CN104876812B - 制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 - Google Patents

制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法 Download PDF

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Abstract

制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法。本发明提供了一种精制4‑（3,4‑二氯苯基）‑3,4‑二氢‑1（2H）‑萘酮的方法，所得产物中含杂质4‑（2,3‑二氯苯基）‑3,4‑二氢‑1（2H）‑萘酮小于0.1%。本发明还涉及从母液中制备异构体杂质4‑（2,3‑二氯苯基）‑3,4‑二氢‑1（2H）‑萘酮的方法。

Description

制备盐酸舍曲林中间体及杂质的方法
技术领域
本发明涉及5-羟色胺再摄取抑制剂盐酸舍曲林的中间体及杂质的制备方法。
背景技术
盐酸舍曲林是由辉瑞开发的一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，广泛用于治疗抑郁症的相关症状，包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症。
盐酸舍曲林，化学名为（1S,4S）-4-(2，3-二氯苯基) -1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，结构式如式I所示：
Figure 409156DEST_PATH_IMAGE001
。
EP30081中公开了4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）制备盐酸舍曲林的方法。4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）与一甲胺在一种脱水剂作用下生成亚胺（Ⅲ）。亚胺（Ⅲ）在Pd/C催化下，氢化反应得到顺式为主的化合物Ⅳ，再经过拆分、成盐得到盐酸舍曲林。合成路线如下所示：
Figure 188894DEST_PATH_IMAGE002
。
US5019655公开了一步法合成4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（II）的方法，即1-萘酚和邻二氯苯与在路易斯酸如三氯化铝催化反应、水解得到，收率61%，CGL纯度98~99%。该方法所用原料便宜易得、操作简单、收率较高。
Figure 159603DEST_PATH_IMAGE003
但WO9815516重复了US5019655的方法，分析发现产物4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）中含有5%的异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V），该异构体可以与甲胺反应，经过氢化还原步骤得到2,3-二氯异构体舍曲林（VI），该杂质在成品中难以精制合格，因此必须控制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）中4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）的含量。
Figure 973976DEST_PATH_IMAGE004
Figure 858755DEST_PATH_IMAGE005
WO9815516提供了一种精制方法，该方法将4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）用极性溶剂（如甲醇）和非极性溶剂（如正己烷）各精制一次，可以将4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）降至0.5%以下，但0.5%的杂质含量仍不能很好地满足要求生产要求。
WO03099761重复US5019655，认为根据US5019655的方法很难获得纯度超过95%的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）。WO03099761同时提供了一种精制方法，该方法将Ⅱ的粗品溶解于6倍溶剂量的丙酮，加入8%活性炭，回流10min后热过滤，丙酮蒸干；然后加入6倍溶剂量96%乙醇，回流溶清，冷却至60℃投入晶种，静置析晶6h，过滤得到产物；再将部分粗产物投入上述母液中，重复上述结晶方法；合成两次产物并干燥。然后再用96%乙醇重复上述重结晶2次，可以将异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）降至0.16%。该方法获得的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）可以满足生产要求，但是需要3次重结晶操作，操作繁琐，且溶剂用量太大。
发明内容
本发明提供了一种简单有效的精制方法，可以很好地控制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的质量，降低异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）杂质含量，从而保证盐酸舍曲林成品质量合格。
本发明提供的制备4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的方法，包括：将4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）粗品溶解于酮类溶剂中，加热溶清，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）精制品；
可选择地，对上述滤液减压浓缩除去部分溶剂，缓慢冷却至20℃~30℃，搅拌析晶，过滤得到剩下的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）精制品；
两次结晶得到的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）经过检测含异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）含量小于0.1%。
本发明所述的酮类溶剂优先为甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮或丁酮；酮类溶剂的使用量相对于4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮为4~6ml/g；搅拌析晶的时间优选为6-8小时。
本发明所述的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）粗品可由以下步骤得到：
(a)邻二氯苯基与1-萘酚在三氯化铝作用下在无水有机溶剂中反应；反应完成后，加入冰水进行水解，减压蒸馏除去有机溶剂；
(b)用甲醇溶液溶解，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的粗品。
本发明提供的制备4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅱ）的方法，溶剂用量小，溶剂回收方便，产品收率高，杂质Ⅴ小于0.1%。
本发明的第二个方面提供一种制备异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）的方法，包括：
(a)邻二氯苯基与1-萘酚在三氯化铝作用下在无水有机溶剂中反应；反应完成后，加入冰水进行水解，减压蒸馏除去有机溶剂；
(b)用丙酮、甲醇或乙醇进行溶解，过滤收集母液；将母液蒸馏除去溶剂，柱层析分离，得到异构体4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）。
该异构体与甲胺醇溶液发生氨化反应、再经还原得到2,3-二氯异构体舍曲林（VI）。
本发明提供的2,3-二氯异构体舍曲林（VI）的HPLC纯度大于98%，可以用作盐酸舍曲林杂质检测的对照品。
具体实施方式
实施例1：4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮合成
在反应瓶中加入邻二氯苯50ml，无水三氯化铝16.7g，搅拌溶解，加入1-萘酚7.2g，缓慢升温至65℃，搅拌反应5h。反应完成后，冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯50ml和冰水80ml的混合溶剂，搅拌30min，分层后水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋蒸至干。加入50ml甲醇，加入0.6g活性炭，回流搅拌30min，热过滤，滤液冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用5ml甲醇淋洗2次，60℃~70℃真空烘干得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品，收率64%。
在反应瓶中加入4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品10.0g，丙酮40ml，加热回流溶清，于1h内缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮5.6g。滤液减压浓缩至20ml，加热回流30min，于1h内缓慢冷却至20℃~30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用5ml丙酮淋洗2次，60℃~70℃真空烘干得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮1.8g。总收率74%，异构体杂质4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）含量0.06%。
实施例2：4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮合成
在反应瓶中加入邻二氯苯50ml，无水三氯化铝16.7g，搅拌溶解，加入1-萘酚7.2g，缓慢升温至65℃，搅拌反应5h。反应完成后，冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯50ml和冰水80ml的混合溶剂，搅拌30min，分层后水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋蒸至干。加入50ml甲醇，加入0.6g活性炭，回流搅拌30min，热过滤，滤液冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品，收率64%。
在反应瓶中加入4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品10.0g，甲基乙基酮60ml，加热溶清，于1h内缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮6.2g。滤液减压浓缩至40ml，加热回流30min，于1h内缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶6h，过滤，滤饼用5ml丙酮淋洗2次，60℃~70℃真空烘干得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮2.0g，总收率82%。异构体杂质4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（V）含量0.08%。
实施例3：4-(2，3-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺合成
在反应瓶中加入邻二氯苯200ml，无水三氯化铝56g，搅拌溶解，加入1-萘酚28.8g，缓慢升温至98℃，搅拌反应1.5h。反应完成后，冷却至室温，将反应液倒入乙酸乙酯200ml和冰水300ml的混合溶剂，搅拌30min，分层后水层用200ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，减压旋蒸至干。加入200ml丙酮，加热回流60min，冷却至15℃-25℃，再冷却至0℃-5℃。过滤收集滤液，滤液旋蒸至干得到化合物4-（2,3-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮（Ⅴ）粗品。HPLC检测II与V比例为2.4:7.6。化合物Ⅴ粗品柱层析分离，用正己烷：乙酸乙酯=8:1洗脱剂洗脱，得到化合物Ⅴ成品6.2g，HPLC纯度98%。
在反应瓶中加入化合物Ⅴ成品10g，加入甲醇40ml，通入甲胺气8g，加入甲酸0.4ml，室温搅拌反应24h（TLC监控），过滤，所得固体用60ml甲醇重结晶，过滤得到2,3-二氯酮亚胺中间体，收率92%。
在反应瓶中加入10g 2,3-二氯酮亚胺中间体，加入乙醇100ml，搅拌溶解，加入雷尼镍0.48g，通入氢气，保持氢压在0.01~0.10Mpa，保持温度在15℃~30℃，搅拌反应10h，过滤回收催化剂，滤液中加入浓盐酸调节pH至2，搅拌析晶，冷却至0℃-5℃，过滤，所得固体用60ml乙醇重结晶，得到化合物4-(2，3-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺成品，收率95 %。

Claims (4)

1.一种精制4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮的方法，包括：将4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品溶解于酮类溶剂中，加热溶清，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮精制品；对上述滤液减压浓缩除去部分溶剂，缓慢冷却至20℃~30℃，搅拌析晶，过滤得到剩下的4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮精制品，其中所述的酮类溶剂选自：甲基乙基酮、甲基异丁基酮、丙酮或丁酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其中酮类溶剂的使用量相对于4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮为4~6ml/g。
3.根据权利要求1所述的方法，其中搅拌析晶的时间为6-8小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮粗品由以下步骤得到：
(a)邻二氯苯基与1-萘酚在三氯化铝作用下在无水有机溶剂中反应；反应完成后，加入冰水进行水解，减压蒸馏除去有机溶剂；
(b)用甲醇溶液溶解，缓慢冷却至20~30℃，搅拌析晶，过滤得到4-（3,4-二氯苯基）-3,4-二氢-1（2H）-萘酮的粗品。
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