CN111099989A - S-3-环己烯甲酸及其精制方法 - Google Patents

S-3-环己烯甲酸及其精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种S‑3‑环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：将S‑3‑环己烯甲酸粗品、R‑a‑苯乙胺、乙酸乙酯进行混合、搅拌回流、过滤得到S‑3‑环己烯甲酸‑R‑a‑苯乙胺盐，其中，所述S‑3‑环己烯甲酸粗品是指ee值小于97%的S‑3‑环己烯甲酸；将所述S‑3‑环己烯甲酸‑R‑a‑苯乙胺盐与乙醇进行混合、析晶、过滤得到重结晶物料；将二氯甲烷、水和所述重结晶物料进行混合搅拌，分液后收集有机层，对所述有机层进行蒸馏处理，得到S‑3‑环己烯甲酸。本发明提供的S‑3‑环己烯甲酸的精制方法能使所制得的S‑3‑环己烯甲酸ee值达到99%以上，同时对拆分剂R‑苯乙胺进行了回收利用，节约成本。

Description

S-3-环己烯甲酸及其精制方法
技术领域
本发明涉及S-3-环己烯甲酸合成技术领域，具体的说，涉及了一种S-3-环己烯甲酸及其精制方法。
背景技术
3-环己烯甲酸分子结构中因含有一个手性碳原子而具有手性性质，其中S-3-环己烯甲酸为抗凝血药依度沙班的原料，而R-3-环己烯甲酸则不能合成依度沙班；同时在药物合成中对原料及中间体的纯度要求较高，而手性对映体物理化学性质又十分接近，难以分离。现有的手性对映体通常由以下三种方法获得单一对映体的手性化合物：
（1）手性源合成法：以单一对映体的手性化合物为原料合成另外手性化合物的单一对映体，这是化学家最常采用的方法、但是由于天然手性物质的种类有限，使合成多种多样的目的产物受到很大的限制。
（2）不对称合成法：在催化剂或酶的作用下，可得到过量的单一对映体手性化合物。这种方法在近20年来得到很大的发展，有些反应已开始用于工业化生产、但是要达到高旋光收率的反应（ee值大于90%），仍然有许多困难。生物不对称合成具有很高的对映体选择性，但对底物的要求高，反应慢，产物分离困难。
（3）外消旋体拆分法：这是一种在手性助剂的作用下将外消旋体化合物拆分为纯对映体化合物。自从Louis Pasteur于1848年报告了首例光学对映体分离以来，已分离了7000多种化合物，其主要用的是非对映盐的分级结晶法。据统计，大约有65%的非天然手性药物的纯对映体是由外消旋体或中间产物拆分得到的。上述方法虽然都能用来提纯S-3-环己烯甲酸，但提纯过程中的影响参数较多且提纯纯度并不理想。所以如何进一步提高S-3-环己烯甲酸的纯度成为生产该化合物最亟待解决的问题。
为了解决以上存在的问题，人们一直在寻求一种理想的技术解决方案。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，从而提供一种S-3-环己烯甲酸的及其精制方法。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：一种S-3-环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：
成盐 将S-3-环己烯甲酸粗品、R-a-苯乙胺、乙酸乙酯进行混合、搅拌回流、过滤得到S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，其中，所述S-3-环己烯甲酸粗品是指ee值小于97%的S-3-环己烯甲酸；
重结晶 将所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐与乙醇进行混合、析晶、过滤得到重结晶物料；
解离 将二氯甲烷、水、所述重结晶物料进行混合搅拌，分液后收集有机层，对所述有机层进行蒸馏处理，得到S-3-环己烯甲酸。
基于上述，所述成盐的步骤具体包括：将所述S-3-环己烯甲酸粗品与所述R-a-苯乙胺一起溶解于所述乙酸乙酯中，升温至50℃～100℃，搅拌回流1h～3h，然后冷却至20℃～40℃，过滤得到所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，其中，所述S-3-环己烯甲酸粗品与所述R-a-苯乙胺的摩尔比为1：（1～1.5）。
基于上述，所述重结晶的步骤具体包括：在60℃～100℃温度下，用乙醇溶解所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，然后降温至30℃～50℃进行析晶0.5h～1h，过滤后得到所述重结晶物料。
基于上述，所述解离的步骤具体包括：
将所述二氯甲烷、水、所述重结晶物料加入到反应容器中，然后向反应容器中滴加盐酸维持pH为1～3，在常温下搅拌0.5h～1h，分液后收集有机层，并使用二氯甲烷萃取水层1～3次得到萃取液，将所述萃取液与所述有机层合并后进行蒸馏处理，得到所述S-3-环己烯甲酸。
基于上述，所述的S-3-环己烯甲酸的精制方法还包括向二氯甲烷萃取后的水层中添加氢氧化钠调节水相pH至8～10，然后再利用二氯乙烷萃取3～4次，减压蒸馏进行回收所述R-a-苯乙胺。
本发明还提供一种S-3-环己烯甲酸，该S-3-环己烯甲酸由上述制备方法制得的，利用高效液相色谱法测试得到该S-3-环己烯甲酸的ee值大于等于99%。
其中，该高效液相色谱法利用的柱子为手性柱AY-H（4.6*250mm 5um）、柱温为35℃、检测波长为210nm、流动相由体积比为98%正己烷、2%乙醇和0.1%的三氟乙酸组成、流速为1.0ml/min。
需要说明的是：高效液相色谱仪工作原理是高压泵将贮液罐的流动相经进样器送入色谱柱中，然后从检测器的出口流出，这时整个系统就被流动相充满。当待分离样品从进样器进入时，流经进样器的流动相将其带入色谱柱中进行分离，分离后不同组分依先后顺序进入检测器，记录仪将进入检测器的信号记录下来，得到液相色谱图。高效液相色谱法是在经典色谱法的基础上，引用了气相色谱的理论，在技术上，流动相改为高压输送，色谱柱是以特殊的方法用小粒径的填料填充而成，从而使柱效大大高于经典液相色谱（每米塔板数可达几万或几十万），同时柱后连有高灵敏度的检测器，可对流出物进行连续检测。
与现有技术相比，本发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具体地说，本发明提供的S-3-环己烯甲酸的精制方法，能使所得产品的ee值达到99%以上。进一步的，该精制方法对拆分剂R-苯乙胺进行回收利用，节约成本；因此，本发明提供的S-3-环己烯甲酸的精制方法简单，易于操作，收率高，便于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种S-3-环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：
取1.26kg的S-3-环己烯甲酸粗品和1.28kg的R-a-苯乙胺溶解于乙酸乙酯中，升温至70℃，搅拌回流1h，反应结束后冷却至20℃，过滤干燥后得到2.32kg的S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐。所述S-3-环己烯甲酸粗品是指ee值小于97%的S-3-环己烯甲酸。
在80℃条件下用乙醇溶解所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，溶解完毕后降温至40℃析晶0.5h，过滤后重复以上操作3次；得到重结晶物料；
向反应容器中依次加入3.7kg的二氯甲烷、5.5kg水和制得的所述重结晶物料，滴加盐酸维持pH为2，在常温下搅拌1h，分液后收集有机层，并使用二氯甲烷萃取水层2次，萃取液与有机层合并后，蒸馏，收集96℃～100℃的馏分，得到1.07kg的S-3-环己烯甲酸。
具体地，该的反应路线如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
本实施例还提供一种由上述制备方法制得的S-3-环己烯甲酸精品，利用高效液相色谱法测试该S-3-环己烯甲酸的ee值为99%，产率为85%。其中，该高效液相色谱法利用的柱子为手性柱AY-H（4.6*250mm 5um）、柱温为35℃、检测波长为210nm、流动相由体积比为98%正己烷、2%乙醇和0.1%的三氟乙酸组成、流速为1.0 ml/min。
实施例2
本实施例提供一种S-3-环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：
按照S-3-环己烯甲酸粗品与R-a-苯乙胺的摩尔比为1：1.5的比例分别称取物料，然后将称取的S-3-环己烯甲酸粗品和称取的R-a-苯乙胺溶解于乙酸乙酯中，升温至90℃，搅拌回流2h，反应结束后冷却至30℃，过滤干燥后得到S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐。所述S-3-环己烯甲酸粗品是指ee值小于97%的S-3-环己烯甲酸。
在80℃条件下用乙醇溶解所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，溶解完毕后降温至40℃析晶0.5h，过滤后重复以上操作3次；得到重结晶物料；
向反应容器中依次加入4.6kg的二氯甲烷、6.6kg水和所述重结晶物料，滴加盐酸维持pH为2，在常温下搅拌1h，分液后收集有机层，并使用二氯甲烷萃取水层2次，萃取液与有机层合并后，蒸馏，收集96℃～100℃的馏分，得到S-3-环己烯甲酸。
本实施例还提供一种由上述制备方法制得的S-3-环己烯甲酸精品，利用实施例1所述的高效液相色谱法测试该S-3-环己烯甲酸的ee值为99%，产率为86%。
实施例3
本实施例提供一种S-3-环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：
按照S-3-环己烯甲酸粗品与R-a-苯乙胺的摩尔比为1：1的比例分别称取物料，然后将称取的S-3-环己烯甲酸粗品和称取的R-a-苯乙胺溶解于乙酸乙酯中，升温至70℃，搅拌回流2h，反应结束后冷却至25℃，过滤干燥后得到S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐；
在85℃条件下用乙醇溶解所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，溶解完毕后降温至40℃析晶0.5h，过滤后重复以上操作3次；得到重结晶物料；
向反应容器中依次加入4.3kg的二氯甲烷、6.2kg水和所述重结晶物料，滴加盐酸维持pH为2，在常温下搅拌1h，分液后收集有机层，并使用二氯甲烷萃取水层2次，萃取液与有机层合并后，蒸馏，收集96℃～100℃的馏分，得到S-3-环己烯甲酸。
本实施例还提供一种由上述制备方法制得的S-3-环己烯甲酸精品，利用实施例1所述的高效液相色谱法测试该S-3-环己烯甲酸的ee值为99%，产率为82%。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (6)

1.一种S-3-环己烯甲酸的精制方法，具体步骤包括：
成盐 将S-3-环己烯甲酸粗品、R-a-苯乙胺、乙酸乙酯进行混合、搅拌回流、过滤得到S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，其中，所述S-3-环己烯甲酸粗品是指ee值小于97%的S-3-环己烯甲酸；
重结晶 将所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐与乙醇进行混合、析晶、过滤得到重结晶物料；
解离 将二氯甲烷、水、所述重结晶物料进行混合搅拌，分液后收集有机层，对所述有机层进行蒸馏处理，得到S-3-环己烯甲酸。
2.根据权利要求1所述的S-3-环己烯甲酸的精制方法，其特征在于，所述成盐的步骤具体包括：将所述S-3-环己烯甲酸粗品与所述R-a-苯乙胺一起溶解于所述乙酸乙酯中，升温至50℃～100℃，搅拌回流1h～3h，然后冷却至20℃～40℃，过滤得到所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，其中，所述S-3-环己烯甲酸粗品与所述R-a-苯乙胺的摩尔比为1：（1～1.5）。
3.根据权利要求2所述的S-3-环己烯甲酸的精制方法，其特征在于，所述重结晶的步骤具体包括：在60℃～100℃温度下，用乙醇溶解所述S-3-环己烯甲酸-R-a-苯乙胺盐，然后降温至30℃～50℃进行析晶0.5h～1h，过滤后得到所述重结晶物料。
4.根据权利要求3所述的S-3-环己烯甲酸的精制方法，其特征在于，所述解离的步骤具体包括：
将所述二氯甲烷、水、所述重结晶物料加入到反应容器中，然后向反应容器中滴加盐酸维持pH为1～3，在常温下搅拌0.5h～1h，分液后收集有机层，并使用二氯甲烷萃取水层1～3次得到萃取液，将所述萃取液与所述有机层合并后进行蒸馏处理，得到所述S-3-环己烯甲酸。
5.根据权利要求4所述的S-3-环己烯甲酸的精制方法，其特征在于，它还包括向二氯甲烷萃取后的水层中添加氢氧化钠调节水相pH至8～10，然后再利用二氯乙烷萃取3～4次，减压蒸馏进行回收所述R-a-苯乙胺。
6.一种S-3-环己烯甲酸，其特征在于，该S-3-环己烯甲酸由权利要求1至5任一项所述的制备方法制得的，所述S-3-环己烯甲酸的ee值大于等于99%。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645813A (zh) * 2020-12-25 2021-04-13 蚌埠中实化学技术有限公司 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法
CN115124418A (zh) * 2021-03-26 2022-09-30 上海茂晟康慧科技有限公司 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法
CN115572224A (zh) * 2021-06-21 2023-01-06 上海茂晟康慧科技有限公司 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102317248A (zh) * 2008-12-12 2012-01-11 第一三共株式会社 光学活性羧酸的生产方法
CN103003256A (zh) * 2010-05-26 2013-03-27 纳布里瓦治疗股份公司 对映异构体纯的胺
CN110272839A (zh) * 2019-05-08 2019-09-24 江南大学 一株不动杆菌及其在生产手性3-环己烯-1-甲酸中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102317248A (zh) * 2008-12-12 2012-01-11 第一三共株式会社 光学活性羧酸的生产方法
CN103003256A (zh) * 2010-05-26 2013-03-27 纳布里瓦治疗股份公司 对映异构体纯的胺
CN110272839A (zh) * 2019-05-08 2019-09-24 江南大学 一株不动杆菌及其在生产手性3-环己烯-1-甲酸中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐春秀等: "《3-环己烯-1-甲酸的手性拆分研究》", 《现代药物与临床》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112645813A (zh) * 2020-12-25 2021-04-13 蚌埠中实化学技术有限公司 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法
CN112645813B (zh) * 2020-12-25 2023-05-05 安徽英特美科技有限公司 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法
CN115124418A (zh) * 2021-03-26 2022-09-30 上海茂晟康慧科技有限公司 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法
CN115572224A (zh) * 2021-06-21 2023-01-06 上海茂晟康慧科技有限公司 一种(s)-(-)-3-环己烯甲酸的合成方法

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