CN103232356B - 一种制备3‑苯基‑4‑氨基丁酸盐酸盐的工艺 - Google Patents
一种制备3‑苯基‑4‑氨基丁酸盐酸盐的工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种制备3‑苯基‑4‑氨基丁酸盐酸盐的工艺，使用肉桂酸甲酯和硝基甲烷作为反应底物，硝基甲烷既作为反应底物又作为溶剂，避免引入第三种试剂作为溶剂而引发的一系列处理上的麻烦；三乙胺和无水MgCl2混合催化剂可以得到94.1%的3‑苯基‑4硝基丁酸甲酯，提高了反应效率；雷尼镍作为将3‑苯基‑4‑硝基丁酸甲酯转变为3‑苯基戊内酰胺的催化剂，提高了氢化效率，3‑苯基‑4硝基丁酸甲酯转化率达到95.7%；甲醇和二氯甲烷混合溶剂用做3‑苯基‑4‑氨基丁酸盐酸盐重结晶的溶剂，经重结晶使目标产物纯度达到99.0%以上。反应条件温和易于控制，氢化一步，不必保持较大压力，只需鼓泡保持氢气氛围就有很好的反应速率与收率，控制更简单方便。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种制备3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐的工艺。
背景技术
γ-氨基丁酸(GABA)是广泛分布于动植物中的一种非蛋白质氨基酸。是一种存在于哺乳动物脑、脊髓中的抑制性神经传递物质，在人或动物体内参与脑循环生理活动。除脑和脊髓外，已在多种哺乳动物的近30种外周组织中发现GABA的存在。已有研究表明γ-氨基丁酸是一种生理活性成分，能降血压、抗惊厥、增加神经营养、改善脑机能、促进长期记忆，促进生长激素分泌，具有活化肾功能、肝功能等功能。
从外界摄取的GABA因其亲酯性差不能穿过血脑屏障(blood-brain barrier)，从而不能直接作为治疗神经系统疾病的药物。而3-苯基-4氨基丁酸盐酸盐作为GABA的衍生物表现一定的脂溶性，可以穿过血脑屏障，提高GABA在大脑中的浓度，从而达到治疗的目的。3-苯基-4氨基丁酸盐酸主要用作抗抑郁药和医药中间体。
目前国内外已有报道的γ-氨基丁酸的制备方法有：Thakur，V V(Indian Journalof Chemistry 2007，46B 326-330)等人以对氯肉桂酸乙酯为原料经过OsO4氧化得到邻二醇，邻二醇和SOCl2作用得到内磺酸酯，再经过一系列的反应最终得到R构型的3-(对氯苯基)-4-氨基丁酸盐酸盐。Allan，F.D(Tetrahedron，1990，46(25):11)等人从苯乙酮出发经克诺文格尔缩合经四步得到光活性的γ-溴代α，β-不饱和酯，然后用Gabriel合成法引入氨基，分离非对映体，水解得到光学纯的(R)和(S)Baclofen。Furstoss，R(Tetrahedron Lett，1997.38(11):95)等人从对氯苯乙烯出发，经两步合成前手性的3-对氯苯基环丁酮，通过酶催化的对定选择性Baeyer-Villgery氧化反应，制的光活性的γ-丁内酯，后者经过开环、叠氮化钠取代、水解和还原等多步反应，得到R-(-)-Baclofen。Caira，M.R(Chem.Soc.PerkinTrans.2，1997，763)等人以(S)-α-苯乙胺动力学拆分外消旋的3-(对氯苯基)戊二酸戊二酸单酰胺，后者经Hofmann重排反应得到相应的(R)-(-)-Bacolfen。Langlois，N(Tetrahedron Lett，1996，52(15):117)等人用活泼氰化试剂AIET2CN对α，β-不饱和噁唑啉共轭加成，选择性还原氰基，再水解得γ-氨基酸衍生物。Mei-Xing Wang，Chu-Sheng Liu(Tetrahedron Lett 41 2000 8549-8552)以3-苯基戊二腈为原料，用Rhodococcus sp.AJ270来得到S构型的3-苯基-4-氰基丁酸，然后经过四步反应得到R构型的3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐。Patricia Resende(Tetrahedron asymmetry 10 19992113-2118)等人以对氯苯乙烯为原料和CCl3COCl作用得到环酮，然后环酮和三乙基硅氯烷反应，得到的产物在进行水解最终得到氨基丁酸。
以上这些方法大多反应底物昂贵，催化剂制备困难且价格高昂，反应路线长，反应后处理麻烦，目标产物收率低，且用到剧毒类药品作为催化剂，对操作的安全性要求高，环境污染严重。
中国专利2007100212202公开了一种合成4-氨基-3-苯基盐酸盐方法。以苯甲酸、硝基甲烷、丙二酸二乙酯为起始原料来合成目标产物。该方法反应步骤多，路线长，目标产物整体收率低。路线中加氢反应需要在四十个大气压下进行，操作难度大。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应路线简短，底物廉价易得，催化剂易于制备，反应条件温和，目标产物收率高，合成成本大为降低的制备3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐的工艺。
为实现上述的发明目的，本发明的技术方案如下：
一种制备3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐的工艺，包括如下步骤：
1)将肉桂酸甲酯溶于适量硝基甲烷中，升温至45-50℃；
2)向体系中加入催化剂，通入氮气，保温反应10-12h，所述催化剂为三乙胺与无水MgCl2的质量比为3:1的混合物；
3)步骤2反应结束后，减压蒸馏除去过量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯转移溶液，分别用5％的盐酸和水洗涤，使用无水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯；
4)将步骤3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3-苯基-4硝基丁酸甲酯质量1％的雷尼镍，搅拌升温至45℃，通入氢气，保持反应压力0-0.1MPa，维持反应8-10h；
5)将步骤4的反应液过滤，滤液减压蒸馏，收集馏分3-苯基戊内酰胺；
6)在装有3-苯基戊内酰胺的反应瓶中加入4倍体积的8mol/L的HCl，升温到100℃，并维持此反应温度12-15h，直至反应体系澄清；
7)收集步骤6所得上层清液，过滤，滤液经减压蒸馏，收集粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐；
8)将粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐用甲醇与二氯甲烷体积比1:1混合溶液重结晶，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐。
进一步地，包括如下步骤：
1)将肉桂酸甲酯溶于5倍质量的硝基甲烷中，升温至45-50℃；
2)向体系中加入溶液重量4％的催化剂，通入氮气，保持0.5个大气压的反应压力，保温反应10-12h，所述催化剂为三乙胺与无水MgCl2的质量比为3:1的混合物，使用薄板层析检测反应终点；
3)步骤2反应结束后，减压蒸馏除去过量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯转移溶液，分别用5％的盐酸和水洗涤，盐酸洗涤3次，水洗至中性，使用无水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯；
4)将步骤3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3-苯基-4硝基丁酸甲酯质量1％的雷尼镍，搅拌升温至45℃，通入氢气，保持反应压力0-0.1MPa，维持反应8-10h，薄板层析检测反应终点；
5)将步骤4的反应液过滤，滤液减压蒸馏，收集馏分3-苯基戊内酰胺；
6)在装有3-苯基戊内酰胺的反应瓶中加入4倍体积的8mol/L的HCl，升温到100℃，并维持此反应温度12-15h，直至反应体系澄清；
7)收集步骤6所得上层清液，过滤，滤液经减压蒸馏，收集粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐；
8)将粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐置于烧瓶中，加入无水甲醇，加热至回流，待固体完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶体不再析出，过滤，干燥，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐。
上述步骤2中薄板层析的展开剂为二氯甲烷：甲醇体积比＝4:1，在254nm紫外线检测。
本发明所使用的原料及试剂等均为常用化工品，可以由市场购买得到。
本发明的有益效果是：使用肉桂酸甲酯和硝基甲烷作为反应底物，硝基甲烷既作为反应底物又作为溶剂，避免引入第三种试剂作为溶剂而引发的一系列处理上的麻烦；三乙胺和无水MgCl2混合催化剂可以得到94.1％的3-苯基-4硝基丁酸甲酯，提高了反应效率；雷尼镍作为将3-苯基-4-硝基丁酸甲酯转变为3-苯基戊内酰胺的催化剂，提高了氢化效率，3-苯基-4硝基丁酸甲酯转化率达到95.7％；甲醇和二氯甲烷混合溶剂用做3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐重结晶的溶剂，经重结晶使目标产物纯度达到99.0％以上。反应条件温和易于控制，上述步骤4氢化一步，不必保持较大压力，只需鼓泡保持氢气氛围就有很好的反应速率与收率，控制更简单方便。
附图说明
图1为产物3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐氢谱
图2为产物3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐碳谱
图3为重结晶后的产物3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐的HPLC峰图
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定
本发明的范围。
实施例1
取9.8g肉桂酸甲酯，40ml硝基甲烷置于100ml的三颈瓶中，搅拌，升温到50℃，然后再加入1.5g三乙胺和0.5g无水MgCl2，维持50℃反应10h，TLC检测反应完全。
减压蒸馏除去过量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯转移溶液，用5％的盐酸洗涤3次，再用水洗至中性，再用无水MgSO4干燥得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯12.98g，产率为94.1％
取12.98g 3-苯基-4硝基丁酸甲酯，加入200ml乙醇，再向反应体系中加入0.13g雷尼镍，搅拌，升温至50℃，通入氢气(鼓泡即可)，以TLC监测反应，反应时间为约8h。过滤，所得滤液减压蒸馏得到3-苯基戊内酰胺8.33g，产率95.7％。
在100ml的反应器中加入8.33g 3-苯基戊内酰胺，在加入60ml 6mol/L的盐酸，升温到60℃，维持反应直至体系澄清，反应时间为12h。过滤，清液减压蒸馏得到10.41g3-苯基-4氨基丁酸盐酸盐，产率为98.7％。
重结晶，在100ml圆底烧瓶中加入10.41g粗产品，20ml无水甲醇，加热至回流，待固体完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶体不再析出，过滤，干燥，得到3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐9.40g，收率90.3％。
实施实例2
取49g肉桂酸甲酯，200ml硝基甲烷置于500ml的三颈瓶中，搅拌，升温到50℃，然后再加入7.5g三乙胺和2.5g无水MgCl2，维持50℃反应10h，TLC检测反应完全。
减压蒸馏除去过量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯转移溶液，用5％的盐酸洗涤3次，再用水洗至中性，再用无水MgSO4干燥得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯64.9g，产率为94.1％
取64.9g 3-苯基-4硝基丁酸甲酯，加入1000ml乙醇，再向反应体系中加入0.65g雷尼镍，搅拌，升温至50℃，通入氢气(鼓泡即可)，以TLC监测反应，反应时间为约12h。过滤，所得滤液减压蒸馏得到3-苯基戊内酰胺41.6g，产率95.6％。
在500ml的反应器中加入41.6g 3-苯基戊内酰胺，在加入300ml 6mol/L的盐酸，升温到60℃，维持反应直至体系澄清，反应时间为15h。过滤，清液减压蒸馏得到51.9g 3-苯基-4氨基丁酸盐酸盐，产率为98.5％。
重结晶，在500ml圆底烧瓶中加入51.9g粗产品，100ml无水甲醇，加热至回流，待固体完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶体不再析出，过滤，干燥，得到3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐9.40g，收率89.9％。
附图为对实施例1的反应产物进行的分析图
对于图3的液相峰图的数据如下：
通过液相分析：产物纯度99.0％以上，熔点为192.5℃-193.3℃。
Claims (3)
1.一种制备3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐的工艺，其特征在于：包括如下步骤：
1)将肉桂酸甲酯溶于适量硝基甲烷中，升温至45-50℃；
2)向体系中加入催化剂，通入氮气，保温反应10-12h，所述催化剂为三乙胺与无水MgCl2的质量比为3:1的混合物；
3)步骤2反应结束后，减压蒸馏除去过量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯转移溶液，分别用5％的盐酸和水洗涤，使用无水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯；
4)将步骤3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3-苯基-4硝基丁酸甲酯质量1％的雷尼镍，搅拌升温至45℃，通入氢气，保持反应压力0.1MPa，维持反应8-10h；
5)将步骤4的反应液过滤，滤液减压蒸馏，收集馏分3-苯基戊内酰胺；
6)在装有3-苯基戊内酰胺的反应瓶中加入4倍体积的8mol/L的HCl，升温到100℃，并维持此反应温度12-15h，直至反应体系澄清；
7)收集步骤6所得上层清液，过滤，滤液经减压蒸馏，收集粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐；
8)将粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐用甲醇与二氯甲烷体积比1:1混合溶液重结晶，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐。
2.一种制备3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐的工艺，其特征在于：包括如下步骤：
1)将肉桂酸甲酯溶于5倍质量的硝基甲烷中，升温至45-50℃；
2)向体系中加入溶液重量4％的催化剂，通入氮气，保持0.5个大气压的反应压力，保温反应10-12h，所述催化剂为三乙胺与无水MgCl2的质量比为3:1的混合物，使用薄板层析检测反应终点；
3)步骤2反应结束后，减压蒸馏除去过量的硝基甲烷，再用少量的乙酸乙酯转移溶液，分别用5％的盐酸和水洗涤，盐酸洗涤3次，水洗至中性，使用无水MgSO4干燥，得到3-苯基-4硝基丁酸甲酯；
4)将步骤3得到的干燥的3-苯基-4硝基丁酸甲酯使用乙醇溶解，加入3-苯基-4硝基丁酸甲酯质量1％的雷尼镍，搅拌升温至45℃，通入氢气，保持反应压力0.1MPa，维持反应8-10h，薄板层析检测反应终点；
5)将步骤4的反应液过滤，滤液减压蒸馏，收集馏分3-苯基戊内酰胺；
6)在装有3-苯基戊内酰胺的反应瓶中加入4倍体积的8mol/L的HCl，升温到100℃，并维持此反应温度12-15h，直至反应体系澄清；
7)收集步骤6所得上层清液，过滤，滤液经减压蒸馏，收集粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐；
8)将粗产品3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐置于烧瓶中，加入无水甲醇，加热至回流，待固体完全溶解后，加入二氯甲烷直至晶体不再析出，过滤，干燥，得精制的3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的一种制备3-苯基-4-氨基丁酸盐酸盐的工艺，其特征在于：所述步骤2中薄板层析的展开剂为二氯甲烷：甲醇体积比＝4:1，在254nm紫外线检测。
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