗涤，所得湿品于60℃下真空干燥24h，得Gefapixant：白色粉末(6.58g)，收率53.2％，纯度：99.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37(s，1H)，7.08(s，1H)，7.02(s，2H)，7.00(s，1H)，6.43(brs，2H)，5.89(s，2H)，3.90(s，3H)，3.42(m，1H)，1.28(d，J＝8.0Hz，6H)；LC-MS:m/z＝354.1[M+H]+。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (16)
1.一种制备化合物7的方法，包括步骤(B)：化合物2在溶剂中，在碱存在下，在催化剂及催化剂配体存在的条件下，于反应温度条件下，与化合物6反应，经过后处理，得到化合物7，
其中，所述的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜或溴化亚铜中的至少一种；所述的催化剂配体为DMEDA、2-吡啶甲酸或BPPO中的至少一种；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸钾中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、1,4-二氧六环、甲苯和乙腈中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，所述反应温度为80℃～130℃。
4.根据权利要求1所述的方法，所述化合物2与化合物6的投料摩尔比为0.5:1-2:1；和/或所述碱与化合物2的投料摩尔比为0.5:1-5:1。
5.根据权利要求1所述的方法，所述催化剂与化合物2的投料摩尔比为0.05:1-1:1；和/或所述催化剂配体与化合物2的投料摩尔比为0.05:1-1:1。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述的后处理包括：将反应液降至室温，加入乙酸乙酯并升温至50℃-70℃，再加入水，降温至室温并搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，干燥，得到化合物7；或者所述的后处理包括：将反应液降至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用水和/或饱和食盐水洗涤，合并有机相，然后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化，得到化合物7。
7.权利要求1-5任一所述的方法，还包括步骤(C)：氮气保护下，化合物7在反应溶剂中，与氯磺酸反应，经过后处理，得到粗品，
所述的反应溶剂为环丁砜、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或氯仿中的至少一种；和
步骤(D)：往步骤(C)所得的粗品中加入氨的溶液反应，经过后处理，得到化合物Gefapixant，
所述氨的溶液为氨水，氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液或氨的异丙醇溶液中的至少一种。
8.权利要求1-5任一所述的方法，还包括步骤(C)：氮气保护下，化合物7在反应溶剂中，与氯磺酸反应，经过后处理，得到粗品，
所述的反应溶剂为环丁砜、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或氯仿中的至少一种；和
步骤(D)：往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，加入氨的溶液反应，经过后处理，得到化合物Gefapixant，
所述反应溶剂为乙腈、环丁砜或丙酮中的至少一种；所述氨的溶液为氨水，氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液或氨的异丙醇溶液中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的方法，步骤(C)中所述的后处理包括：向反应液中加入三氯氧磷或二氯亚砜，将反应升温至60℃-90℃并保温反应4-8小时；或者步骤(C)中所述后处理包括：将反应液与冰水混合，分去水层，有机层用冰水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。
10.根据权利要求7所述的方法，步骤(D)中所述后处理包括：将反应液降至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得化合物Gefapixant；或者步骤(D)中所述后处理包括：将反应液蒸去有机溶剂，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得化合物Gefapixant。
11.根据权利要求8所述的方法，步骤(C)中所述的后处理包括：向反应液中加入三氯氧磷或二氯亚砜，将反应升温至60℃-90℃并保温反应4-8小时；或者步骤(C)中所述后处理包括：将反应液与冰水混合，分去水层，有机层用冰水洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。
12.根据权利要求8所述的方法，步骤(D)中所述后处理包括：将反应液降至室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥，得化合物Gefapixant；或者步骤(D)中所述后处理包括：将反应液蒸去有机溶剂，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得化合物Gefapixant。
13.根据权利要求1所述的方法，还包括步骤(A)：氮气保护下，在反应溶剂中，化合物5和溴素或NBS反应，经过后处理，制得化合物6，
所述的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸中的至少一种；所述的后处理包括：将反应液过滤，滤饼中加水搅拌并调节PH为7-8，再过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物6。
14.根据权利要求7所述的方法，还包括步骤(A)：氮气保护下，在反应溶剂中，化合物5和溴素或NBS反应，经过后处理，制得化合物6，
所述的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸中的至少一种；所述的后处理包括：将反应液过滤，滤饼中加水搅拌并调节PH为7-8，再过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物6。
15.根据权利要求8所述的方法，还包括步骤(A)：氮气保护下，在反应溶剂中，化合物5和溴素或NBS反应，经过后处理，制得化合物6，
所述的反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氢呋喃或乙酸中的至少一种；所述的后处理包括：将反应液过滤，滤饼中加水搅拌并调节PH为7-8，再过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到化合物6。
16.权利要求7所述的方法，包括：氮气保护下，化合物Gefapixant、盐酸和乙醇混合，加热溶解，升温至回流温度回流，趁热过滤，将滤液控温50-80℃，加入氨水，加毕后停止加热，降温，将反应液降温至0-20℃，保温搅拌1-8小时，过滤，滤饼用水洗涤，所得湿品干燥至恒重，得化合物Gefapixant。
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