CN111196777A - 一种布瓦西坦的合成制备 - Google Patents

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罗米海
姬东方
赵国磊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract

本发明公开了一种布瓦西坦的制备方法，其合成路线为在有机溶剂中，无水和惰性气体保护下，将化合物A与（S）‑2‑氨基丁酰胺一步合成布瓦西坦。本发明的制备方法步骤短、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。

Description

一种布瓦西坦的合成制备
技术领域
本发明涉及一种新的布瓦西坦的制备方法。
背景技术
癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病。国内癫痫的总体患病率为7.0%，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6%。布瓦西坦（Brivaracetam）是西坦类衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，起到抗癫痫作用。布瓦西坦是由比利时优时比（UCB）公司开发的第3代抗癫痫药物。
布瓦西坦化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl] butanamide。
其结构式
Figure 331185DEST_PATH_IMAGE001
布瓦西坦可以通过多种方式制备得到，如文献Journal of Medical hemistry,2004, 47(3), 530-549和专利文献US2018155284、US20050182262、CN106279074等。通常合成步骤为五到十多步，但是到最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率较低，成本高，不利于工业化生产。因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的布瓦西坦合成路线是非常必要的。
发明内容
本发明的技术方案是提供一种布瓦西坦合成的新方法。本发明的制备方法步骤短、收率高、后处理简便、制得的产品纯度高、生产成本低、适合工业化生产。
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮为原料在有机溶剂中、惰性气体保护下、无水、一定温度下，一步合成布瓦西坦。
合成路线
Figure 997790DEST_PATH_IMAGE002
(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮在无水、惰性气体保护下、一定温度，有机溶剂中与S-2氨基丁酰胺反应，反应一段时间之后，经过后处理得到布瓦西坦纯品。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的无水条件优先通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或多种，进一步筛选分子筛，其中分子筛为4A分子筛。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的有机溶剂优选高沸点试剂，进一步优选N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-丙二醇、二甲基亚砜等。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的惰性气体优选氮气和氩气。
在所述布瓦西坦的合成方法中，温度优选100~200 oC。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的无机碱与所述的L-2-氨基丁酰胺的摩尔比值优选1~5，进一步优选3~5，例如3.1。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以化合物I消失时为反应的终点，所述的时间优选18~24小时，例如20小时。
在所述布瓦西坦的合成方法包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤，除去溶剂得到布瓦西坦的粗品。所述的过滤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的过滤优选采用无水硫酸钠或硅藻土助滤，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法。
在所述布瓦西坦的粗品优选经过溶解、水洗、干燥、除去溶剂。所述的溶解、水洗、干燥、除去溶剂采用本领域中该类操作的常规方法，所述的溶解优选二氯甲烷溶解，所述的水洗优先采用自来水，所述的干燥优先采用无水硫酸钠或硫酸镁，所述的除去溶剂优选减压浓缩。
所述的布瓦西坦的粗品优先经过打浆、重结晶得到布瓦西坦。所述的打浆和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆采用的溶剂优选脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的体积比值优选5:1~12:1，例如8:1。所述的脂类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选异丙醇。所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
所述的布瓦西坦的HPIC纯度大于99.70%
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的制备方法仅一步就可得到布瓦西坦，合成路线短，原子利用率高，无需手性高压液相制备柱拆分，后处理简单，纯度高。布瓦西坦的其他单杂小于0.1%，达到原料药（API）级别，适合工业化生产。本发明是一种绿色合成工艺。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
Figure 748708DEST_PATH_IMAGE003
将S-2-氨基丁酰胺（122 g, 1.2 mol），4A分子筛（100 g），无水硫酸钠（100 g）氢氧化钾加入到1L溶剂中，然后在氮气保护下，室温滴加（R）-4-丙基二氢-2（3H）-酮（128 g 1.0mol）于反应体系中，搅拌，120 oC下反应20小时。TLC显示反应完毕后，降温到室温后，加入硅藻土抽滤，收集有机相，浓缩有机相，加入1L二氯甲烷溶解，1L水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯和异丙醇打浆，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚析晶，过滤，烘干得到112g化合物，收率53%。1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.83-0.91 (m, 6H), 1.26-1.34 (m,2H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H, JA =16.8 Hz, JB = 8.4Hz), 3.03 (dd, 1H, JA =9.6 Hz, JB = 7.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, JA =9.6 Hz, JB = 8.4Hz), 4.45 (dd, 1H, JA =8.4 Hz, JB = 7.2 Hz), 5.30(s, br, 1H), 6.20 (s, br,1H).
实施例2：
Figure 653210DEST_PATH_IMAGE004
将S-2-氨基丁酰胺（122 g, 1.2 mol），4A分子筛（100 g），无水硫酸钠（100 g）一定量的氢氧化钾加入到1L溶剂中，然后在氮气保护下，室温滴加（R）-4-丙基二氢-2（3H）-酮（128g 1.0 mol）于反应体系中，搅拌，160oC反应18小时。TLC显示反应完毕后，降温到室温后，加入硅藻土抽滤，收集有机相，浓缩有机相，加入1L二氯甲烷溶解，1L水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。乙酸乙酯和异丙醇打浆，乙酸乙酯与甲基叔丁基醚析晶，过滤，烘干得到126g化合物，收率60%。

Claims (10)

1.布瓦西坦的一种制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：
Figure 372377DEST_PATH_IMAGE001
(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮为原料在有机溶剂中、惰性气体保护下、无水、一定温度下，一步合成布瓦西坦。
2.根据权利要求1的方法，所述的无水条件优先通过加入干燥剂实现，所述的干燥剂优选分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或多种，进一步筛选分子筛，其中分子筛为4A分子筛。
3.根据权利要求1的方法，所述的有机溶剂优选高沸点试剂，进一步优选N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-丙二醇、二甲基亚砜等。
4.根据权利要求1的方法，所述的惰性气体优选氮气和氩气。
5.根据权利要求1的方法，所述的温度优选100~200 oC。
6.根据权利要求1的方法，所述的无机碱与所述的（S）-2-氨基丁酰胺酸式盐的摩尔比值优选1~5，进一步优选3~5，例如3.1。
7.根据权利要求1的方法，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以化合物I消失时为反应的终点，所述的时间优选18~24小时，例如20小时。
8.根据权利要求1的方法，所述的优选后处理步骤：反应结束后，过滤，除去溶剂得到布瓦西坦的粗品；所述的过滤、除去溶剂可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的过滤优选采用无水硫酸钠或硅藻土助滤，所述的除去溶剂优选采用减压浓缩的方法。
9.根据权利要求1的方法，在所述布瓦西坦的粗品优选经过溶解、水洗、干燥、除去溶剂；
所述的溶解、水洗、干燥、除去溶剂采用本领域中该类操作的常规方法，所述的溶解优选二氯甲烷溶解，所述的水洗优先采用自来水，所述的干燥优先采用无水硫酸钠或硫酸镁，所述的除去溶剂优选减压浓缩。
10.根据权利要求1的方法，所述的布瓦西坦的粗品优先经过打浆、重结晶得到布瓦西坦；所述的打浆和重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆采用的溶剂优选脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中，所述的脂类溶剂与醇类溶剂的体积比值优选5:1~12:1，例如8:1；所述的脂类溶剂优选乙酸乙酯；所述的醇类溶剂优选异丙醇；所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
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