CN104803882B - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结构式I的1‑氰基‑1‑(7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑1‑萘基)甲醇酯类化合物，其中R＝芳基。本发明还提供所述化合物的制备方法及其在制备阿戈美拉汀中的应用。本发明提供的经结构式I的1‑氰基‑1‑(7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑1‑萘基)甲醇酯类化合物合成阿戈美拉汀的方法，条件温和，生产成本更低，产率更高，反应终产物中的杂质更少，更适宜工业化生产。

Description

一种化合物及其制备方法和应用
本申请是申请号为201410037415.6，申请日为2014年1月26日，发明名称为“一种1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物及其制备方法和应用”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种新的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)，结构式如VI所示，是世界上第一个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺受体拮抗剂，主要用于抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟，是精神疾病类“重磅炸弹”级的药物。
已经公开的阿戈美拉汀的合成路线较多，虽然起始原料不同，但大多最后涉及结构式V的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，经过氢化还原，再乙酰化即可得到阿戈美拉汀，如中国发明专利申请(公开号CN101041629A)公开的阿戈美拉汀的合成方法。因此，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是阿戈美拉汀合成的关键中间体。
关于(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，有多篇专利文献报道。常见方法如下：
方法一：CN101772484A
法国Servier公司在其专利文件中公开了一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法，即以(7-甲氧基-1-萘基)甲酸为原料经还原、卤代、再与氰化钾反应得到。该专利反应步骤多，操作复杂，造价高；反应中需使用二氯亚砜、氰化钾等毒性高的原料，不利于环境及操作人员的安全性。
方法二：EP0447285
该专利文件公开了以7-甲氧基四氢萘酮为起始原料，通过六个反应步骤合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的方法。反应步骤长，总收率低，第一步反应用溴乙酸乙酯，反应收率很低，对环境污染较大。另外反应需采用高压催化氢化，反应时间长，对设备要求高，安全性差，难以转化为工业化生产。
方法三：CN102336686A
中国科学院上海药物研究所于2010年申请的发明专利申请中公开了由7-甲氧基-1-萘满酮通过Wittig反应及芳构化反应得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
该方法由Wittig反应所得产物经过“一锅煮”即可得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。但是通过实际实验发现该方法难以实现，所得反应产物产量低，杂质多，并不适用于工业生产。
考虑到现有技术的不足，以及阿戈美拉汀的良好市场前景，降低关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制造成本，研制出安全、有效可工业化生产的方法具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种新的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，其在温和条件下即可转化成阿戈美拉汀关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，进而合成阿戈美拉汀。以所述的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物应用于阿戈美拉汀的合成，具有反应步骤短、反应条件温和、收率高、产品质量好、生产成本低等优点。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，
其中R＝苯基，卤代苯基或硝基苯基。
本发明的另一个目的，在于提供上述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物的制备方法，包括：(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈在芳构化试剂存在下，与有机酸A反应，生成结构式I的化合物；
其中，(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈包括结构式II的顺式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈和/或结构式III的反式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，
所述有机酸A为一元芳香羧酸。
优选的，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～10:1；更优选的，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～3:1；进一步优选的，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为1:1～1.5:1。
优选的，上述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌。
优选的，所述一元芳香羧酸选自苯甲酸，卤代苯甲酸和硝基苯甲酸中的一种。
优选的，上述反应的反应温度为-20～150℃；更优选的，反应温度为0～50℃。
上述反应中的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈优选通过如下方法制备：
结构式IV的7-甲氧基-1-萘满酮，
醇钠催化下，在质子溶剂中与Wittig试剂反应，反应结束后纯化或不纯化，即得。
优选的，所述Wittig试剂选自氰甲基磷酸二乙酯、氰甲基磷酸二甲酯或亚甲基三苯基膦，更优选为氰甲基磷酸二乙酯。
优选的，所述醇钠与7-甲氧基-1-萘满酮的摩尔比为1:1～3:1。
优选的，所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠；更优选甲醇钠。
优选的，所述质子溶剂选自甲醇，乙醇，或异丙醇。
优选的，所述质子溶剂的用量与7-甲氧基-1-萘满酮的质量体积比为1:1～1:10倍。
优选的，反应温度为-20～80℃，更优选的，反应温度为-15～30℃。
本发明还有一个目的在于提供所述的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物在制备阿戈美拉汀中的应用。
上述的应用，具体是指：所述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物在有机酸B存在下，反应得到结构式V的阿戈美拉汀关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，
优选的，所述有机酸B选自甲酸，乙酸，丙酸，正丁酸和异丁酸中的一种或几种；更优选为乙酸。
上述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物与有机酸的反应，可以不加入有机溶剂，也可以在有机溶剂中进行。所述有机溶剂为常用的非质子溶剂，例如甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃等。
本发明的另一个目的在于提供一种阿戈美拉汀的制备方法，包括如下步骤：
通过上述的制备方法制备得到结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，纯化或不纯化，然后在有机酸B存在下，反应得到阿戈美拉汀的关键中间体，结构式V的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，
其中，R如前述所定义。
本发明涉及的反应路线如下所示：
结构式IV的7-甲氧基-1-萘满酮与氰甲基磷酸二乙酯反应，生成的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘包括顺式和反式两种异构体，上述两种异构体无需分离，都可以作为合成结构式I的本发明所述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物的原料。而结构式I的所述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，不经纯化，就可以直接在温和的条件下与有机酸B反应就可以得到高纯度的阿戈美拉汀关键中间体，结构式V的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(纯度>99％)。因此，本发明提供的经结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物合成阿戈美拉汀的方法，条件温和，生产成本更低，产率更高，反应终产物的杂质更少，阿戈拉美汀纯度更高，更适宜工业化生产。
当然，(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈除采用本发明所述的制备方法外，还可以采用如下方法(“Tetrahydronaphthalenic derivatives as new agonist andantagonist ligands for melatonin receptors”，E.Fourmaintraux et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry(1998),第6卷第1期，第9-13页)：
氮气保护下，向含有NaH的干燥四氢呋喃悬浊液中加入氰甲基磷酸二乙酯(有机磷类Wittig试剂)，搅拌1小时，然后向其中滴加7-甲氧基四氢萘酮的四氢呋喃溶液，室温搅拌，经过乙酸乙酯萃取，减压蒸干，再重结晶，得到1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘。
但是上述方法中，因为NaH的存在，会产生易燃易爆的氢气，不利于安全生产。而且NaH中含矿物油，给后面产物的纯化处理造成麻烦。另外，本发明所述制备方法中使用的醇类较四氢呋喃更经济，成本更低。所以优选本发明所述的制备方法。
附图说明
下面结合附图，对本发明作进一步说明，其中：
图1：根据实施例1的制备方法得到的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的HPLC图谱，其中1号峰为顺式的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，2号峰为反式的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈。
图2：根据实施例17的制备方法得到的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的HPLC图谱，其中1号峰是(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的吸收峰。
图3：根据实施例18的制备方法得到的阿戈美拉汀的HPLC图谱，其中1号峰是阿戈美拉汀的吸收峰。
具体实施方式
下面通过实施例详细说明本发明，应当理解，下述实施例仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
在下列实施例中所用的试剂和溶剂，如无特殊说明，都可以通过市售途径得到。
实施例1 (7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备
在反应瓶中投入100g 7-甲氧基-1-萘满酮、153.2g 30％甲醇钠、400ml甲醇，搅拌，控温-20～-10℃，滴加140.7g氰甲基磷酸二乙酯，滴毕，保持温度-20～-10℃反应约24h。TLC检测反应完全后，反应液中滴加盐酸至pH＝7，减压蒸干，加入700ml二氯甲烷、700ml水搅拌溶解，静置分层，分离二氯甲烷层和水层。水层用200ml二氯甲烷洗涤，洗涤液与二氯甲烷层合并，然后用200ml水洗涤。洗涤后的二氯甲烷层减压蒸干，即得(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈113g，收率100％，纯度(反式与顺式)大于98％。HPLC纯度如图1所示。
实施例2 (7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备
制备方法基本与实施例相同，不同之处在于，Witting试剂为110g氰甲基磷酸二甲酯，收率100％，纯度(反式与顺式)大于98％。
实施例3 (7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备
制备方法基本与实施例相同，不同之处在于，Witting试剂为204g亚甲基三苯基膦，收率100％，纯度(反式与顺式)大于98％。
实施例4 1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇甲酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中投入实施例1制备的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈56g(0.28mol)，甲酸250ml，二氯二氰基苯醌77g(0.34mol)，控制温度10-20℃，反应15小时，过滤，滤液加入甲苯250ml，水250ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入甲醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇甲酸酯58g，收率85％，HPLC纯度99.2％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.003-2.022(m,2H),2.811-2.834(m,2H),3.871(s,3H),5.896-5.911(m,1H),6.513(s,1H)，7.058-7.079(d,J＝8.4,1H),7.313-7.363(m,2H),δ9.011(s,1H)
13C-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ27.26,28.15,39.55,39.77,39.97,40.18,40.49,40.80,40.71,56.07,69.46,94.72,109.58,110.19,128.95,131.56,133.46,157.29,160.26，171.42
MS:236[M+Na]+
实施例5 1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇乙酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中投入实施例1制备的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘56g(0.28mol)，冰乙酸280ml，二氯二氰基苯醌96g(0.42mol)，控制温度30-40℃，反应18小时，过滤，滤液加入甲苯280ml，水280ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入异丙醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇乙酸酯65g，收率90％，HPLC纯度99.5％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.976(s,3H),2.001-2.018(m,2H),2.814-2.836(m,2H),3.771(s,3H),5.891-5.912(m,1H),6.412(s,1H)，7.048-7.069(d,J＝8.4,1H),7.311-7.365(m,2H)
13C-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ21.43,26.26,28.05,39.45,39.67,39.87,40.08,40.29,40.50,40.71,55.97,69.26,93.72,109.38,110.29,128.85,131.26,133.16,156.99,159.96，170.42
MS:257[M+Na]+
实施例6 1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇丙酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中加入实施例2制备的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘56g(0.28mol),丙酸300ml,二氯二氰基苯醌64g(0.28mol)，控制温度20～30℃，反应24小时，过滤，滤液加入甲苯300ml，水300ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入异丙醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇丙酸酯68.6g，收率90％，HPLC纯度99.1％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.412-1.423(t,3H),1.812-1.823(q,2H)，2.008-2.028(m,2H),2.811-2.834(m,2H),3.791(s,3H),5.896-5.915(m,1H),6.312(s,1H)，7.051-7.071(d,J＝8.0,1H),7.315-7.363(m,2H)
13C-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.21，23.43,28.16,28.55,39.75,39.87,40.17,40.58,40.99,41.60,41.81,56.97,68.26,94.71,108.98,110.69,128.95,131.56,133.56,156.97,159.91，170.12
MS:242[M+H]+
实施例7 1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇丁酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中加入实施例3制备的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘56g(0.28mol),丁酸340ml,二氯二氰基苯醌127g(0.56mol)，控制温度10～20℃，反应24小时，过滤，滤液加入甲苯300ml，水300ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入异丙醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇丁酸酯70.6g，收率88％，HPLC纯度(反式与顺式)99％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.812-0.823(m,3H),δ1.312-1.321(m,2H),1.802-1.805(t,2H)，2.018-2.022(m,2H),2.809-2.814(m,2H),3.690(s,3H),5.886-5.995(m,1H),6.302(s,1H)，7.049-7.071(d,J＝8.8,1H),7.213-7.261(m,2H)
13C-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.23，12.11，23.33,28.19,28.65,39.85,39.77,40.07,40.55,40.97,41.61,41.71,56.96,68.23,94.61,108.86,110.67,128.91,131.51,133.53,155.57,159.71，171.12
MS:256[M+H]+
实施例8 1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇异丁酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中加入按照文献方法(“Tetrahydronaphthalenic derivatives as newagonist and antagonist ligands for melatonin receptors”，E.Fourmaintraux etal.,Bioorganic&Medicinal Chemistry(1998),第6卷第1期，第9-13页)制备的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈56g(0.28mol),异丁酸340ml,二氯二氰基苯醌127g(0.56mol)，控制温度10～20℃，反应24小时，过滤，滤液加入甲苯300ml，水300ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入异丙醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇异丁酸酯66.6g，收率83％，HPLC纯度99.1％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.201-1.212(m,6H),2.015-2.021(m,2H),δ2.712-2.726(m,1H)，2.819-2.824(m,2H),3.790(s,3H),5.896-5.991(m,1H),6.402(s,1H)，7.047-7.063(d,J＝8.8,1H),7.211-7.259(m,2H)
13C-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ19.23，28.29,28.55,33.03,39.75,39.71,40.17,40.45,40.98,41.61,41.81,57.96,68.33,94.81,108.96,110.77,129.91,132.51,133.73,155.77,159.79，171.22
MS:286[M+H]+
实施例9 苯2-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇苯甲酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中加入实施例2制备的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘56g(0.28mol),苯甲酸280ml,二氯二氰基苯醌82g(0.36mol)，控制温度40～50℃，反应24小时，过滤，滤液加入甲苯300ml，水300ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入异丙醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇苯甲酸酯79.9g，收率89％，HPLC纯度99.3％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.018-2.022(m,2H),2.809-2.814(m,2H),3.690(s,3H),5.886-5.995(m,1H),6.302(s,1H)，7.049-7.071(d,J＝8.8,1H),7.213-7.261(m,2H)，7.311-7.323(m,3H)7.513-7.523(m,2H)
MS:320[M+H]+
实施例10 2-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇对氯苯甲酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中加入按照文献方法(“Tetrahydronaphthalenic derivatives as newagonist and antagonist ligands for melatonin receptors”，E.Fourmaintraux etal.,Bioorganic&Medicinal Chemistry(1998),第6卷第1期，第9-13页)制备的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘56g(0.28mol),对氯苯甲酸250ml,二氯二氰基苯醌86g(0.31mol)，控制温度30～40℃，反应18小时，过滤，滤液加入甲苯300ml，水300ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入异丙醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇对氯苯甲酸酯86.5g，收率87％，HPLC纯度99.3％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ2.208-2.221(m,2H),2.909-2.914(m,2H),3.790(s,3H),5.986-6.115(m,1H),6.402(s,1H)，7.249-7.271(d,J＝8.8,1H),7.413-7.461(m,2H)，7.613-7.623(m,2H)7.713-7.721(m,2H)
MS:354[M+H]+
实施例11 2-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇对硝基苯甲酸酯
通过如下方法制备：
反应瓶中加入按照实施例1所述方法制备的1-氰基亚甲基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘56g(0.28mol),对硝基苯甲酸250ml,二氯二氰基苯醌86g(0.31mol)，控制温度30～40℃，反应20小时，过滤，滤液加入甲苯300ml，水300ml，搅拌分层，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入异丙醇300ml，加热溶清，然后冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇对硝基苯甲酸酯85g，收率83％，HPLC纯度99％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.018-3.022(m,2H),3.809-3.814(m,2H),4.690(s,3H),6.886-6.995(m,1H),7.302(s,1H)，7.449-7.471(d,J＝8.8,1H),7.513-7.561(m,2H)，8.613-8.623(m,2H)8.713-8.721(m,2H)
MS:365[M+H]+
实施例12 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例4制备的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇甲酸酯48.7g(0.20mol),甲酸150ml,甲苯100ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，加入甲苯300ml,水300ml,搅拌分层，甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液300ml洗涤一次，再加入水300ml洗涤一次，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入乙醇120ml,水30ml,搅拌升温溶清，再冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈36.7g,收率94％，HPLC纯度99.8％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例13 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例5制备的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇乙酸酯51g(0.2mol)，冰乙酸300ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，滴加入水300ml,搅拌冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈37.1g,收率95％，HPLC纯度99.7％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例14 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例6制备的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇丙酸酯54g(0.20mol),丙乙酸130ml,甲苯130ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，加入甲苯200ml,水200ml,搅拌分层，甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，再加入水200ml洗涤一次，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入乙醇120ml,水30ml,搅拌升温溶清，再冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈36g,收率92％，HPLC纯度99.6％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例15 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例7制备的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇丁酸酯57g(0.20mol),丁酸130ml,乙酸乙酯130ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，加入甲苯200ml,水200ml,搅拌分层，甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，再加入水200ml洗涤一次，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入乙醇120ml,水30ml,搅拌升温溶清，再冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈35.2g,收率90％，HPLC纯度99.2％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例16 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例8制备的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇异丁酸酯57g(0.20mol),冰乙酸300ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，滴加入水200ml,搅拌冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈34.8g,收率89％，HPLC纯度99.2％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例17 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例9制备得到的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇苯甲酸酯64g(0.20mol),冰乙酸130ml,甲苯150ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，加入甲苯200ml,水200ml,搅拌分层，甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，再加入水200ml洗涤一次，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入乙醇120ml,水30ml,搅拌升温溶清，再冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈36g,收率92％，HPLC纯度99.8％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例18 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例10制备得到的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇对氯苯甲酸酯71g(0.20mol),冰乙酸350ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，滴加入水200ml,搅拌冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到7-甲氧基-1-萘基)乙腈35.2g,收率90％，HPLC纯度99.4％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例19 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备
反应瓶中投入实施例11得到的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇对硝基苯甲酸酯73g(0.20mol),冰乙酸130ml,甲苯150ml,搅拌升温至回流，保温反应12小时，反应液冷却至室温，加入甲苯200ml,水200ml,搅拌分层，甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液200ml洗涤一次，再加入水200ml洗涤一次，甲苯层减压浓缩至干，残留物加入乙醇120ml,水30ml,搅拌升温溶清，再冷却至0℃，结晶2小时，过滤，烘干，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈34.3g,收率88％，HPLC纯度99.3％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.941(s,3H),4.436(s,2H),7.250-7.279(m,1H),7.333-7.387(m,2H),7.556-7.573(d,J＝6.8,1H),7.849-7.905(m,2H)
MS:198[M+H]+
实施例20 阿戈美拉汀的制备
在高压釜中投入实施例19制备的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈30g、雷尼镍7.5g、95％乙醇200ml、氨水60ml，高压釜密封，氮气置换，通入氢气，控制压力0.3-0.4Mpa，温度30-40℃、保温保压反应24h后，冷却，取出反应液，过滤回收雷尼镍，滤液减压蒸干得(7-甲氧基-1-萘基)乙胺油状物；在油状物中加入甲苯120ml、三乙胺25ml搅拌溶解，控制温度30℃以下滴加乙酸酐17ml，并在0-10℃保温反应30min，然后滴入120ml水，冷却至0-5℃保温结晶2h，过滤烘干，得阿戈美拉汀31g，收率83.8％，HPLC纯度99.9％。HPLC图谱见图3。
总之，本发明提供了一种新的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物及其在制备阿戈美拉汀关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈中的应用，为阿戈美拉汀的合成提供了一种新的选择。从而能够提高反应产率和阿戈美拉汀的纯度，保证患者用药安全，同时降低合成成本。

Claims (14)

1.一种结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，
其中R＝苯基，卤代苯基或硝基苯基。
2.权利要求1所述的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物的制备方法，包括：(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈在芳构化试剂存在下，与有机酸A反应，生成结构式I的化合物；
其中，(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈为结构式II的顺式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈和/或结构式III的反式(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，
所述有机酸A选自苯甲酸，卤代苯甲酸和硝基苯甲酸中的一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～10:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为0.5:1～3:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂与(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的摩尔比为1:1～1.5:1。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-20～150℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0～50℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，反应温度为-20～150℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0～50℃。
11.权利要求1所述的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物在制备阿戈美拉汀中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物在有机酸B存在下，反应得到结构式V的阿戈美拉汀关键中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，所述有机酸B选自甲酸，乙酸，丙酸，正丁酸和异丁酸中的一种或几种，
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述有机酸B为乙酸。
14.一种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
通过权利要求2至10中任一项所述的制备方法制备得到结构式I的1-氰基-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)甲醇酯类化合物，纯化或不纯化，然后在有机酸B存在下，反应得到结构式V的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，所述有机酸B选自甲酸，乙酸，丙酸，正丁酸和异丁酸中的一种或几种，
其中，R如权利要求1中的定义。
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