CN112939797A - 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法 - Google Patents

一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体2‑胺基丙二酰胺的制备方法。本发明以2‑亚硝基丙二酸二乙酯为起始原料，以雷尼镍为催化剂氢化还原获得2‑胺基丙二酸二甲酯，然后再经过胺解得到2‑胺基丙二酰胺。本发明使用雷尼镍作为催化剂，可以有效地避免钯碳易发生失活的问题。雷尼镍对于原料的耐受性较好，不易发生失活的现象，能够很好地克服如原料中有磷，硫等有机杂质。并且相比于钯碳，雷尼镍的价格更加便宜，从一定程度上，本发明的制备方法降低了生产成本。

Description

一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成的技术领域，具体涉及一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法。
背景技术
法匹拉韦，英文名称Favipiravir，化学名称：6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，结构式如下：
Figure BDA0002931633360000011
主要用于治疗成人新型或再次流行的流感。2-胺基丙二酰胺是合成法匹拉韦的重要中间体，合成方法如下：
Figure BDA0002931633360000012
在由化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ的过程中，现有的合成工艺为采用钯碳作为催化剂，通过氢化还原的方式制备。但是在现有的制备过程中存在以下的问题：由于在中间体Ⅰ中会存在部分杂质，例如含磷、硫的有机物，这些杂质会导致钯碳在反应过程中发生“中毒失活”的现象，失活后的钯碳将无法起到催化氢化的作用。因此在制备化合物Ⅱ之前，需要对化合物Ⅰ进行纯化处理。这就导致了生产工序的复杂化。
发明内容
针对现有技术中钯碳在反应过程中易发生失活现象，本发明提供一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，以解决上述问题。本发明采用了雷尼镍作为替代钯碳的催化剂，可以有效地避免由于反应液中的杂质引起的催化剂失活现象。
本发明的技术方案为：
一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，具体方法如下：
(1)取2-亚硝基丙二酸二乙酯(化合物Ⅰ，CAS：344755-46-0)，加入甲醇，搅拌溶解后加入雷尼镍，氢气置换三次后升温反应；
(2)反应4～6h后降温至20～30℃，过滤，得氢化反应液；
(3)浓缩氢化反应液，得浓缩液；
(4)控制浓缩液温度，向浓缩液中滴加氨气甲醇饱和溶液，保温反应；反应1h后取样检测反应液中氨气的含量，当反应液中氨含量小于16％时，补加氨气甲醇饱和溶液至反应液中氨含量大于16％；每间隔1h检测一次；当反应液中氨含量大于16％时，反应结束；
(5)反应结束后，降温析晶，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗后干燥，得2-胺基丙二酰胺。
优选的，所述步骤(1)中，雷尼镍用量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计0.22g/g。
优选的，所述步骤(1)中，甲醇用量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计2.67g/g。
优选的，所述步骤(1)中，控制反应温度为40～45℃。当反应温度超过50℃后，后续制备的2-胺基丙二酰胺颜色会加深，因此需要控制反应温度不超过50℃。
优选的，所述步骤(3)中，氢化反应液的浓缩温度为40～45℃，减压浓缩至没有液体流出为准。
优选的，所述步骤(4)中，氨气甲醇饱和溶液的滴加量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计3.5～4ml/g。
优选的，所述步骤(4)中，反应温度为15～20℃。
优选的，所述步骤(5)中，析晶温度为0～10℃，析晶时间2～3h。
优选的，所述步骤(5)中，干燥温度为40～50℃。
本发明的有益效果为：
本发明使用雷尼镍作为催化剂，可以有效地避免钯碳易发生失活的问题。雷尼镍对于原料的耐受性较好，不易发生失活的现象，能够很好地克服如原料中有磷，硫等有机杂质。并且相比于钯碳，雷尼镍的价格更加便宜，从一定程度上，本发明的制备方法降低了生产成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中步骤(3)浓缩液的检测图谱；
图2为本发明实施例2中步骤(3)浓缩液的检测图谱；
图3为本发明实施例3中步骤(3)浓缩液的检测图谱；
图4为本发明对比例中步骤(3)浓缩液的检测图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
制备2-胺基丙二酰胺，具体如下：
(1)取2-亚硝基丙二酸二乙酯150g，加入甲醇400g，搅拌溶解后加入雷尼镍33g，氢气置换三次，控制反应压力为0.5～1MPa，升温至40～45℃反应；
(2)反应6h后取样检测，2-亚硝基丙二酸二乙酯反应完全(此时反应液中有三个主峰，分别为RT＝6.77，RT＝7.33，RT＝7.89，分别对应的产物为2-胺基丙二酸二甲酯、2-胺基丙二酸甲酯乙酯和化合物Ⅱ，产生三个主峰的原因是由于反应溶剂为甲醇，甲醇与化合物Ⅱ发生酯交换生成了单甲酯和双甲酯产物，在后续胺解反应时均会转变为2-胺基丙二酰胺)，降温至20～30℃，过滤，得氢化反应液；
(3)浓缩氢化反应液，得浓缩液120g；取样进行HPLC检测，检测结果见表1；
(4)控制浓缩液温度为10～20℃，向浓缩液中滴加氨气甲醇饱和溶液550ml，控温15～20℃反应；反应1h后取样检测反应液中氨气的含量，当反应液中氨含量小于16％时，补加氨气甲醇饱和溶液至反应液中氨含量大于16％；每间隔1h检测一次；反应至12h时，反应液中氨含量大于16％时，反应结束；
(5)反应结束后，降温至10℃析晶，保温2h，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗后干燥，得2-胺基丙二酰胺64.9g。产品含量检测为90.4％。
表1-浓缩液检测结果
Figure BDA0002931633360000031
Figure BDA0002931633360000041
实施例2
制备2-胺基丙二酰胺，具体如下：
(1)取2-亚硝基丙二酸二乙酯150g，加入甲醇400g，搅拌溶解后加入雷尼镍33g，氢气置换三次，控制反应压力为0.5～1MPa，升温至40～45℃反应；
(2)反应4h后取样检测，2-亚硝基丙二酸二乙酯反应完全，降温至20～30℃，过滤，得氢化反应液；
(3)浓缩氢化反应液，得浓缩液124g；取样进行HPLC检测，检测结果见表2；
(4)控制浓缩液温度为10～20℃，向浓缩液中滴加氨气甲醇饱和溶液550ml，控温15～20℃反应；反应1h后取样检测反应液中氨气的含量，当反应液中氨含量小于16％时，补加氨气甲醇饱和溶液至反应液中氨含量大于16％；每间隔1h检测一次；反应至12h时，反应液中氨含量大于16％时，反应结束；
(5)反应结束后，降温至10℃析晶，保温2h，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗后干燥，得2-胺基丙二酰胺70.8g。产品含量检测为90.0％。
表2-浓缩液检测结果
Figure BDA0002931633360000042
Figure BDA0002931633360000051
实施例3
制备2-胺基丙二酰胺，具体如下：
(1)取2-亚硝基丙二酸二乙酯150g，加入甲醇400g，搅拌溶解后加入雷尼镍33g，氢气置换三次，控制反应压力为0.5～1MPa，升温至40～45℃反应；
(2)反应4h后取样检测，2-亚硝基丙二酸二乙酯反应完全，降温至20～30℃，过滤，得氢化反应液；
(3)浓缩氢化反应液，得浓缩液130g；取样进行HPLC检测，检测结果见表3；
(4)控制浓缩液温度为10～20℃，向浓缩液中滴加氨气甲醇饱和溶液550ml，控温15～20℃反应；反应1h后取样检测反应液中氨气的含量，当反应液中氨含量小于16％时，补加氨气甲醇饱和溶液至反应液中氨含量大于16％；每间隔1h检测一次；反应至12h时，反应液中氨含量大于16％时，反应结束；
(5)反应结束后，降温至10℃析晶，保温2h，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗后干燥，得2-胺基丙二酰胺72.6g。产品含量检测为89.8％。
表3-浓缩液检测结果
Figure BDA0002931633360000052
Figure BDA0002931633360000061
对比例
制备2-胺基丙二酰胺，具体如下：
(1)取2-亚硝基丙二酸二乙酯150g，加入甲醇400g，搅拌溶解后加入钯碳9g，氢气置换三次，控制反应压力为0.4～0.6MPa，升温至40～45℃反应；
(2)反应4h后取样检测，原料未反应完全，继续反应2h后原料剩余量无变化；补加9g钯碳，继续反应4h，2-亚硝基丙二酸二乙酯反应完全，降温至20～30℃，过滤，得氢化反应液；
(3)浓缩氢化反应液，得浓缩液125g；取样进行HPLC检测，检测结果见表4；
(4)控制浓缩液温度为10～20℃，向浓缩液中滴加氨气甲醇饱和溶液550ml，控温15～20℃反应；反应1h后取样检测反应液中氨气的含量，当反应液中氨含量小于16％时，补加氨气甲醇饱和溶液至反应液中氨含量大于16％；每间隔1h检测一次；反应至12h时，反应液中氨含量大于16％时，反应结束；
(5)反应结束后，降温至10℃析晶，保温2h，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗后干燥，得2-胺基丙二酰胺70.5g。产品含量检测为84.0％。
表4-浓缩液检测结果
Figure BDA0002931633360000062
Figure BDA0002931633360000071
由实施例1～3和对比例所得到的数据可以看出，本发明使用雷尼镍替代了钯碳作为还原反应的催化剂，可以有效避免催化剂失活的问题。并且根据最终获得产品的含量来看，本发明获得产品的含量明显高于对比例。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，具体方法如下：
(1)取2-亚硝基丙二酸二乙酯，加入甲醇，搅拌溶解后加入雷尼镍，氢气置换三次后升温反应；
(2)反应4～6h后降温至20～30℃，过滤，得氢化反应液；
(3)浓缩氢化反应液，得浓缩液；
(4)控制浓缩液温度，向浓缩液中滴加氨气甲醇饱和溶液，保温反应；反应1h后取样检测反应液中氨气的含量，当反应液中氨含量小于16％时，补加氨气甲醇饱和溶液至反应液中氨含量大于16％；每间隔1h检测一次；当反应液中氨含量大于16％时，反应结束；
(5)反应结束后，降温析晶，过滤反应液，滤饼用乙醇淋洗后干燥，得2-胺基丙二酰胺。
2.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，雷尼镍用量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计0.22g/g。
3.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，甲醇用量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计2.67g/g。
4.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，控制反应温度为40～45℃。
5.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，氢化反应液的浓缩温度为40～45℃。
6.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，氨气甲醇饱和溶液的滴加量为以2-亚硝基丙二酸二乙酯投料量计3.5～4ml/g。
7.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，反应温度为15～20℃。
8.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，析晶温度为0～10℃，析晶时间2～3h。
9.如权利要求1所述的一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，干燥温度为40～50℃。
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