CN111333529A - 普瑞巴林的一种制备方法 - Google Patents

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Abstract

普瑞巴林的一种制备方法，本发明公开一种普瑞巴林的合成方法，涉及到式Ⅰ所示的化合物，

Description

普瑞巴林的一种制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及式Ⅰ所示的普瑞巴林的一种制备，
Figure 1
。
背景技术
普瑞巴林（Pregabalin，Ⅰ）商品名为Lyrica，化学名为 (S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美国Pfizer公司研发的一种新型的γ- 氨基丁酸（GABA）受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作；2005年6月经美国FDA批准在美国上市；2006年3月增加适应症，用于治疗焦虑障碍；2009年经美国和欧洲批准，作为第一个可同时适用于糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛治疗的药物，使其临床应用得到进一步扩展。
与结构、作用相似的加巴喷丁相比，普瑞巴林具有更多的优势：在治疗部分癫痫发作应用中，普瑞巴林的抗惊厥作用更强、副作用小且使用剂量低、药物持续时间长，此外，兼具抗焦虑作用；在用于带状疱疹神经痛治疗中，疗效与加巴喷丁相当，但其一级消除动力学特点使血浆药物浓度具有可控性，安全性更好，具有广阔的市场应用前景。
目前，普瑞巴林的制备方法已有多种文献报道，主要分为化学拆分法和引进手性中心法。其中引进手性中心法有两种，一种是通过不对称合成法以手性试剂诱导产生手性中心，如US20030225161以异戊酸为原料，先制备成酰氯，再与手性试剂发生亲和取代制备手性中间体，再进一步经亲和取代、羰基还原、酯化、重氮化等反应制备普瑞巴林。该类方法需要使用大量昂贵的手性试剂，且在反应过程中，为了避免手性中心消旋化，其操作条件比较苛刻，合成路线长，不利于大规模生产。
Figure 3
另一种是直接引入手性中心，以手性中间体制备普瑞巴林，如CN101585778A。该方法合成步骤长，使用价格比较昂贵的中间体物料--四氢锂铝/TBAF/TBSCl，不利于工业化生产。
Figure 47296DEST_PATH_IMAGE003
目前应用最多的是化学拆分法，如US5616793、CN105085290、WO2008007145等均有报道。
发明内容
本发明提供式Ⅰ所示的 (S)-3-氨甲基-5-甲基己酸的制备方法，以保证得到纯度较高、收率较高的终产品及工业化生产的实现。
Figure 2
本发明制备方法，包含以下步骤：
1.在有机溶剂中，以异戊醛（Ⅱ）和丙二酸二乙酯（Ⅲ）为原料，采用常规的加成-消除反应得到式（Ⅳ）2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯。
2.式（Ⅳ）化合物经过常规的迈克尔加成反应得到式（Ⅴ）2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
3.式（Ⅴ）化合物分别经过脱酯反应得到式（Ⅵ）3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
4. 式（Ⅵ）化合物分别经过水解反应得到式（Ⅶ）3-氨基甲酰基-5-甲基己酸。
5.式（Ⅶ）化合物经过霍夫曼降解反应得到式（Ⅷ）普瑞巴林外消旋体。
6.式（Ⅷ）化合物经过手性拆分得到式（Ⅰ）普瑞巴林。
Figure 823196DEST_PATH_IMAGE005
本发明具有以下有益效果：第一，原料廉价易得，成本低，绿色环保，为工业化生产提供了条件；第二，使用N-氯代丁二酰亚胺作为霍夫曼降解反应的试剂，避免溴素的使用，提高反应收率，降低产物中杂质含量；第三，操作简便，收率高，工艺稳定，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1本发明普瑞巴林的制备方法：
（1）化合物Ⅳ的制备
将异戊醛Ⅱ（100g，1.16mol）、丙二酸二乙酯Ⅲ（195.4g ，1.22mol）、四甲基溴化铵（0.5g，0.5%-质量分数）500mL正己烷加至1L三口烧瓶中，开启搅拌，待其完全溶解后，依次加入二正丙胺（1.0g，0.01mol）、乙酸（1.2g，0.02mol），缓慢加热至回流反应4h，后共沸带水8h；后冷却至室温，再次加入二正丙胺（1.0g，0.01mol）、乙酸（1.2g，0.02mol），共沸带水8h；TLC检测反应进程。反应结束，冷却至室温，加饱和食盐水搅拌30min，静止分液，取有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得253.9g浅黄色油状液体，收率为89.1%，纯度为95.3%。1HNMR δ(ppm):0.90-1.03 (m, 6H),1.22–1.37 (m, 6H), 1.75-1.87 (m, 1H), 2.16-2.23(m, 2H), 4.20-4.25(m, 4H), 7.03(t, 1H)。
（2）化合物Ⅴ的制备
将氰化钾（42.8g，0.657mol）、150mL无水乙醇加至三口瓶中，后将化合物Ⅳ（100.0g，0.438mol）溶于50mL乙醇并缓慢滴加至反应体系，控制反应温度不超过30℃，TLC监测反应进程。反应结束，向反应瓶中加入150mL正己烷，再滴加28.8g乙酸（0.48mol）；待反应夜呈白色粘稠液时，向反应体系中加入150mL水，搅拌30min，静置分液，取有机相，水相用3*150mL正己烷洗涤，合并有机相用150 mL饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得146.9g淡黄色油状液体，收率为87.6%，纯度为98%。1H NMR δ(ppm): 0.90-0.92 (t,6H), 1.15-1.21(m, 6H), 1.23-1.35 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 2H), 3.25-3.34 (m,1H), 4.0(d, 1H), 4.10-4.25(m, 4H)。
（3）化合物Ⅵ的制备
将化合物Ⅴ（100.0g，0.43mol）、NaCl （35.1g，0.6mol）、300mL DMSO和14mL水加到单口瓶中，混合均匀后，加热升温至140℃，反应9h；冷却至室温，向反应瓶中加200mL甲基叔丁基醚，缓慢滴加180mL水，室温下反应30min，静置分液，取有机相，水相用2*200mL甲基叔丁基醚洗涤，合并有机相分别用200mL饱和食盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得68.6g黄色油状液体，收率为87.1%，纯度为97%。1H NMR δ(ppm):0.89-0.97 (m, 6H), 1.19-1.41(m, 4H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.73-1.85 (m, 1H),2.53 (d, 1H), 2.71(d, 1H), 2.97-3.10(m,1H),4.22 (2H)。
（4）化合物Ⅶ的制备
将化合物Ⅵ（65g，0.327nol）溶于300mL DMSO，开启搅拌，于冰水浴冷却条件下缓慢加入300mL H2O；再分别加入300g KOH、360mL双氧水（质量分数为30%），室温下反应约2h，TLC监测反应进程。反应完毕，向反应液中滴加浓盐酸调节pH为4.0-5.0，后向反应瓶中加300mL乙酸乙酯搅拌20min，静置分液，取有机相，水相用2*300mL EA洗涤，合并有机相用300mL饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液得52.3g淡黄色固体，收率为92.3%，纯度为95%。
（5）化合物Ⅷ的制备
将45g N-氯代丁二酰亚胺（0.377mol）、溶于150mL水中，开启搅拌并冷却至-5℃-0℃，滴加NaOH水溶液（100mL水、58.0g氢氧化钠）使反应液温度不超过0℃；滴加完毕，向反应体系中分批加入化合物Ⅶ（50.0g，0.29mol），控制反应液温度不超过0℃，后维持温度0-10℃反应，TLC检测反应进程。反应完毕，室温下搅拌过夜。向反应液中滴加约60mL浓盐酸调节pH为5.0-5.5，缓慢冷却至0℃，搅拌析晶2h，抽滤的类白色固体。将得到的类白色固体溶于150mL异丙醇/水混合液（V异丙醇/V水=1：1）中，室温下打浆1h，冷却析晶2h，抽滤，浓缩滤液得36.8g类白色固体，即为普瑞巴林外消旋体，收率为79.8%，纯度为98%。
（6）化合物Ⅰ得制备
将30g化合物Ⅷ（0.188mol），51.7gS-扁桃酸（0.34mol）、240mL异丙醇加至反应瓶中，加热至60℃，待全部溶解后搅拌30min，自然冷却至室温再降温至0℃-5℃析晶4h，抽滤，浓缩滤液得15.8g类白色固体，即为普瑞巴林，收率为52.7%，纯度为98.7%。

Claims (9)

1.一种式Ⅰ的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）以异戊醛（Ⅱ）和丙二酸二乙酯（Ⅲ）为原料，正己烷为溶剂，在二正丙胺/四甲基溴化铵/乙酸条件下通过常规的加成-消除反应得到式（Ⅳ）化合物，反应式如下：
Figure 518865DEST_PATH_IMAGE001
（2）将步骤（1）所得化合物Ⅳ与氰化钾在醇溶液中经过迈克尔加成反应得到式（Ⅴ）化合物，反应式如下：
Figure 548001DEST_PATH_IMAGE002
（3）将步骤（2）所得化合物Ⅴ在NaCl/DMSO/H2O条件下进行脱酯反应得到式（Ⅵ）化合物，反应式如下：
Figure 241019DEST_PATH_IMAGE003
（4）将步骤（3）所得化合物Ⅵ在双氧水H2O2/KOH/DMSO条件下进行水解反应得到式（Ⅶ）化合物，反应式如下：
Figure 988395DEST_PATH_IMAGE004
（5）将步骤（4）所得化合物Ⅶ在N-氯代丁二酰亚胺下经过霍夫曼降解反应得到式（Ⅷ）普瑞巴林外消旋体，反应式如下：
Figure 667638DEST_PATH_IMAGE005
（6）将步骤（5）所得化合物Ⅷ以S-布洛芬为拆分剂，异丙醇为溶剂进行手性拆分，得到式（Ⅰ）普瑞巴林，反应式如下：
Figure 503063DEST_PATH_IMAGE006
。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用的有机溶剂优选正己烷，溶剂用量是化合物Ⅱ的1~30倍，优选5~10倍（此处为体积质量比）。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用的异戊醛Ⅱ和丙二酸二乙酯Ⅲ的物质的量比为1:1.0-1.5，优选1:1.05。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用四甲基溴化铵用量优选0.5%（以异戊醛质量为计算标准）。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤（1）采用的反应温度为回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤（2）采用的反应溶剂为乙醇，溶剂用量为化合物Ⅴ的1~30倍，优选2~6倍（此处为体积质量比）。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤（2）采用的氰化钾的用量为1.0-2.0eq，优选1.5eq（以化合物Ⅳ物质的量为计算标准）。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤（2）采用的反应温度为20-35℃。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤（3）采用的化合物Ⅴ与NaCl的物质的量比为1:1.0-3.0，优选1:1.4。
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