CN108101824B - 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 - Google Patents
一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法。该高手性纯度内酰胺中间体的制备方法，具体包括如下步骤：式I在催化剂及手性诱导剂条件下生成式II de值>98％。本发明还公开了布瓦西坦的制备方法，式II在氨化条件下生成产物布瓦西坦；
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法以及布瓦西坦的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：
布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。
目前布瓦西坦的制备工艺主要分为三类，一类为原研UCB为代表的工艺需要手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加生产成本，比如专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终所得到的是布瓦西坦及其非对映异构体的混合物，需要通过(CHIRALPAK AD 20um)手性固定相，正己烷/乙醇(45/55,V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯℃较高的布瓦西坦，无法大规模生产。一类为手性源法合成，此类方法以CN106432030A为例，存在反应路线长，中间体活性高，难以纯化，反应过程中易于发生消旋等缺点，不利于质量控制与成本控制，一类为拆分法，通过酶，化学试剂等方法拆分内酰胺中间体，但此类方法一般存在路线较长，步骤繁琐诸多特点，尤其是化学拆分法，拆分剂的引入对于产品的质量控制尤为不利。
因此，存在对简单且成本有效的制备高纯℃布瓦西坦的方法的需求，以得到高光学纯度的布瓦西坦。
发明内容
本发明的目的是提供一种高手性纯度内酰胺中间体II的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明一种高手性纯度内酰胺中间体II的制备方法采用如下技术方案：
一种高手性纯度内酰胺中间体II的制备方法，式I化合物在金属催化剂及手性诱导剂作用下经加氢还原生成式II化合物，
其中，所述R1为C1-C12烷基，优选C1-C6烷基。更优选R1基团为甲基，乙基，异丙基。
进一步地，所述金属催化剂选自钯碳，铂碳，钌碳，铑碳，钯氧化铝，钯二氧化硅，钯碳酸钡，钯碳酸钙，氢氧化钯碳，二氧化钯，优选钯碳。
进一步地，所述手性诱导剂为甲酸，柠檬酸，1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐(cas 17766-26-6)，丙二酸，丁二酸，优选柠檬酸。
进一步地方，所述的手性诱导剂的质量与式I化合物的质量比不超过5，优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过3，更优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过1。
进一步地，氢化反应溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，以及以上溶剂的混合物，优选水。
进一步地，所述还原温度为-50℃～60℃，优选-10℃～40℃。
本发明的另外一个目的是提供一种布瓦西坦的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明布瓦西坦的制备方法采用的如下技术方案：
一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：
根据上述制备方法得到内酰胺中间体II，
式II发生氨解反应生成布瓦西坦
其中，所述R1为C1～C12烷基，优选C1～C6烷基。
进一步地，所述氨化反应温度为0～30℃，优选0～10℃。具体的，将式II化合物溶解于氨水中，通入氨气，至反应完全得布瓦西坦。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤干燥，浓缩步骤即可分离有效成分，分离过程简单，且成本低；
2、反应中间体固态易于采用重结晶法进一步提纯；
3、反应合成中无高温高压反应，操作简单安全；
4、反应过程中通过添加手性诱导剂，可以大幅提高非对映异构体选择性，原料转化率较常规还原法提高一倍，并且避免采用昂贵的过渡金属催化剂；
5、本法所合成的中间体de值大于98％，仅需要简单重结晶既能够满足API的异构体控制要求。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
化合物式II的制备
向250ml四口反应瓶中加入一水合柠檬酸(0.27g，0.0013mol)，水30ml，甲醇15ml溶解，加入10％钯碳0.15g，搅拌，加入(S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸甲酯)3g0.013mol，控温-20℃，氢气置换，氢气压力为1bar，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，35℃旋除有机溶剂，加入50ml*2乙酸甲酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得2.7g(0.012mol)，收率89％，HPLC 97.65％,de％98.6％。
实施例2
化合物式II的制备
向250ml四口反应瓶中加入丙二酸(1.35g，0.013mol)，水30ml，乙醇30ml溶解，加入10％钯碳酸钙0.3g，搅拌，加入(S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸甲酯)3g,0.013mol，控温-20℃，氢气置换，氢气压力为1bar，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，35℃旋除有机溶剂，加入50ml*2乙酸甲酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得2.5g(0.011mol)，收率85％，HPLC 96.3％,de％98.1％
实施例3
化合物式II的制备
向250ml反应釜中加入甲酸(1g，0.022mol)，水50ml乙腈25ml溶解，加入5％铂碳0.25g，搅拌，加入(S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸甲酯)5g,0.022mol，控温20℃，氢气置换，氢气压力为4bar，搅拌反应，反应30小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，35℃旋除有机溶剂，加入50ml*2乙酸甲酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得4.6g(0.020mol)，收率90.9％，HPLC98.21％,de％98.6％
实施例4
化合物式II的制备
向500ml反应釜中加入丁二酸(2.6g 0.022mol)，水100ml甲醇100ml溶解，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐预处理的5％钯碳1g，0.01g 1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐，搅拌，加入(S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸甲酯)10g0.044mol，控温30℃，氢气置换，氢气压力为5bar，搅拌反应，反应35小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，35℃旋除有机溶剂，加入100ml*2乙酸甲酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得8.6g(0.038mol)，收率86.4％，HPLC96.2％，de％99.1％。
实施例5
化合物式II的制备
向1L反应釜中加入丙二酸(49.3g 0.474mol)，水250ml异丙醇250ml溶解，加入10％钯碳5g，0.006g 1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐，搅拌，加入(S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸异丙酯)60g(0.237mol)，控温20℃，氢气置换，氢气压力为10bar，搅拌反应，反应10小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，35℃旋除有机溶剂，加入200ml*2乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得52g(0.204mol)，收率86.1％，HPLC96.3％，de％99.0％。
实施例6
化合物式II的制备
向1L反应釜中加入丙二酸(63g 0.606mol)，水350ml甲醇350ml溶解，加入10％钯碳7g，0.0007g 1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐，搅拌，加入(S-2-(4-丙基-1,5-二氢吡咯-2-酮)丁酸甲酯)70g(0.093mol)，控温20℃，氢气置换，氢气压力为10bar，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，35℃旋除有机溶剂，加入200ml*2乙酸甲酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得64g(0.282mol)，收率90.7％，HPLC 97.3％，de％99.1％。
实施例7
布瓦西坦的制备
向500ml反应瓶中加入式II化合物(2S，4R-2-(4-丙基-吡咯啉酮)丁酸甲酯)55g(0.241mol)，浓氨水200ml，加入后搅拌，反应控温至5℃，通入氨气(1-1.5bar)，TLC监控反应，15小时后，反应完全，停止通入氨气，反应液加入200ml*3乙酸异丙酯萃取，乙酸异丙酯相用200ml*3饱和氯化胺溶液洗涤至中性，乙酸异丙酯相无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得布瓦西坦粗品(34g)0.160mol化学纯度98.5％，光学纯度99.4％，进一步重结晶即得成品布瓦西坦。
实施例8
布瓦西坦的制备
向500ml反应瓶中加入式II化合物(2S，4R-2-(4-丙基-吡咯啉酮)丁酸异丙酯)50g(0.196mol)，浓氨水200ml，加入后搅拌，反应控温至5℃，通入氨气(1-1.5bar)，TLC监控反应，15小时后，反应完全，停止通入氨气，反应液加入300ml*3乙酸异丙酯萃取，乙酸异丙酯相用200ml*2饱和氯化胺溶液洗涤至中性，乙酸异丙酯相无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得布瓦西坦粗品(37g)0.174mol收率88.7％化学纯度98.8％，光学纯度99.5％，进一步重结晶即得成品布瓦西坦。
Claims (8)
1.一种内酰胺中间体II的制备方法，其特征在于：在溶剂中，式I在金属催化剂及手性诱导剂条件下经加氢还原生成式II，
其中，所述R1为C1-C12烷基，所述手性诱导剂为柠檬酸，丙二酸，丁二酸中的一种或两种以上的混合。
2.如权利要求1所述内酰胺中间体II的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂选自钯碳，铂碳，钌碳，铑碳，钯氧化铝，钯二氧化硅，钯碳酸钡，钯碳酸钙，氢氧化钯碳，二氧化钯。
3.如权利要求1内酰胺中间体II的制备方法，其特征在于，所述的手性诱导剂的质量与式I化合物的质量比不超过5。
4.如权利要求1所述内酰胺中间体II的制备方法，其特征在于，反应溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，以及以上溶剂的混合物。
5.如权利要求1所述内酰胺中间体II的制备方法，其特征在于，所述还原温度为-50℃～60℃。
6.一种布瓦西坦的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
根据权利要求1～5任一一项所述的制备方法得到内酰胺中间体II发生氨解反应生成布瓦西坦；
其中，所述R1为C1～C12烷基。
7.如权利要求6所述布瓦西坦的制备方法，其特征在于：所述R1为C1～C6烷基。
8.如权利要求7所述布瓦西坦的制备方法，其特征在于，所述的氨解反应温度为0～30℃，将式II化合物溶解于氨水中，通入氨气，至反应完全得布瓦西坦。
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