CN105348262A - 一种制备达比加群酯的改进方法 - Google Patents

一种制备达比加群酯的改进方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备达比加群酯的方法，具体为：在醇溶液中，式1化合物3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯与盐酸羟按在催化剂的作用下进行加成反应，得到式2化合物，式2化合物经还原得式3化合物，式3化合物在催化剂作用下与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得式4化合物-达比加群酯。本发明所述制备工艺与现有技术相比，避免了现有技术中产生的大量废酸，且反应条件温和，易于控制，收率高，产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种制备达比加群酯的改进方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种制备达比加群酯的改进方法。
背景技术
达比加群(Dabigatran)最早公开于国际专利WO98/37075中，后由德国BoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)公司开发上市，是一种新型口服抗凝血药物。该药于2008年4月率先在德国和英国上市，2010年10月又被美国FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全省性栓塞风险。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，市场需求量比较大。
目前专利WO98/37075、WO2012/152855中描述的达比加群酯的制备方法中，在腈基脒化的过程中均使用了大量的氯化氢乙醇溶液，给工业化生产带了极其大的麻烦，且造成大量废酸需要处理。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术存在的问题，即在腈基脒化的过程中不使用氯化氢的乙醇溶液，提供一种制备达比加群酯的改进方法。
本发明所述制备达比加群酯的改进方法，包括以下步骤：
(1)在醇溶液中，式1化合物与盐酸羟胺发生加成反应，得到式2化合物；
(2)式2化合物经还原得式3化合物；
(3)式3化合物与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得式4化合物，即达比加群酯；
上述反应历程中，化合物1为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，是一种已知化合物，CAS号为:211915-84-3。
其中，所述加成反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为甲醇钠或乙醇钠，所述醇溶液为甲醇或乙醇；优选所述催化剂为乙醇钠，和/或，所述醇溶液为乙醇。
其中，所述式1化合物与盐酸羟按摩尔比为1:1～2.5；优选式1化合物与催化剂按摩尔比为1:1～2.5。
其中，所述加成反应温度为40～70℃，优选55～60℃；和/或，所述加成反应时间为15～30小时，优选20～25小时。
其中，所述还原反应中使用的还原剂为Pd/C、还原性铁粉或还原性锌粉，优选还原性铁粉。
更为理想的，当所述还原剂为Pd/C时，其用量不低于式1化合物质量的0.5％；当所述还原剂为铁粉时其用量不低于式1化合物质量的11.6％；当所述催化剂为锌粉时，其用量不低于式1化合物的13.5％。
其中，所述还原反应温度为50～90℃，优选70℃；和/或，所述还原反应时间为1～5小时，优选3小时。
其中，所述酰胺化反应所述的催化剂碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种。
本发明所述的方法，所述步骤(1)具体为：将式1化合物溶于甲醇或乙醇中，加入盐酸羟胺，升温至55～60℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液，保持55～60℃反应20～25小时，然后降温，过滤得式2化合物；其中，式1化合物与盐酸羟按摩尔比为1:1～2.5；式1化合物与催化剂按摩尔比为1:1～2.5。
所述甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液中，溶质的质量百分比浓度范围为15％～30％。
其中，优选反应结束后降温至0～5℃搅拌1～2小时，过滤，以无水乙醇洗涤滤饼，得式2化合物。
本发明所述的方法，所述步骤(2)具体为：将式2化合物溶解在水中，加入Pd/C或还原性铁粉或还原性锌粉，升温至50～90℃，缓慢滴加冰醋酸，滴完后保持温度为50～90℃，反应1～5小时，过滤，向滤液中加入盐酸调节滤液pH值为酸性，浓缩至有晶体析出，加入丙酮，降温，析晶，经抽滤得式3化合物。
优选地，用盐酸溶剂调节滤液pH值为酸性，所述酸性更优选是指pH值范围为小于1，在该范围内，有利于成盐及晶体析出，提高式3化合物的收率。
优选地，所述析晶为搅拌降温至5℃以下析晶0.5～3小时。
本发明所述的方法，所述步骤(3)具体为：式3化合物与氯甲酸正己酯在催化剂碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠的作用下，进行酰胺化反应得式4化合物(即达比加群酯)，所述酰胺化反应的温度为5～40℃，时间为0.5～3小时。
其中，所述催化剂优选以质量百分比浓度在10-20％的氢氧化钠溶液。
采用上述技术方案，本发明能够制备出纯度较高的达比加群酯。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
以下实施例中所涉及的所有原料均为已知物质，可通过市售购得。
实施例1
向反应瓶中加入250mL无水乙醇，搅拌下加入72.4g式1化合物，溶解后加入15.6g盐酸羟胺，然后升温至58℃，慢慢滴加21％的乙醇钠的乙醇溶液72.9g，滴完后保持58℃反应23小时，降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，30mL无水乙醇洗涤滤饼，得式2化合物。
将上述固体(即式2化合物)加入反应瓶中，加入300mL纯化水，搅拌加入1.0g10％的Pd/C，升温至70℃，慢慢滴加9.0g冰醋酸，滴完后搅拌反应3小时，过滤，母液加入16.8mL浓盐酸，浓缩至有固体析出，加入180mL丙酮，搅拌降温至5℃以下析晶1小时，过滤，50℃下真空干燥得式3化合物64.2g，收率79.8％，纯度(HPLC法)：99.72％。
取上述式3化合物53.6g加入反应瓶中，加入300mL丙酮，室温滴加14％的氢氧化钠的溶液87g，然后滴加氯甲酸正己酯16.5g，室温反应1小时，静置一定时间，分去下层水相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至有固体析出，降温至0℃以下搅拌析晶2小时，过滤得式4化合物粗品，用丙酮进行重结晶，真空干燥后得达比加群酯54.2g，收率86.4％，纯度(HPLC法)：99.79％。
实施例2
向反应瓶中加入250mL无水乙醇，搅拌下加入72.4g式1化合物，溶解后加入15.6g盐酸羟胺，然后升温至58℃，慢慢滴加21％的乙醇钠的乙醇溶液72.9g，滴完后保持58℃反应23小时，降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，30mL无水乙醇洗涤滤饼，得式2化合物。
将上述固体加入反应瓶中，加入300mL纯化水，搅拌加入21.0g还原性铁粉，升温至70℃，慢慢滴加9.0g冰醋酸，滴完后搅拌反应3小时，过滤，母液加入16.8mL浓盐酸，浓缩至有固体析出，加入180mL丙酮，搅拌降温至5℃以下析晶1小时，过滤，50℃下真空干燥得式3化合物60.6g，收率75.4％，纯度(HPLC法)：99.67％。
取上述式3化合物53.6g加入反应瓶中，加入300mL丙酮，室温滴加14％的氢氧化钠的溶液87g，然后滴加氯甲酸正己酯16.5g，室温反应1小时，静置一定时间，分去下层水相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至有固体析出，降温至0℃以下搅拌析晶2小时，过滤得式4化合物粗品，用丙酮进行重结晶，真空干燥后得达比加群酯52.7g，收率83.9％，纯度(HPLC法)：99.72％。
实施例3
向反应瓶中加入250mL甲醇，搅拌下加入72.4g式1化合物，溶解后加入10.4g盐酸羟胺，然后升温至55℃，慢慢滴加21％的甲醇钠的甲醇溶液38.6g，滴完后保持55℃反应25小时，降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，30mL甲醇洗涤滤饼，得式2化合物。
将上述固体(即式2化合物)加入反应瓶中，加入300mL纯化水，搅拌加入8.4g还原性铁粉，升温至50℃，慢慢滴加9.0g冰醋酸，滴完后搅拌反应5小时，过滤，母液加入16.8mL浓盐酸，浓缩至有固体析出，加入160mL丙酮，搅拌降温至5℃以下析晶1小时，过滤，50℃下真空干燥得式3化合物61.2g，收率76.1％，纯度(HPLC法)：99.08％。
取上述式3化合物53.6g加入反应瓶中，加入300mL丙酮，室温滴加14％的氢氧化钾的溶液121.8g，然后滴加氯甲酸正己酯16.5g，40℃反应0.5小时，静置一定时间，分去下层水相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至有固体析出，降温至0℃以下搅拌析晶2小时，过滤得式4化合物粗品，用丙酮进行重结晶，真空干燥后得达比加群酯53.2g，收率84.7％，纯度(HPLC法)：99.76％。
实施例4
向反应瓶中加入250mL甲醇，搅拌下加入72.4g式1化合物，溶解后加入26.1g盐酸羟胺，然后升温至60℃，慢慢滴加21％的甲醇钠的甲醇溶液96.5g，滴完后保持60℃反应20小时，降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，30mL甲醇洗涤滤饼，得式2化合物。
将上述固体(即式2化合物)加入反应瓶中，加入300mL纯化水，搅拌加入9.8g还原性锌粉，升温至90℃，慢慢滴加9.0g冰醋酸，滴完后搅拌反应1小时，过滤，母液加入16.8mL浓盐酸，浓缩至有固体析出，加入180mL丙酮，搅拌降温至5℃以下析晶1小时，过滤，50℃下真空干燥得式3化合物62.3g，收率77.5％，纯度(HPLC法)：99.16％。
取上述式3化合物53.6g加入反应瓶中，加入300mL丙酮，室温滴加14％的碳酸钾的溶液300.6g，然后滴加氯甲酸正己酯16.5g，5℃反应3小时，静置一定时间，分去下层水相，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，母液浓缩至有固体析出，降温至0℃以下搅拌析晶2小时，过滤得式4化合物粗品，用丙酮进行重结晶，真空干燥后得达比加群酯52.3g，收率83.3％，纯度(HPLC法)：99.67％。
对比例1
向反应瓶中加入40g式1化合物和142g10M的氯化氢的乙醇溶液，室温搅拌24小时，再加入400mL乙醇，降温至0℃，向反应液中通入氨气，使其充分产生沉淀，升温至10℃搅拌2小时，然后室温搅拌过夜，真空浓缩至干，依次加入400mL乙醇、400mL纯化水和2.3g氢氧化钠，升温至55℃搅拌45分钟，降温至10℃搅拌1小时，过滤，，母液真空浓缩，至有固体析出，降温至5℃过滤，固体真空干燥得式3化合物34.2g，收率76.9％，纯度(HPLC法)：92.6％。
取上述式3化合物33.7g加入反应瓶，依次加入24.7碳酸钾、280mL纯化水和1400mL四氢呋喃，室温搅拌15分钟，滴加9.2g氯甲酸正己酯，滴完后室温搅拌1小时，静置分去下层水相，400mL饱和氯化钠溶液洗涤有几层，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，浓缩物通过柱层析进行纯化，最终得到24.0g式4化合物，即达比加群酯，收率68.4％，纯度(HPLC法)：96.3％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，如：改变溶剂用量、有机溶剂种类，以及调节盐析时用量配比等，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备达比加群酯的改进方法，包括以下步骤：
(1)在醇溶液中，式1化合物与盐酸羟胺发生加成反应，得到式2化合物；
(2)式2化合物经还原得式3化合物；
(3)式3化合物与氯甲酸正己酯进行酰胺化反应得式4化合物，即达比加群酯；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述加成反应在催化剂作用下进行，所述催化剂为甲醇钠或乙醇钠，所述醇溶液为甲醇或乙醇；优选所述催化剂为乙醇钠，醇溶液为乙醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式1化合物与盐酸羟按摩尔比为1:1～2.5；优选式1化合物与催化剂按摩尔比为1:1～2.5。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述加成反应温度为40～70℃，优选55～60℃；所述加成反应时间为15～30小时，优选20～25小时。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述还原反应中使用的还原剂为Pd/C、还原性铁粉或还原性锌粉，优选还原性铁粉；更优选当所述还原剂为Pd/C时，其用量不低于式1化合物质量的0.5％；当所述还原剂为铁粉时其用量不低于式1化合物质量的11.6％；当所述催化剂为锌粉时，其用量不低于式1化合物的13.5％。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述还原反应温度为50～90℃，优选70℃；和/或，所述还原反应时间为1～5小时，优选3小时。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述酰胺化反应所述的催化剂碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)具体为：将式1化合物溶于甲醇或乙醇中，加入盐酸羟胺，升温至55～60℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液，保持55～60℃反应20～25小时，然后降温，过滤得式2化合物；其中，式1化合物与盐酸羟按摩尔比为1:1～2.5；式1化合物与催化剂按摩尔比为1:1～2.5。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于所述步骤(2)具体为：将式2化合物溶解在水中，加入Pd/C或还原性铁粉或还原性锌粉，升温至50～90℃，缓慢滴加冰醋酸，滴完后保持温度为50～90℃，反应1～5小时，过滤，向滤液中加入盐酸调节滤液pH值为酸性，浓缩至有晶体析出，加入丙酮，降温，析晶，经抽滤得式3化合物。
10.根据权利要求1、8、9中任一项所述的方法，其特征在于所述步骤(3)具体为：式3化合物与氯甲酸正己酯在催化剂碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠的作用下，进行酰胺化反应得式4，所述酰胺化反应的温度为5～40℃，时间为0.5～3小时。
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