CN108147988A - 一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法。该高手性纯度内酰胺化合物的制备方法其包括如下步骤:向反应容器中加入反应溶剂以及重金属催化剂，搅拌10～30分钟，加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在‑30～0℃下恒温反应20～40小时，反应结束，过滤，旋除有机溶剂，加入水和乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到高手性纯度内酰胺产品B。本发明在不添加任何手性助剂的情况下，有效提高还原的手性选择性，具有生产成本低，方便生产操作，安全，原子经济和易于工业化生产等优点。

Description

一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地涉及一种大幅度提高内酰胺化合物手性纯度的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：
布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。
现有的对2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的合成方法，具有难以实现工业化量产和生产成本高等问题，如专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终所得到的是布瓦西坦及其非对映异构体的混合物，需要通过(CHIRALPAK AD 20um)手性固定相，正己烷/乙醇(45/55,V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦，无法大规模生产，原子经济性差，仅有一半原料转变产物，产生大量非对映异构体，并且此非对映异构体无法转变为产物。专利WO2017/076738A1以及专利WO2017/076737 A1公布了能够有效提高还原反应de选择性的方法，但是在纯化过程中，任然需要使用到柱分离技术，从而对工艺放大带来不便，并且在反应中使用的氢气压力较大，不利于放大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种低成本，方法简单，易于工业化生产，在现有技术手段上不引入其他杂质并且大幅提高内酰胺衍生物异构体的值的方法。
为了实现上述发明目的，本发明高手性纯度内酰胺化合物的制备方法采用如下技术方案：
一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：向反应容器中加入反应溶剂，以及重金属催化剂，接着加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在-60～0℃下恒温反应20～40小时，反应结束，过滤，旋除有机溶剂，加入乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到产品B；
所述R1为氢，羟基；
所述重金属催化剂用量与原料A质量比不超过20％，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:10～50(g：ml)；
所述溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇中至少一种或几种的混合；
所述氢源为氢气，甲酸，甲酸铵中的至少一种；
所述重金属催化剂为钯碳，铂碳，钯碳酸钡，钯碳酸钙中一种，或一种以上混合物。
反应温度为0～-20℃。
所述重金属催化剂用量与原料A质量比不超过10％。
具体的一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，其包括如下步骤，在惰性气体保护下，向反应容器中加入反应溶剂以及重金属催化剂，搅拌10～30分钟，加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在-60～0℃下恒温反应20～40小时，反应结束，将温度调节至20～30℃，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝7，40℃旋除有机溶剂，加入乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到产品B。
所述R1为氢，羟基；所述溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇中至少一种或几种的混合；所述氢源为氢气，甲酸，甲酸铵中的至少一种；所述重金属催化剂为钯碳，铂碳，钯碳酸钡，钯碳酸钙中一种，或一种以上混合物；所述重金属催化剂用量与原料A质量比不超过20％，更优选的不超过10％；所述反应温度优选为0～-20℃。
本发明中，优选方案为：
在惰性气体保护下，向反应容器中加入反应溶剂以及重金属催化剂钯碳酸钙，搅拌10-30分钟，加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在-30～10℃下恒温反应20～40小时，反应结束，将温度调节至20～30度，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝7，40℃旋除有机溶剂，加入乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到产品B。
本发明提供了的高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，具有以下有益效果：
1与现有技术相比，合成内酰胺化合物的过程中未使用特别的催化剂。
2与现有技术相比，可以大幅降低合成的内酰胺化合物生产成本。
3在不使用手性助剂的情况下，大幅提高反应的手性选择性，de值可达95％以上，原子经济性高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法其包括如下步骤：
向500ml反应容器中加入水50ml，甲醇200ml，加入重金属催化剂5％钯碳酸钙(0.1g)，搅拌10～30分钟，加入反应原料分子式A(R1为氢)，(2S)-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1-吡咯基)丁酰胺20g，接着向反应容器中加入氢气，然后在-10℃～0℃下反应20～40小时，反应结束，将温度调节至0～30度，30～40度旋除有机溶剂，加入100ml乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到16g粗品B，然后将粗品B用16ml乙酸异丙酯重结晶，得到产品B14.2g，收率70.2％，de值95.4％。
实施例2
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法其包括如下步骤：
向250ml反应容器中加入异丙醇100ml，加入重金属催化剂10％钯碳1g，搅拌10～30分钟，加入反应原料分子式A(R1为羟基)，(2S)-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢5-羟基-1-吡咯基)丁酰胺10g，接着向反应容器中加入氢气，然后在-30～-20℃下恒温反应20～40小时，反应结束，将温度调节至0～30℃，30～40℃旋除有机溶剂，加入50ml加入50ml乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品B8g，然后将粗品B用16ml乙酸异丙酯重结晶，得到产品B 6.8g，收率72.4％，de值96.2％。
实施例3
(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备方法其包括如下步骤：
向500ml反应容器中加入甲醇200ml，加入重金属催化剂5％钯碳酸钙4g，搅拌10～30分钟，加入反应原料分子式A(R1为氢),(2S)-(2-氧代-4-丙基-2,5-二氢-1-吡咯基)丁酰胺20g，接着向反应容器中加入甲酸9g，然后在-20℃下恒温反应20～30小时，反应结束，将温度调节至0～30度，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7～8，30～40度旋除有机溶剂，加入100ml水加入100ml乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品17g，然后将粗品用34ml乙酸异丙酯重结晶，得到产品15.4g，de值97.5％。

Claims (3)

1.一种高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向反应容器中加入反应溶剂，以及重金属催化剂，接着加入反应原料A，接着向反应容器中加入氢源，然后在-60～0℃下恒温反应20～40小时，反应结束，过滤，旋除有机溶剂，加入乙酸异丙酯萃取，然后，有机相经过干燥，抽滤，浓缩，得到粗品，然后将粗品进行重结晶，得到产品B；
所述R1为氢，羟基；
所述重金属催化剂用量与原料A质量比不超过20％，所述反应原料的质量与反应溶剂的体积比为1:10～50(g：ml)；
所述溶剂为水，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇中至少一种或几种的混合；
所述氢源为氢气，甲酸，甲酸铵中的至少一种；
所述重金属催化剂为钯碳，铂碳，钯碳酸钡，钯碳酸钙中一种，或一种以上混合物。
2.根据权利要求1所述高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为0～-20℃。
3.根据权利要求1所述高手性纯度内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述重金属催化剂用量与原料A质量比不超过10％。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848483A (zh) * 2020-07-20 2020-10-30 南方科技大学 布瓦西坦的不对称催化制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404470A (zh) * 2000-02-23 2003-03-19 Ucb法奇姆股份有限公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
WO2017076738A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Process for preparing brivaracetam
CN106748950A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法
CN107513031A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404470A (zh) * 2000-02-23 2003-03-19 Ucb法奇姆股份有限公司 2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途
WO2017076738A1 (en) * 2015-11-03 2017-05-11 Ucb Biopharma Sprl Process for preparing brivaracetam
CN107513031A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 上海医药集团股份有限公司 一种2-氧代-1-吡咯烷手性衍生物的制备方法
CN106748950A (zh) * 2017-01-13 2017-05-31 成都美域高制药有限公司 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848483A (zh) * 2020-07-20 2020-10-30 南方科技大学 布瓦西坦的不对称催化制备方法

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