CN101575300B - S-2-氨基丁酰胺的生产方法 - Google Patents
S-2-氨基丁酰胺的生产方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101575300B CN101575300B CN200910099453A CN200910099453A CN101575300B CN 101575300 B CN101575300 B CN 101575300B CN 200910099453 A CN200910099453 A CN 200910099453A CN 200910099453 A CN200910099453 A CN 200910099453A CN 101575300 B CN101575300 B CN 101575300B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- bromo
- nickel
- solvent
- butyric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N CC[C@@H](C(N)=O)N Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种S-2-氨基丁酰胺的生产方法,属于化工合成技术领域,本发明以L-(+)-蛋氨酸为原料,在醇类或醚类溶剂存在下,经含氯有机羧酸酯作用,进行脱甲硫基羟化和形成S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐,接着羟基溴代得S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐,经羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐,镍催化加氢脱卤转化为S-2-氨基丁酸甲酯,最后氨解生成S-2-氨基丁酰胺。本发明具有收率高、安全性好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一条以L-(+)-蛋氨酸为原料,经羟化脱甲硫基成盐,羟基溴代,羧基酯化,催化加氢脱溴和酯氨解反应制备抗癫痫治疗药物左乙拉西坦主要中间体S-2-氨基丁酰胺的新路线。
技术背景
本发明化合物的化学名称S-2-氨基丁酰胺,结构如下:
S-2-氨基丁酰胺是重要的生理活性物质的前体和基本结构单元,如用于合成抗癫痫药(S)-α-乙基-2-氧代四氢化吡咯乙酰胺(左乙拉西坦),一系列咪唑啉二酮衍生物及其它复杂手性有机分子的中间体。
目前,已报道的S-2-氨基丁酰胺制备方法有生物发酵法[JP2002253294;WO 2006090265]和化学合成法,目前主要采用化学合成法,合成方法之一采用Strecker反应,即丙醛为原料,在氨存在下与氰化钠反应,生成2-氨基丁腈,水解得2-氨基丁酸[1.Kendall,E.C.;McKenzie,B.F.Organic Syntheses,Coll.Vol.1,p.21(1941);Vol.9,p.4(1929);2.Clarke,H.T.;Bean,H.J.Organic Syntheses,Coll.Vol.2,p.29(1943);Vol.11,p.4(1931)],再经酯化、氨解生成消旋体的2-氨基丁酰胺,进行光学拆分得S-2-氨基丁酰胺。
另一种合成方法是以正丁酸作原料,经过α-溴代、氨解得2-氨基丁酸后,和上述方法类似地再转化为S-2-氨基丁酰胺[中国发明专利申请公开说明书,公开号CN 101130504A]。
目前还没有利用其它α-氨基酸直接转化制备S-2-氨基丁酰胺的报道。
发明内容
针对现有技术的现状,本发明旨在提供一种S-2-氨基丁酰胺的新合成路线,以L-(+)-蛋氨酸(式1)为原料,在醇类或醚类溶剂存在下,经含氯有机羧酸酯作用,进行脱甲硫基羟化后形成S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐(式3),接着羟基溴代给出S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(式4)、羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐(式5)、镍催化加氢脱卤转化为S-2-氨基丁酸甲酯(式6),最后甲酯氨解生成S-2-氨基丁酰胺(式2)。
本发明的化学反应式如下:
本发明的进一步设置如下:
脱甲硫基、羟基化和形成盐酸盐使用的含氯有机羧酸酯可以是1-3个氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸和甲酸的甲酯或乙酯,蛋氨酸与含氯有机羧酸酯中所含氯的当量比为1∶1~3,最佳为1∶2。
所述的醇类或醚类溶剂选自C1~C4的各种醇类或C2~C6的各种醚类。
羟基溴代反应是在高压釜中,用20~40%HBr在C1~C4脂肪酸中的溶液下,优选为C2~C3脂肪酸,加热实现;
羧基甲酯化采用C1~C3脂肪醇作甲基化试剂和质子酸作酯化催化剂,使用醇/酰氯体系最好。
催化加氢脱溴首先把盐酸盐采用乙胺类缚酸剂处理,使S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐转化为游离氨基酸酯,然后在催化剂存在下氢解得S-2-氨基丁酸甲酯;催化剂使用镍型催化剂,如镍/硅藻土、镍/硫酸钡、甲酸镍、雷尼镍和硼化镍的任意一种。
本发明更进一步的设置如下:
(1)、脱甲硫基羟化:把L-(+)-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶剂中,水/醇或水/醚之比为10~5∶1,L-(+)-蛋氨酸在溶剂中的浓度为10~50mmol/100mL.在搅拌和加热条件下,把20~90mmol含氯有机羧酸酯滴入上述溶液中,在溶剂回流温度下反应6~35小时,至反应完全。把上述反应混合物冷却到室温,用有机溶剂30mL萃取一次,洗二次,减压下除去水相中的溶剂,得固体粗产物,在100mL水-酮-醇溶剂中重结晶,即得纯的白色结晶固体S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐,收率70-85%;
(2)、羟基溴代:在高压釜中,把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐溶于20~40%HBr/AcOH溶液中,加热到65~80℃,密闭反应3~6小时,冷却、过滤,用醚洗涤、真空干燥得白色固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐,收率85~90%。
(3)、羧基甲酯化:把无水甲醇冷却到0℃的温度下,向其中加入乙酰氯,加完后搅拌0.5~1.5小时,再加入S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐,反应8~24小时,在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真空干燥后得固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐,收率90~95%。
(4)、镍催化加氢脱卤:将上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐溶于无水甲醇中,加入乙胺类缚酸剂,搅拌、加入醚,过滤乙胺类盐酸盐,除去滤液中的溶剂,向残留物中加无水甲醇,再加入乙胺类和新制备的镍催化剂,导入氢,加氢反应持续6~15小时,滤去催化剂,减压除去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯。
(5)、甲酯氨解:把S-2-氨基丁酸甲酯溶于被氨气饱和的醇溶液中,加入少量去离子水,室温下搅拌12-24小时,减压除去溶剂后得油状物,用芳烃重结晶给出白色固体S-2-氨基丁酰胺,收率85~95%。
甲酯氨解采用氨气饱和的醇溶液体系于室温下进行。
发明的有益效果
首先,本发明采用了一种与现有技术不同的原料,发展了一条制备S-(+)-2-氨基丁酰胺的新路线。
其次,采用本发明的技术,设备投资少、操作简便、安全性高。
并且,本发明不使用贵重的试剂,产物收率可提高20%以上,大大降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合本发明实施例对本发明做进一步的说明,有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例1
将L-(+)-蛋氨酸14.9克(100毫摩尔)溶于250毫升水和70毫升乙醇的混合溶剂中,升温至30-60℃,向其中滴加2-氯丙酸乙酯27.3克(200毫摩尔),加完后,在该反应温度下搅拌反应8~24小时,然后再加热回流4~8小时,冷却到室温,向体系中加入乙酸乙酯各100毫升萃取一次,洗二次,减压下除去水相中的溶剂,过滤,得固体粗产物,所得固体粗产物在350mL水-酮-醇溶剂中重结晶,即得纯的白色结晶产物S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐13.3克(收率85%),熔点203℃,比旋光度-8.5℃(c=2,H2O 22℃)。
在高压釜中,把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐(4.68克,30毫摩尔)溶于30毫升33%HBr/AcOH溶液中,加热到65~80℃,密闭反应6小时,冷却至室温、过夜后过滤,用乙醚洗涤数次、真空干燥得白色固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐7.1克,收率~90%,熔点182~185℃,比旋光度13℃(589nm,c=1,H2O)。
把180毫升无水甲醇冷却到0℃,向其中滴加22.5毫升乙酰氯,加完后搅拌1小时,再加入L-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(7.89克,30毫摩尔),在25℃下,反应24小时,在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真空干燥后得固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐6.56克,收率~94%。
将上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐(3.489克,15毫摩尔)溶于6毫升无水甲醇中,加入2毫升二乙胺,搅拌5~20分钟,加入50毫升乙醚,过滤生成的二乙胺盐酸盐,减压下除去滤液中的溶剂,向残留物中加30~50毫升无水甲醇,2毫升二乙胺,再加入新制备的5%镍/硅藻土催化剂(1.8克),导入氢,反应10小时,滤去催化剂,减压除去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯1.74克,收率99%。
把S-2-氨基丁酸甲酯(1.76克,15毫摩尔)溶于15毫升被氨气饱和的乙醇溶液中,加入1.2毫升去离子水,室温下搅拌24小时,减压除去溶剂后得油状物,用甲苯重结晶给出白色固体L-2-氨基丁酰胺1.438克,收率94%。
实施例2
将L-(+)-蛋氨酸8.94克(60毫摩尔)溶于200毫升水和30毫升乙醇的混合溶剂中,升温至30-60℃,向其中滴加二氯乙酸甲酯6.5克(60毫摩尔),加完后,在该反应温度下搅拌反应8~24小时,然后再加热回流4~8小时,冷却到室温,向体系中加入乙酸乙酯各60毫升萃取一次,洗二次,减压下除去水相中的溶剂,过滤,得固体粗产物,所得固体粗产物在200mL水-酮-醇溶剂中重结晶,即得纯的白色结晶产物S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐7.58克,收率81%,熔点203℃,比旋光度-8.5℃(c=2,H2O 22℃)。
在高压釜中,把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐(9.36克,60毫摩尔)溶于50毫升30%HBr/AcOH溶液中,加热到70~80℃,密闭反应7小时,冷却至室温、过夜后过滤,用乙醚洗涤数次、真空干燥得白色固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐14.51克,收率~92%,熔点182~185℃,比旋光度13℃(589nm,c=1,H2O)。
把250毫升无水甲醇冷却到0℃,向其中滴加37.5毫升乙酰氯,加完后搅拌1小时,再加入S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(13.15克,50毫摩尔),在25℃下,反应24小时,在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真空干燥后得固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐10.58克,收率~91%。
将上述S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐(6.98克,30毫摩尔)溶于12毫升无水乙醇中,加入4毫升三乙胺,搅拌20分钟,加入100毫升乙醚,过滤生成的三乙胺盐酸盐,减压下除去滤液中的溶剂,向残留物中加30~50毫升无水乙醇,4毫升三乙胺,再加入新制备的雷尼镍催化剂(0.35克),导入氢,反应14小时,滤去催化剂,减压除去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯3.493克,收率99.5%。
把S-2-氨基丁酸甲酯(3.51克,30毫摩尔)溶于25毫升被氨气饱和的甲醇溶液中,加入2.4毫升去离子水,室温下搅拌20小时,减压除去溶剂后得油状物,用苯重结晶给出白色固体S-2-氨基丁酰胺2.73克,收率89%。
Claims (3)
1.一种S-2-氨基丁酰胺的生产方法,以L-(+)-蛋氨酸为原料,在醇或醚溶剂存在下,经含氯有机羧酸酯作用,进行脱甲硫基羟化和形成S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐,接着羟基溴代得S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐,经羧基甲酯化得S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐,镍催化加氢脱卤转化为S-2-氨基丁酸甲酯,最后氨解生成S-2-氨基丁酰胺,其中:所述的含氯有机羧酸酯为1-3个氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸和甲酸的甲酯或乙酯;羟基溴代反应是在高压釜中,用20~40%HBr在C1~C4脂肪酸中的溶液下,加热实现;羧基甲酯化采用甲醇作甲基化试剂,采用乙酰氯作酯化催化剂;镍催化加氢脱卤首先把盐酸盐采用乙胺类缚酸剂处理,使S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐转化为游离氨基酸酯,然后在镍型催化剂存在下氢解得S-2-氨基丁酸甲酯;氨解采用把S-2-氨基丁酸甲酯溶于被氨气饱和的醇溶液中,加入少量去离子水,室温下搅拌12-24小时,减压除去溶剂后得油状物,用芳烃重结晶给出白色固体S-2-氨基丁酰胺。
2.如权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法,其特征在于:所述镍型催化剂选自镍/硅藻土、镍/硫酸钡、甲酸镍、雷尼镍和硼化镍的任意一种。
3.如权利要求1所述的S-2-氨基丁酰胺的生产方法,其特征在于:
(1)、脱甲硫基羟化:把L-(+)-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶剂中,水/醇或水/醚之比为10~5∶1,L-(+)-蛋氨酸在溶剂中的浓度为10~50mmol/100mL,在搅拌和加热条件下,把20~90mmol含氯有机羧酸酯滴入上述溶液中,在溶剂回流温度下反应6~35小时,至反应完全,把上述反应混合物冷却到室温,用有机溶剂30mL萃取一次,洗二次,减压下除去水相中的溶剂,得固体粗产物,在100mL水-酮-醇溶剂中重结晶,即得纯的白色结晶固体S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐;
(2)、羟基溴代:在高压釜中,把S-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐溶于20~40%HBr/AcOH溶液中,加热到65~80℃,密闭反应3~6小时,冷却、过滤,用醚洗涤、真空干燥得白色固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐;
(3)、羧基甲酯化:把无水甲醇冷却到0℃的温度下,向其中加入乙酰氯,加完后搅拌0.5~1.5小时,再加入S-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐,反应8~24小时,在旋转蒸发仪中蒸除溶剂、真空干燥后得固体产物S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐;
(4)、镍催化加氢脱卤:将上述制得的S-2-氨基-4-溴丁酸甲酯盐酸盐溶于无水甲醇中,加入乙胺类缚酸剂,搅拌、加入醚,过滤乙 胺类盐酸盐,除去滤液中的溶剂,向残留物中加无水甲醇,再加入乙胺和新制备的镍催化剂,导入氢,加氢反应持续6~15小时,滤去催化剂,减压除去溶剂后得油状产物S-2-氨基丁酸甲酯;
(5)、甲酯氨解:把S-2-氨基丁酸甲酯溶于被氨气饱和的醇溶液中,加入少量去离子水,室温下搅拌12-24小时,减压除去溶剂后得油状物,用芳烃重结晶给出白色固体S-2-氨基丁酰胺。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910099453A CN101575300B (zh) | 2009-06-11 | 2009-06-11 | S-2-氨基丁酰胺的生产方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910099453A CN101575300B (zh) | 2009-06-11 | 2009-06-11 | S-2-氨基丁酰胺的生产方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101575300A CN101575300A (zh) | 2009-11-11 |
CN101575300B true CN101575300B (zh) | 2012-10-03 |
Family
ID=41270391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200910099453A Expired - Fee Related CN101575300B (zh) | 2009-06-11 | 2009-06-11 | S-2-氨基丁酰胺的生产方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101575300B (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102477002B (zh) * | 2010-11-26 | 2015-04-15 | 苏州凯达生物医药技术有限公司 | 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的制备方法 |
CN102898324A (zh) * | 2012-10-19 | 2013-01-30 | 阜新龙瑞化工有限责任公司 | 一种(s)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 |
CN107673984B (zh) * | 2017-10-26 | 2020-11-10 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种左乙拉西坦关键中间体(s)-2-氨基丁酰胺盐的制备方法 |
CN110563623A (zh) * | 2019-09-04 | 2019-12-13 | 西安交通大学 | 一种合成l-(+)-硒代蛋氨酸的方法 |
CN113816872A (zh) * | 2020-06-19 | 2021-12-21 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种(s)-2-氨基丁酰胺的合成方法 |
CN114163471A (zh) * | 2020-09-11 | 2022-03-11 | 南京华狮新材料有限公司 | 一种长链高丝氨酸衍生物的制备方法 |
CN112195203B (zh) * | 2020-11-10 | 2022-07-26 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种酶法合成(s)-2-氨基丁酰胺的方法 |
-
2009
- 2009-06-11 CN CN200910099453A patent/CN101575300B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Troels koch,et al..Synthesis of L-(+)-selenomethionine.《synthesis》.1993,第1065页. * |
周先波等.抗癫痫治疗药物左乙拉西坦的合成研究.《精细化工中间体》.2005,第35卷(第3期),第27-28页. * |
陈兴龙 等.药物中间体L-高丝氨酸甲酯的不对称合成.《河南科技大学学报》.2008,第29卷(第1期),第100-101页. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101575300A (zh) | 2009-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101575300B (zh) | S-2-氨基丁酰胺的生产方法 | |
AU2018309043B2 (en) | Processes for preparing pyrrolidine compounds | |
JP6591518B2 (ja) | ゲルベアルコール、並びにその調製方法及び使用 | |
CN101759591A (zh) | 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备方法 | |
CN109232178B (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
WO2007009590A1 (en) | Process for the preparation of phenolic compounds | |
CN115884978A (zh) | 制备胆酸衍生物的方法及其原料 | |
CN103183673B (zh) | (s,s)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的合成方法 | |
CN107602399B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法 | |
CN103974930B (zh) | 高纯度神经酰胺类的制造方法 | |
CN103232356B (zh) | 一种制备3‑苯基‑4‑氨基丁酸盐酸盐的工艺 | |
CN101735080A (zh) | 反式4-氨基-1-金刚烷醇盐酸盐合成工艺 | |
CN102060719A (zh) | 盐酸米多君中间体1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙醇的制备方法 | |
CN101412678B (zh) | 一种合成盐酸美金刚的方法 | |
CN109879775A (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法 | |
CN114380681B (zh) | 一种2-(溴甲基)-2-丁基己酸的合成方法 | |
CN112094241B (zh) | 一种1,4-二氮杂螺[5,5]十一烷-3-酮的制备方法 | |
CN101143824B (zh) | 一种3-羟基戊二酸酯类化合物的制备方法 | |
CN105348167A (zh) | 奥拉西坦的精制方法 | |
CN101318910B (zh) | 一种碘他拉酸的制备方法 | |
CN106380439A (zh) | 一种水做溶剂钯炭还原法制备吲哚‑2‑甲酸 | |
WO2014051021A9 (ja) | 1,4-テトラリンジカルボン酸ジアルキルエステルとその製造方法 | |
CN1272325C (zh) | 坎地沙坦酯中间体1-((2′-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基苯并咪唑-7-甲酸乙酯的制备方法 | |
CN1646462A (zh) | 贯叶金丝桃素衍生物,其应用以及包含它们的制剂 | |
JP4314602B2 (ja) | 光学活性3−ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121003 Termination date: 20150611 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |