CN113024434A - 一种布瓦西坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种B‑R所示布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：B‑P和L‑苯丙氨酸甲酯在溶剂成盐得到B‑Q，再酸化得到手性较纯的中间体B‑R。本发明制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，分离过程简单，收率高，拆分试剂价格便宜，大大降低了布瓦西坦生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及布瓦西坦及其中间体制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺，由比利时优时比制药公司(UCB Pharma)研制，是抗癫药左乙拉西坦(levetiracetam) 吡咯烷烃的4位碳原子连接正丙基的类似物。布瓦西坦也是大脑突触囊泡蛋白 2a(SV2A)选择性和高亲和力的配体，SV2A是抑制癫部分性发作的重要位点。欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)分别于2016年1月14日和 2016年2月18日批准用于治疗16岁及以上部分性发作型的癫痫患者，伴或不伴随继发全身性发作的辅助治疗药，商品名为
属于第3代抗癫痫药物。
目前，现有的布瓦西坦的制备工艺几乎都不可避免的要用手性色谱柱分离其非对应异构体(S)-2-(S)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺。如原研专利WO 2005028435 就提到了在25±2℃温度下，采用手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，以色谱法分离得到的两个非对映异构体。WO 2007065634使用了另外一条路线，使用了价格昂贵的金属催化剂RuCl3，且该制备方法同样不可避免的通过柱色谱分离得到布瓦西坦(收率26％，e.e.＝94％)和非对映异构体。它们结构如下式所示：
CN106748950A报道了一种制备中间体(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸的方法。并提到了用R-苯乙胺/异丙醇体系拆分中间体(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸后，再氨化得到高纯度布瓦西坦，但在实验人员重复实施例后发现，R-苯乙胺/异丙醇体系并无拆分纯化效果，专利重现性有待考察。
同时，CN106748950A同样也报道了一种能将高纯度(S)-2-3-丙基吡咯烷-1- 基丁酸进一步氨化转化为布瓦西坦的方法。
鉴于现有的制备方法生产成本高，工业可行性差，因此迫切的需要提供一种更简单且能重复的工业化生产的制备高纯度布瓦西坦的方法。
发明内容
本发明人发现了一种经济高效的拆分方法，即用L-苯丙氨酸甲酯作为拆分剂，可以廉价并特定得到高纯度2S，4R构型的布瓦西坦中间体，解决了布瓦西坦药物中异构体极难纯化的问题。
本发明提供了一种B-R所示的布瓦西坦中间体的制备方法，包括如下步骤：
a.将B-P所示化合物与L-苯丙氨酸甲酯溶于溶剂中，升温溶清，降温析晶，过滤得到固体B-Q所示化合物；
b.将B-Q所示的化合物加酸转化为B-R所示的化合物；
所述的步骤a的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈或它们的混合物，优选为乙腈；
所述的溶剂与底物B-P所示化合物的体积质量比为1～30:1，优选体积质量比为1～10：1，更优选体积质量比为1～3:1；
所述步骤a的拆分温度为1℃～100℃，优选为50℃～75℃。
所述的B-P所示化合物与L-苯丙氨酸甲酯的摩尔比为1：0.5～1.5，优选为 1:1；
步骤b是常规的游离过程，在本领域为常识，因此不做进一步说明。
本发明还提供一种布瓦西坦的制备方法，将按上述制备方法得到的B-R氨化为布瓦西坦。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本发明较佳实施例。本发明所用试剂和原料均市售可得。
与现有技术相比，本发明体系的技术优点体现在：
(1)能够避免在合成过程中使用手性色谱柱分离非对映异构体，大大缩短. 工艺时间，简化操作及降低工艺成本，可以工业化生产。
(2)与现有的以R-苯乙胺为拆分剂方法对比有着较为明显的拆分效果和成. 本优势。
(3)同类氨基酸酯包括其异构体D-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸乙酯均无纯化效果，具备专一性。
附图说明
附图1：实施例1得到化合物B-P的液相谱图。
附图2：实施例4化合物B-Q的液相谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，它们专用于说明目的，不在任何方面限制本发明的范围。
原料(S)-2(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸的制备可参考专利CN107513031，B-P化合物((S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酸)可按常规钯碳加氢方法制备得到，也可参考专利CN106748950A，布瓦西坦(S)-2-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺的制备方法可参考专利CN106748950A。其他原料和试剂均为市售得到。
对比实施例1
我们对专利CN106748950A中提到R-苯乙胺拆分化合物B-P的实施实例进行重复，无拆分效果。进一步考察溶剂对R/S-苯乙胺拆分化合物B-P(RS:SS＝ 55:45)的影响，如表1：
表1：考察R/S-苯乙胺拆分溶剂
由上表可知，R/S苯乙胺对化合物B-P无拆分效果。
实施例1：化合物B-P的制备
将150g(S)-2(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸(0.71mol)，加入到2L氢气高压釜中，加入1.5L甲醇，加入1.5gPd(OH)2/C(1％)，在15～20Mpa压力下反应20小时，过滤，浓缩蒸去甲醇，得140g化合物B-P固体，RS:SS＝85:15。HPLC 图谱见附图1。
实施例2：L-苯丙氨酸甲酯的制备
将20gL苯丙氨酸甲酯盐酸盐加入100ml甲醇溶解，用7N氨/甲醇溶液调pH 至8～9，抽滤，母液浓缩得17g油状物。
实施例3：化合物B-Q的制备
向50ml三口瓶中加入18ml乙腈(3v)和6g化合物B-P(0.028mol，含异构体15％)和5g L-苯丙氨酸甲酯(1.0eq，0.028mol)，50℃下搅拌1小时后冷却，低温抽滤，得10g湿品，烘干，得8g化合物B-Q。收率：73％，纯度：99.8％，非对映异构体0.2％。
实施例4：化合物B-R的制备
在500ml三口瓶中加入上述化合物B-Q5g，加入20ml水，40ml乙酸乙酯，用6N盐酸调PH至1～2，搅拌0.5小时后分层，水相用30ml乙酸乙酯萃取后，合并有机相，减压浓缩，得到化合物B-R白色固体2.7g，收率100％，纯度99.8％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ4.59(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.45(dd,J＝ 9.4,7.8Hz,1H),3.16(dd,J＝9.4,7.2Hz,1H),2.60(dd,J＝16.7,8.4Hz,1H),2.35 (hept,J＝7.6Hz,1H),2.17(dd,J＝16.7,8.3Hz,1H),2.14–1.98(m,1H),1.74(ddq, J＝14.5,10.7,7.4Hz,1H),1.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.43–1.31(m,1H),1.35–1.23 (m,1H),0.94(q,J＝7.2Hz,6H).
HPLC图谱见附图2。
实施例5：其他相似拆分剂对产物拆分效果的影响：
如表1所示，分别以L-苯丙氨酸甲酯、D-苯丙氨酸甲酯、D-苯甘氨酸甲酯、 D-苯甘氨酸乙酯、L-苯甘氨酸甲酯、L-苯甘氨酸乙酯、D-异亮氨酸乙酯、L-异亮氨酸乙酯、D-脯氨酸甲酯、L-脯氨酸甲酯、S-2-氨基丁酰胺、D-脯氨酸乙酯为拆分剂，以乙腈、EA、IPAC、甲叔醚为溶剂，根据下述方法制备化合物B-P的胺盐，以HPLC图谱中RS与SS占比为指标判断有无拆分纯化效果：
将B-P溶于上述溶液之一中，升温至50℃，然后将拆分剂加入到前者溶液中，冷却析晶，过滤，送样检测固体HPLC纯度。其中，B-P与拆分剂的比例为1:1.，溶剂体积与B-P质量比为3:1。
表2：其他拆分试剂拆分效果对比
实验结果：上表筛选的手性氨基酸酯类中，仅有本发明申请的L-苯丙氨酸甲酯有拆分效果，拆分溶剂为乙腈与甲叔醚中的一种或多种。
实施例6：溶剂对拆分收率和手性纯度的影响
向反应瓶加入化合物B-P和溶剂，升温至50℃，再加入等当量的L-苯丙氨酸甲酯，50℃搅拌1～3小时，冷却至-20℃，过滤得化合物B-Q。送样检测固体HPLC 纯度，不同溶剂及体积比的拆分数据如表3：
表3：溶剂及不同体积比的拆分数据
实验结果：乙腈、甲叔醚对化合物B-P有拆分效果。溶剂体积比高于3时，都会导致B-Q的收率显著降低。
实施例7：化合物B-Q的制备
向50ml三口瓶中加入18ml乙腈(3v)和6g化合物B-P(0.028mol，含异构体15％)和2.5g L-苯丙氨酸甲酯(0.5eq，0.014mol)，50℃下搅拌1小时后冷却，低温抽滤，得5g湿品，烘干，得4g化合物B-Q。收率：36.5％，纯度：99.8％，非对映异构体0.2％。
实施例8：化合物B-Q的制备
向50ml三口瓶中加入18ml乙腈(3v)和6g化合物B-P(0.028mol，含异构体15％)和7.5g L-苯丙氨酸甲酯(1.5eq，0.042mol)，50℃下搅拌1小时后冷却，低温抽滤，得10g湿品，烘干，得7.8g化合物B-Q。收率：71％，纯度： 99.8％，非对映异构体0.2％。
实施例9：化合物B-Q的制备
向50ml三口瓶中加入18ml乙腈(3v)和6g化合物B-P(0.028mol，含异构体15％)和7.5g L-苯丙氨酸甲酯(1.5eq，0.042mol)，1℃下搅拌1小时后抽滤，得10g湿品，烘干，得7.8g化合物B-Q。收率：71％，纯度：95％，非对映异构体5％。
实施例10：化合物B-Q的制备
向50ml三口瓶中加入6ml乙腈(1v)和6g化合物B-P(0.028mol，含异构体15％)和7.5g L-苯丙氨酸甲酯(1.5eq，0.042mol)，100℃下搅拌1小时后抽滤，得10g湿品，烘干，得7.8g化合物B-Q。收率：71％，纯度：90％，非对映异构体10％。
实施例11：化合物B-Q的制备
向50ml三口瓶中加入60ml甲叔醚(10v)和6g化合物B-P(0.028mol，含异构体15％)和7.5g L-苯丙氨酸甲酯(1.5eq，0.042mol)，40℃下搅拌1小时后抽滤，得8g湿品，烘干，得6g化合物B-Q。收率：54％，纯度：99％，非对映异构体1％。
实施例12：布瓦西坦的制备
参考专利CN10106748950A实施例1-(7)，向250ml四口瓶加入80ml四氢呋喃，6.4g化合物B-R(0.03mol)，28.5g HATU(0.075mol)，4.9g氯化铵(0.09mol) 和11.7g二异丙基乙胺(0.09mol)，室温搅拌2小时，向体系加入80ml水和160ml 乙酸乙酯搅拌，静置分层。有机相用40ml饱和碳酸氢钠，40ml饱和氯化铵溶液和40ml饱和食盐水各洗涤一次。有机相用5g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得7g布瓦西坦固体，HPLC纯度99.5％，手性纯度99.85％。
Claims (9)
1.一种B-R所示的布瓦西坦中间体化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将B-P所示的化合物与L-苯丙氨酸甲酯在溶剂中成盐得到B-Q所示化合物，再将B-Q所示的化合物转化成B-R所示的化合物：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，拆分剂L-苯丙氨酸甲酯可由L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐制备。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，B-P所示的化合物与L-苯丙氨酸甲酯的摩尔比为1：0.5～1.5。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，B-P所示的化合物与L-苯丙氨酸甲酯的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙腈中的一种或它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于溶剂与B-P所示的化合物的体积质量比(ml/g)为1～30:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于溶剂与B-P所示的化合物的体积质量比(ml/g)为1～10：1，更优选体积质量比为1～3:1。
8.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于溶剂与B-P所示的化合物的体积质量比为1～3:1。
9.一种布瓦西坦的制备方法，根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，将得到的B-R所示的化合物进一步胺化得到布瓦西坦。
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