CN112573996B - 一种光学活性薄荷醇的制备方法 - Google Patents

一种光学活性薄荷醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种光学活性薄荷醇的制备方法，该方法包含以下步骤：1)化合物A(5‑甲基‑4‑己烯酸甲酯)经碱预处理后，在铜盐手性膦催化剂的作用下与乙酰乙酸乙酯环合生成化合物B(异薄荷二烯酮‑4‑甲酸甲酯)；2)化合物B在碱的作用下发生脱羧反应生成化合物C(异薄荷二烯酮)；3)化合物C在催化剂的作用下还原生成化合物D(异薄荷二烯醇)；4)在手性诱导和催化剂的作用下化合物D加氢生成光学活性薄荷醇。本发明的制备方法的优势在于反应路线新颖，原料易得，价格便宜，而且反应条件温和，适于工业化生产。

Description

一种光学活性薄荷醇的制备方法
技术领域
本发明属于光学活性薄荷醇制备领域，具体涉及一种由化合物A(methyl-5-methylhex-4-enoate)制备光学活性薄荷醇的方法。
背景技术
薄荷醇具有特征的薄荷香气，能产生凉感，广泛用于食品、日化、医药领域。薄荷醇有两种对映异构体，L-薄荷醇和D-薄荷醇，天然提取的薄荷醇均为L-薄荷醇，气味和凉感纯正，D-薄荷醇则微带樟脑的气味和明显的辣感，因此纯L-薄荷醇具有更高的价值。
目前市场上光学活性薄荷醇的获得主要通过两种途径，一种为从薄荷叶中提取，二即为化学定向合成法。由于薄荷叶本身所含光学活性薄荷醇含量较低，另外提取光学活性薄荷醇的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、所提取的杂质不确定、浪费巨大等诸多问题。越来越多的注意力集中在化学合成法获得光学活性薄荷醇。
日本高砂公司以月桂烯为原料，利用手性催化剂(S)-BINAP-Rh+配合物，用不对称催化方法首先合成出具有光学活性的d-香茅醛，然后再进一步制得L-薄荷醇。由于合成的产品已有光学活性，无需再进行薄荷醇异构体混合物的分离。但该方法用到的无论是手性配体BINAP还是Rh都较为昂贵，手性催化剂的回收和循环再利用较为关键，存在一定的技术瓶颈。
德国的德之馨公司用百里香酚合成薄荷醇异构体并提纯L-薄荷醇，具体为百里香酚再含锰铜的钴的催化剂作用下催化加氢，生成四对外消旋非对映异构体：薄荷醇、异薄荷醇、新薄荷醇和新异薄荷醇。其中D，L-薄荷醇约占异构体混合物的59％。得到8中手性异构体的薄荷醇混合物通过精馏分离得到D，L-薄荷醇后，再用诱导结晶法，从消旋体中得到L-薄荷醇。该方法L-薄荷醇的产率较低，拆分步骤较为复杂。
因此，仍旧需要一种新的技术路线合成光学活性的薄荷醇，使得工艺操作简单、成本低、产品收率高，适用于工业化应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种采用新的合成路线制备光学活性薄荷醇，针对上述背景技术中提出的问题，该方法生产原料简单易得，反应条件温和，而且操作简单、催化剂成本低、产品收率高、三废少等优点，适用于工业化生产应用。
为了实现以上发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种光学活性薄荷醇的制备方法，包括以下反应步骤(如图1所示)：
Figure BDA0002800132460000021
(1)化合物A(5-甲基-4-己烯酸甲酯)经碱预处理后，在手性催化剂的作用下与乙酰乙酸乙酯环合生成化合物B(异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯)，经结晶提纯得到光学活性化合物B；
(2)化合物B在碱的作用下发生脱羧反应生成光学活性的化合物C(异薄荷二烯酮)；
(3)化合物C在还原剂作用下还原生成光学活性的化合物D(异薄荷二烯醇)；
(4)化合物D经催化剂催化氢化生成光学活性薄荷醇。
本发明中，步骤(1)中化合物A预处理使用的碱为K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH中的任一种，优选为K2CO3、Na2CO3中的任一种；使用的碱的摩尔量为基于化合物A摩尔量的0.1mol％-3mol％，优选1mol％-1.5mol％；化合物A预处理温度为15～30℃，优选18～22℃；预处理时间为10～40min，优选20～30min。
本发明中，步骤(1)中化合物A与乙酰乙酸乙酯环合所用手性催化剂包括金属前体和配体，所述金属前体选自Ru、Rh、Pt、Pd、Ir或Cu中的至少一种，优选元素Cu的金属前体，所述Cu的金属前体选自CuSO4·H2O、CuCl2、Cu(NO3)2中的任一种，优选CuSO4·H2O。所述配体结构选自a、b、c、或者d中的至少一种，优选配体结构为b和d，更优选配体结构d。所述手性膦配体d与铜原子的摩尔比为(0.1-5)：1，更优选为(0.5-2)：1。同样地，当所述手性膦配体为其它结构，例如a、b或c，所述铜原子为其它金属时，例如Ru、Rh、Pt、Pd或Ir，所述手性膦配体与所述金属原子地摩尔比为(0.1-5)：1，更优选为(0.5-2)：1。
Figure BDA0002800132460000041
本发明中，步骤(1)中化合物A与乙酰乙酸乙酯环合反应，基于化合物A的摩尔量，所述铜盐手性膦催化剂的用量以铜原子的摩尔量计，为0.005mol％-0.2mol％，优选0.01mol％-0.1mol％，更优选0.01％-0.06mol％；反应温度为90-130℃，优选100-110℃；反应时间5-12h，优选7-9h；化合物A的转化率为93％-99％，选择性为97％-99％。同样地，当所述金属前体为Ru、Rh、Pt、Pd、Ir中的一种时，所述手性膦催化剂的用量以该金属原子的摩尔量计，为基于化合物A的摩尔量的0.005mol％-0.2mol％，优选0.01mol％-0.1mol％，更优选0.01％-0.06mol％。
本发明中，步骤(1)中通过结晶提纯化合物B而得到光学活性化合物B和无光学活性的化合物B的结晶方法为溶液结晶。结晶溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、氯仿中的任一种，优选为乙酸乙酯和甲苯，更优选为乙酸乙酯；结晶温度为20℃-40℃，优选25℃-35℃；结晶收率为85％-95％。
本发明中，步骤(1)中通过结晶提纯化合物B，得到的具有光学活性的化合物B的纯度为99ee％-99.9ee％。
本发明中，步骤(2)中化合物B生成化合物C所用碱为K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH，优选NaOH；基于化合物B的摩尔量，所述碱的用量为0.5mol％-3mol％，优选1mol％-1.5mol％；反应温度为90-180℃，优选100-120℃；反应时间为0.5h-3h，优选1h-1.5h；化合物B的转化率为87％-99％，选择性为90％-99％。
本发明中，步骤(3)中化合物C生成化合物D所述还原剂选自NaBH4、LiAlH4中的任一种，优选为NaBH4；基于化合物C的摩尔量，还原剂的用量为1mol％-5mol％，优选2.5mol％-4mol％；反应温度为80℃-150℃，优选90℃-100℃；反应时间为2h-5h，优选2.5h-3.5h；化合物C的转化率为88％-99％，选择性为96％-99％。
本发明中，步骤(4)中化合物D生成光学活性薄荷醇基于化合物D的质量，催化剂Pd-C的用量为0.5-2％，优选0.8-1.5％；氢气的压力范围为2-5MPa，优选2.5-3.5MPa，反应温度为70-130℃，优选80℃-100℃；反应时间为6-12h，优选8-10h；化合物D的转化率为86-99.9％，选择性为90-99.8％；合成的产物光学活性薄荷醇的纯度为93ee％-99ee％。
与现有技术相比，本发明的积极效果在于：
本发明制备方法的反应路线新颖，以简单易得、廉价的化工中间体化合物A和乙酰乙酸乙酯为原料，首先合成化合物B，再通过结晶的方式得到高纯度的光学活性化合物B，而且由化合物B到光学活性薄荷醇的合成步骤中引入的催化剂成本低，用量少，目标产物收率高。与现有技术相比，本发明所用的原料价廉易得，操作简便，且生产过程中收率高，产生的三废少，能耗低，环保压力小，适用于工业化生产等特点。
附图说明
图1为本发明光学活性薄荷醇合成路线示意图。
图2为本发明化合物B异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯的核磁数据谱图。
其中，核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：6.21(s，1H)，5.21(s，2H)，4.01(s，3H)，3.11(t，1H)，2.84(t，1H)，2.19(s，3H)，1.74-1.79(m，2H)，1.63(m，3H)。
图3为本发明化合物C异薄荷二烯酮的核磁数据谱图。
其中，核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：5.92(s，1H)，5.16(s，2H)，2.87(t，1H)，2.35(t，2H)，2.17(s，3H)，1.71(m，3H)，1.38-1.43(m，2H)。
图4为本发明化合物D异薄荷二烯醇的核磁数据谱图。
其中，核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：5.76(s，1H)，5.21(d，1H)，4.96(s，2H)，4.11(m，1H)，2.33(m，1H)，2.08-2.13(m，2H)，1.93(s，3H)，1.74(m，3H)，1.59-1.65(m，2H)。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。
主要原料：
Figure BDA0002800132460000061
Figure BDA0002800132460000071
分析仪器：
气相色谱仪：岛津GC-2010plus，色谱柱DB-WAX UI，进样口温度：230℃，进料量0.1μL；分流比100:1；载气流量：1.0ml/min；升温程序：100℃保温2min，以2.5℃/min升温至150℃，保温是10min,检测器温度：250℃。氢气流速：40mL/min，空气流速：400mL/min，尾吹流速：30mL/min；
核磁共振：型号-BRUKER AVANCE 600MHz，厂家-德国瑞士布鲁克光谱仪器公司；溶剂为DMSO。
实施例1
化合物B的制备
取化合物A 71g，Na2CO3 0.53g加入到250ml反应釜中，在20℃条件下搅拌25min后，加入46g乙酰乙酸乙酯，CuSO4·H2O手性膦d催化剂0.117g，反应体系升温至100℃，保温反应9h。使用气相色谱测得化合物A的转化率为99％，产物为光学活性化合物B，光学纯度为95ee％。趁热过滤除去反应液中的催化剂，滤液移至结晶釜中，加入50g乙酸乙酯，温度由90℃程序降温至20℃，每5分钟降温1℃，保温过滤得到化合物B白色晶体，光学纯度为99.9ee％，单程结晶收率为95％；母液套用，总收率为99％。
制备的化合物B异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯的核磁数据谱图如图2所示。
化合物C的制备
取纯度为99.9ee％的化合物B 41.6g加入到200ml反应釜中，加入100ml含有0.12gNaOH的水溶液，加热至110℃，保温反应2h，使用气相色谱测得化合物B的转化率为99％，产物为化合物C；用乙酸乙酯萃取得到纯度99.5％的化合物C。
制备的化合物C异薄荷二烯酮的核磁数据谱图如图3所示。
化合物D的制备
取纯度为99％的化合物C 30g加入到200ml反应釜中，加入100ml乙酸乙酯，催化剂NaBH4 0.228g，加热至105℃，保温反应3h，使用气相色谱测得化合物C的转化率为99％，产物为化合物D。
制备的化合物D异薄荷二烯醇的核磁数据谱图如图4所示。
化合物光学活性薄荷醇的制备
在氮气气氛下将76g纯度为99％的化合物D高压釜，加入负载量为4wt％的Pd-C催化剂1.14g，通入氢气置换釜内气体三次后，调节压力至3MPa，开启搅拌,于90℃下反应9h后，使用气相色谱测得化合物D的转化率为99.9％，产物为光学活性薄荷醇，产率为99.8％。
除以下列表中的反应条件外，实施例2-19的其它未说明的反应条件和基本步骤同实施例1，主要反应条件、配料和反应结果总结如下表所示：
化合物B的合成数据
Figure BDA0002800132460000091
化合物B的结晶数据
Figure BDA0002800132460000092
Figure BDA0002800132460000101
化合物C的合成数据
Figure BDA0002800132460000102
化合物D的合成数据
Figure BDA0002800132460000103
光学活性薄荷醇的合成数据
Figure BDA0002800132460000111
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (24)

1.一种光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）化合物A经碱预处理后，在手性催化剂的作用下与乙酰乙酸乙酯环合生成化合物B，经结晶提纯得到光学活性化合物B；
（2）化合物B在碱的作用下发生脱羧反应生成光学活性的化合物C；
（3）化合物C在还原剂作用下还原生成光学活性的化合物D；
（4）化合物D经催化剂催化氢化生成光学活性薄荷醇；
所述化合物A为5-甲基-4-己烯酸甲酯，化合物B为异薄荷二烯酮-4-甲酸甲酯，化合物C为异薄荷二烯酮，化合物D为异薄荷二烯醇；
所述步骤（1）中化合物A与乙酰乙酸乙酯环合所用手性催化剂包括金属前体和配体，所述金属前体选自Ru、Rh、Pt、Pd、Ir或Cu中的至少一种，所述配体结构选自a、b、c、或者d中的至少一种；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
所述步骤（3）中还原剂选自NaBH4、LiAlH4中的任一种；
所述步骤（4）中催化剂选自Pd-C、Pt-C、Rh-C、Pd-Al2O3、雷尼镍中的任一种。
2.根据权利要求1所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A预处理使用的碱为K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH中的任一种；所述使用碱的摩尔量为基于化合物A摩尔量的0.1mol%-3mol%；化合物A预处理温度为15~30℃；预处理时间为10~40min。
3.根据权利要求2所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A预处理使用的碱为K2CO3或Na2CO3中的任一种；所述使用碱的摩尔量为基于化合物A摩尔量的1mol%-1.5mol%；化合物A预处理温度为18~22℃；预处理时间为20~30min。
4.根据权利要求1-3任一项所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述金属前体选自元素Cu的金属前体，所述Cu的金属前体选自CuSO4·H2O、CuCl2、Cu(NO3)2中的任一种。
5.根据权利要求4所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述Cu的金属前体选自CuSO4·H2O。
6.根据权利要求4所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述配体结构为b或d。
7.根据权利要求6所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述配体结构为d，手性膦配体d与铜原子的摩尔比为（0.1-5）：1。
8.根据权利要求7所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述手性膦配体d与铜原子的摩尔比为（0.5-2）：1。
9.根据权利要求6所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A与乙酰乙酸乙酯环合反应中，化合物A与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1：1，基于化合物A的摩尔量，所述铜盐手性膦催化剂的用量以铜原子的摩尔量计，为0.005mol%-0.2mol%；反应温度为90-130℃；反应时间5-12 h；化合物A的转化率为93%-99%，选择性为97%-99%。
10.根据权利要求9所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，基于化合物A的摩尔量，所述铜盐手性膦催化剂的用量以铜原子的摩尔量计，为0.01mol%-0.1mol%；反应温度为100-110℃；反应时间7-9 h。
11.根据权利要求10所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，基于化合物A的摩尔量，所述铜盐手性膦催化剂的用量以铜原子的摩尔量计，为0.01%-0.06mol%。
12.根据权利要求9所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中结晶提纯为溶液结晶，得到光学活性化合物B和无光学活性的化合物B；所述结晶溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、二氯甲烷、丙酮、氯仿中的任一种；结晶温度为20℃-40℃；结晶收率为85%-95%。
13.根据权利要求12所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙酸乙酯或甲苯；结晶温度为25℃-30℃。
14.根据权利要求13所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙酸乙酯。
15.根据权利要求12所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中通过结晶提纯化合物B，得到的具有光学活性的化合物B的纯度为99ee%-99.9ee%。
16.根据权利要求1所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B生成化合物C所用碱为K2CO3、KOH、Na2CO3、NaOH中的任一种；基于化合物B的摩尔量，所述碱的用量为0.5mol%-3mol%；反应温度为90-180℃；反应时间为0.5h-3h。
17.根据权利要求16所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B生成化合物C所用碱为NaOH；基于化合物B的摩尔量，所述碱的用量为1mol%-1.5mol%；反应温度为100-120℃；反应时间为1h-1.5h。
18.根据权利要求16所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述化合物B的转化率为87%-99%，选择性为90%-99%。
19.根据权利要求1所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述还原剂为NaBH4；基于化合物C的摩尔量，还原剂的用量为1mol%-5mol%；反应温度为80℃-150℃；反应时间为2h-5h。
20.根据权利要求19所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，基于化合物C的摩尔量，还原剂的用量为2.5mol%-4mol%；反应温度为90℃-100℃；反应时间为2.5h-3.5h。
21.根据权利要求19所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述化合物C的转化率为88%-98%，选择性为96%-99%。
22.根据权利要求1所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中的催化剂选自Pd-C，基于化合物D的质量，催化剂Pd-C的用量为0.5-2%，；氢气的压力范围为2-5MPa，反应温度为70-130℃；反应时间为6-12h。
23.根据权利要求22所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，基于化合物D的质量，催化剂Pd-C的用量为0.8-1.5%；氢气的压力范围为2.5-3.5MPa，反应温度为80℃-100℃；反应时间为8-10h。
24.根据权利要求22所述光学活性薄荷醇的制备方法，其特征在于，所述化合物D的转化率为86-99.9%，选择性为90-99.8%；合成的产物光学活性薄荷醇的纯度为93ee%-99ee%。
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