CN108947800B - 一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法 - Google Patents

一种(1s)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(1S)‑4，5‑二甲氧基‑1‑(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，本发明提供的方法不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，可操作性强，工艺温和、安全，反应操作简单，有利于实现工业化生产；卤代烃类作溶剂易于回收套用，S‑1‑苯乙胺作拆分剂价格低廉且易回收，大大降低了生产成本；本发明在有机酸中进行消旋污染少，对环境友好；所得目标产物的杂质少、手性纯度高，产率可达80～90％，纯度HPLC≥99％，产品质量好。

Description

一种(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合 成方法
技术领域
本发明涉及医药的合成技术领域，具体指一种伊伐布雷定关键中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法。
背景技术
伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐，尤其是其盐酸盐的制备方法在欧洲专利说明书EP0534859中有描述，其描述了式Ⅰ化合物的合成方法：以式Ⅱ的外消腈为原料，经硼烷还原，加盐酸得到式Ⅲ的外消胺的盐酸盐，然后转化为式Ⅳ的氨基甲酸酯，再还原为式Ⅴ的甲基化胺，最后用樟脑磺酸对式Ⅴ化合物进行拆分，从而生成式I化合物。
Figure BDA0001701864100000011
上述方法反应总收率极低，只有2-3％，且生产成本高，不适宜工业化生产。
而对于伊伐布雷定关键中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的制备方法在现有技术中未见报道。
因此，提供一种盐酸伊伐布雷定中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的制备方法，尤为必要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种收率及纯度高、操作简单、成本低、对环境友好、有利于实现工业化生产的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：包括以下步骤
(1)式(5)化合物与S-1-苯乙胺在有机溶剂中进行反应，反应完毕后经冷却、结晶、过滤、干燥，得到式(4)化合物和含式(6)化合物的拆分母液；
Figure BDA0001701864100000021
(2)式(4)化合物与酸水在卤代烃溶剂里反应，静置分层得式(3)化合物的有机层，所得反应液不经提纯和分离直接用于下步反应；
Figure BDA0001701864100000022
(3)式(3)化合物的有机层与氯化亚砜反应，得到式(2)化合物的有机层，式(2)化合物与一甲胺气体在-10-10℃反应得到式(1)化合物，经后处理得到目标化合物式(1)，
Figure BDA0001701864100000023
优选地，步骤(1)中含式(6)化合物的拆分母液经水洗浓缩，与有机酸作用得到消旋回收的式(5)化合物，反应温度为90-100℃，反应时间为8-10小时，经后处理得到式(5)化合物固体，所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸，
Figure BDA0001701864100000024
优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类和卤代烃组成的混合溶剂。
优选地，所述的醇类为乙醇，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷中的一种，所述卤代烃和醇的体积比为(1～20):100；所述S-1-苯乙胺与式(4)化合物的摩尔比为(1:0.5)～0.8。
优选地，步骤(1)中的反应温度为45～65℃，反应时间为1～4h。
优选地，所述式(3)化合物与氯化亚砜的反应温度为20-25℃。
优选地，步骤(3)中所述氯化亚砜与式(3)化合物摩尔比为(1.2～2.0):1，氯化温度为20-25℃；一甲胺气体与式(3)化合物的摩尔比为(3～8):1，酰化温度为-10-10℃。
优选地，步骤(2)中酸水在卤代烃溶剂里反应的pH为2-4。
优选地，步骤(3)中杂质Imp A纯度不大于0.3％，
Figure BDA0001701864100000031
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明提供的方法不需要采用操作繁琐、成本较高的柱层析方法纯化产物和其它特殊设备，可操作性强，工艺温和、安全，反应操作简单，有利于实现工业化生产；卤代烃类作溶剂易于回收套用，S-1-苯乙胺作拆分剂价格低廉且易回收，大大降低了生产成本；本发明在有机酸中进行消旋污染少，对环境友好；所得目标产物的杂质少、手性纯度高，产率可达80～90％，纯度HPLC≥99％，产品质量好。
附图说明
图1为本发明实施例中式(4)化合物1H NMR图谱；
图2为本发明实施例中式(1)化合物的1H NMR图谱；
图3为本发明对比例所得产物的1H NMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
本实施例(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法包括以下步骤：
(1)向反应瓶内投入500mL二氯甲烷、10mL无水乙醇、100g式5化合物，搅拌缓慢升温至35℃，在35℃滴加S-(-)-苯乙胺35g，滴加过程保持缓慢加热，滴加完毕再继续升温回流30～60分钟(回流过程可能会产生固体，产生固体马上加快搅拌速度)；
回流完毕，降温至15～20℃保温搅拌3～5小时，过滤，滤饼用100mL二氯甲烷和2mL乙醇混合溶液洗涤，母液保留；
40～45℃减压干燥8小时，检测手性纯度Chiral HPLC≥97％，收料干重65.5g，拆分收率41.3％，式4化合物1H NMR显示结构正确，如附图1所示。
(2)所得拆分的母液加入到1000mL反应瓶，6N盐酸调节pH小于4，静置分层得有机层，有机层再用100mL水洗涤一次，再静置分层得有机层；减压浓缩得油状物，加入150mL醋酸，80～100℃反应4～6小时，检测手性纯度Chiral HPLC49.0％；60℃以下减压浓缩得油状物，加入100mL水，60℃搅拌半小时，降温至15～20℃保温搅拌1小时，过滤；40～45℃常压干燥8小时，收料干重56g(回收的式5)，HPLC≥95％。
(3)向洁净干燥的反应瓶中加入式4化合物32.9g、二氯甲烷350mL、150mL水，搅拌；5～10℃滴加约15g浓盐酸，调节pH为2～4，静置20分钟，分层得有机层；
有机层用100mL水洗一次，搅拌10分钟，静置20分钟，分层，下层有机层转入洁净干燥的反应瓶中，水浴冷却，室温下滴加14.3g氯化亚砜，滴毕搅拌2小时。降温至-10～0℃，保持温度在-10～0℃通入21.2g甲胺气体至pH约8～9，缓慢升温0～10℃搅拌1-2小时；
加入水150mL，搅拌10分钟，静置20分钟，分层得有机层，有机层加入水100mL，搅拌10分钟，静置20分钟，分层，水层弃去，有机层保留；
有机层在40-50℃下水浴减压蒸干溶剂得到类白色固体；
加入异丙醇80g，升温至75-80℃搅拌5-10分钟，加入100mL甲基叔丁基醚，降温析晶；继续降温，在0-10℃保温搅拌1-2小时，过滤，滤饼用114mL甲基叔丁基醚洗涤；滤饼在40-45℃干燥8小时，得到类白色固体19.8g，收率89.9％，HPLC≥99％，ImpA≤0.3％。1H NMR显示结构正确，如附图2所示。
实施例2：
(1)向反应瓶内投入500mL三氯甲烷、20mL无水乙醇、100g式5化合物，搅拌缓慢升温至35℃，在35℃滴加S-(-)-苯乙胺32g，滴加过程保持缓慢加热，滴加完毕再继续升温回流30～60分钟；
回流完毕，降温至15～20℃保温搅拌3～5小时，过滤，滤饼用100mL三氯甲烷洗涤，母液保留；
40～45℃减压干燥8小时，检测手性纯度Chiral HPLC≥97％，收料干重72.8g，拆分收率46％。
(2)所得拆分的母液加入到1000mL反应瓶，6N盐酸调节pH小于4，静置分层得有机层，有机层再用100mL水洗涤一次，再静置分层得有机层；减压浓缩得油状物，加入100mL丙酸，80～100℃反应4～6小时，检测手性纯度Chiral HPLC约49.50％；60℃以下减压浓缩得油状物，加入100mL水，60℃搅拌半小时，降温至15～20℃保温搅拌1小时，过滤；40～45℃常压干燥8小时，收料干重53g，HPLC≥95％。
(3)向洁净干燥的反应瓶中加入式4化合物32.9g、三氯甲烷350mL、150mL水，搅拌；5～10℃滴加约15g浓盐酸，调节pH为2～4，静置20分钟，分层得有机层；
有机层用100mL水洗一次，搅拌10分钟，静置20分钟，分层，下层有机层转入洁净干燥的反应瓶中，水浴冷却，室温下滴加14.3g氯化亚砜，滴毕搅拌2小时。降温至-10～0℃，保持温度在-10～0℃通入甲胺气体至pH约8～9，缓慢升温0～10℃搅拌1-2小时；
加入水150mL，搅拌10分钟，静置20分钟，分层得有机层，有机层加入水100mL，搅拌10分钟，静置20分钟，分层，水层弃去，有机层保留；
有机层在40-50℃下水浴减压蒸干溶剂得到类白色固体；
加入异丙醇80g，升温至75-80℃搅拌5-10分钟，降温析晶；继续降温，在0-10℃保温搅拌1-2小时，过滤；滤饼在40-45℃干燥8小时，得到类白色固体18.8g，收率85.2％，HPLC≥99％，Imp A≤0.3％。
实施例3：
(1)向反应瓶内投入500mL 1,2-二氯乙烷、10mL无水乙醇、100g式5化合物，搅拌缓慢升温至35℃，在35℃滴加S-(-)-苯乙胺40g，滴加过程保持缓慢加热，滴加完毕再60℃保温30～60分钟；
回流完毕，降温至15～20℃保温搅拌3～5小时，过滤，滤饼用100mL1,2-二氯乙烷和10mL乙醇混合溶液洗涤，母液保留；
40～45℃减压干燥8小时，检测手性纯度Chiral HPLC≥97％，收料干重75.9g(式4化合物)，拆分收率48.1％。
(2)所得拆分的母液加入到1000mL反应瓶，6N盐酸调节pH小于2，静置分层得有机层，有机层再用100mL水洗涤一次，再静置分层得有机层；减压浓缩得油状物，加入100mL甲酸，80～100℃反应4～6小时，检测手性纯度Chiral HPLC约49.0％；60℃以下减压浓缩得油状物，加入100mL水，60℃搅拌半小时，降温至15～20℃保温搅拌1小时，过滤；40～45℃常压干燥8小时，收料干重55g(回收的式5)，HPLC≥95％。
(3)向洁净干燥的反应瓶中加入式4化合物32.9g、1,2-二氯乙烷350mL、150mL水，搅拌；5～10℃滴加约15g浓盐酸，调节pH为2～4，静置20分钟，分层得有机层；
有机层用100mL水洗一次，搅拌10分钟，静置20分钟，分层，下层有机层转入洁净干燥的反应瓶中，水浴冷却，室温下滴加14.3g氯化亚砜，滴毕搅拌2小时。降温至-10～0℃，保持温度在-10～0℃通入25.2g甲胺气体至pH约8～9，缓慢升温0～10℃搅拌1-2小时；
加入水150mL，搅拌10分钟，静置20分钟，分层得有机层，有机层加入水100mL，搅拌10分钟，静置20分钟，分层，水层弃去，有机层保留；
有机层在40-50℃下水浴减压蒸干溶剂得到类白色固体；
加入异丙醇80g，升温至75-80℃搅拌10分钟，降温析晶；继续降温，在0-10℃保温搅拌1-2小时；滤饼在40-45℃干燥8小时，得到类白色固体19.4g，收率87.6％，HPLC≥99％，Imp A≤0.3％。
对比例：
本对比例中将步骤(3)中的“21.2g甲胺气体”替换为54g的40％甲胺水溶液，其它操作相同。
所得产品收率73～83％，HPLC≥99％，Imp A约1.0～1.5％。制备色谱分离Imp A，1HNMR显示结构正确，如附图3所示。
将本对比例与上述各实施例对比发现，用甲胺气体制备的产品中的Imp A比用甲胺水溶液制备的产品中的Imp A要小，本发明用甲胺气体制备的产品质量更好。

Claims (9)

1.一种(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：包括以下步骤
（1）式(5)化合物与S-1-苯乙胺在有机溶剂中进行反应，反应完毕后经分离纯化得到式(4)化合物和含式(6)化合物的拆分母液；所述的有机溶剂为醇类和卤代烃组成的混合溶剂，所述卤代烃和醇的体积比为（1～20）:100；所述S-1-苯乙胺与式(4)化合物的摩尔比为1:（0.5～0.8）；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（2）式(4)化合物与酸水在卤代烃溶剂里反应，静置分层得式(3)化合物的有机层，所得反应液不经提纯和分离直接用于下步反应；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（3）式(3)化合物的有机层与氯化亚砜反应，得到式(2)化合物的有机层，式(2)化合物与一甲胺气体反应得到式(1)化合物，经后处理得到式(1)目标化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
2.根据权利要求1所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：步骤（1）中含式(6)化合物的拆分母液经水洗浓缩，与有机酸反应得到消旋回收的式(5)化合物，经后处理得到式(5)化合物固体，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
3.根据权利要求1所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：所述的醇类为乙醇，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：步骤（1）中的反应温度为45～65℃，反应时间为1～ 4h。
5.根据权利要求1所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：所述式(3)化合物与氯化亚砜的反应温度为20-25℃。
6.根据权利要求1所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述氯化亚砜与式(3)化合物摩尔比为（1.2～2.0）:1，氯化温度为20-25℃；一甲胺气体与式(3)化合物的摩尔比为（3～8）: 1，酰化温度为-10-10℃。
7.根据权利要求1所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：步骤（2）中酸水在卤代烃溶剂里反应的pH为2-4。
8.根据权利要求1所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：步骤（3）中杂质Imp A纯度不大于0.3%，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
9.根据权利要求2所述的(1S)-4，5-二甲氧基-1-(羰基氨基甲基)苯并环丁烷的合成方法，其特征在于：所述有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸，所述反应温度为85～105℃，反应时间为8-10小时。
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