CN1179939C - 肾上腺素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关以工业规模制备肾上腺素或其加成盐的改良方法，它以不对称氢化反应为主要步骤且具有特定顺序的连续步骤，使用[Rh(COD)Cl]2作为催化剂并以手性、二配位基的膦配体，例如(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷作为催化剂体系。

Description

肾上腺素的制备方法
本发明是有关以工业规模制备肾上腺素或其加成盐的改良方法，它以不对称氢化反应为主要步骤且具有特定顺序的连续步骤，使用[Rh(COD)Cl]2作为催化剂并以手性、二配位基的膦配位体，例如(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷作为催化剂体系。
                       发明背景
肾上腺素是一种激素及神经传递介质，其属于邻苯二酚胺。在人体中，它是由酪氨酸形成，后者通过二羟基苯基丙氨酸、多巴胺及新肾上腺素反应，最后生成肾上腺素。肾上腺素是交感神经剂，其刺激交感神经系统的肾上腺素的受体而增加脉博率、心输出量及收缩血压，降低肠蠕动，松弛小支气管肌肉并扩张支气管，扩张瞳孔，因促进O2消耗而增加基础代谢率，尤其是活动贮存于肝中的糖原而造成高血糖症及糖尿症并增加脂解，因而增加血液中游离的脂肪酸。由于其广泛的活性，因此肾上腺素特别是在治疗过敏性休克或作为附加的局部麻醉剂中被视为具有商业上的重要性。
化学上，肾上腺素是L-1-(3′-4′-二羟基-苯基)-2-甲氨基乙-1-醇，它具有以下结构(式I)：
式I：
Figure C0081157500041
                    肾上腺素
                    现有技术
工业上制造肾上腺素一般是通过非立体选择性氢化3′，4′-二羟基-2-N-甲基-氨基-乙酰苯或其具有保护OH基或氨基官能基的衍生物，接着再进行消旋物分离。
对映体选择性合成法也是已知的。其中之一描述于例如四面体通讯5(1979)，425-428中。根据该文，3′，4′-二羟基-2-N-甲基-氨基-乙酰苯在氢压约50×105帕(Pa)下，以手性羟烷基三茂铁基膦为催化剂经氢化而产生肾上腺素、催化剂对基质的量根据摩尔比为约1∶100。在这些条件下，约2至4天反应后，所得对映异构物R-1-(3′，4′-二羟基苯基)-2-甲氨基-乙-1-醇(肾上腺素)超过S-对映异构物60％ee。然而，这方法因多种理由而不适于工业规模生产肾上腺素，由于这反应在不对称反应步骤中使用大量催化剂，产物不能以用于药物目的的足够纯的形式生产除非是使用昂贵的纯化方法，这反应生产的肾上腺素仅作为含有相当高含量的相反的对映体作为杂质。相当长的不对称氢化步骤的反应时间，即2至4天也造成用于工业用途时的设备极密集使用且极昂贵的反应步骤，且具有不可忽视的安全上的危险性。
Achiwa等人在四面体通讯 30(1989)，367-370及Chem.Pharm.Bull.43(5)(1995)738-747中描述一种用于制造L-苯基肾素的不对称铑催化剂。使用不对称氢化，在含有[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-1-(二环己基膦基)-2-(二苯膦基-甲基)-N-甲基-氨基吡咯烷作为催化剂的存在下用氢在20小时内还原3′-苄氧基-2-(N-苄基-N-甲基)-氨基乙酰苯盐酸盐。过滤后，浓缩反应混合物并裂解除去苄基氮保护基就得产物苯基肾素(phenylephrine)。除了L-对映异构物外，也可得到含量至少7.5％的杂质D-对映异构物(85％ee)。铑催化的不对称氢化的确切机理目前尚不知道。
这方法主要缺点是所得L-苯基肾素不能以工业规模经济地纯化成能作为医药用途所需纯度的程度。此外，氢化反应相当费时，其耗费超过20小时，这与上述缺点相当。
由此法生产肾上腺素并未引人注意。
                        发明叙述
本发明是有关于以不对称氢化作用制备肾上腺素的新颖方法，它能克服现有技术或上述的问题及缺点。
本发明主要目的之一是研发一种方法，经由此法可生产具有高度光学及化学纯的肾上腺素。因此，例如以不需要的对映异构物杂质污染肾上腺素作为活性成分的医药制剂的危险性就会降低。
本发明另一目的是研发一种方法，经由此法可易于生产对映上几乎是纯的肾上腺素，即不需复杂的纯化步骤。
本发明另外的目的是以立体选择的方法生产肾上腺素以避免其中得到手性中间产物或手性终产物作为与其同量的相反对映异构物一起成为消旋物。
根据本发明的方法也能使所需生产肾上腺素的氢化时间尽可能维持较短时间以降低成本并特别是在高压下使用氢气所包含的危险性。
本发明另一目的是对本技术领域工作人员提供一种制备肾上腺素的方法，通过该法，可由易于取得的离析物廉价生产需求量大的物质。
令人意外地发现肾上腺素或其硫酸盐可以使用[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷作为催化剂体系并以特定顺序的连续步骤进行不对称氢化作用而由3′-4′-二羟基-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙酰苯制取极高的光学纯产品。用在通式中的COD缩写代表环辛二烯。
                           发明详述
根据本发明法，以催化剂对基质的摩尔比为约1∶1500(见实施例)下，可获得肾上腺素硫酸盐3，它是由苄基肾上腺酮(3′，4′-二羟基-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙酰苯)1开始，其光学活性为98％ee或更高(HPLC)(反应图1)。
反应图1：
根据反应图1，首先3′，4′-二羟基-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙酰苯1使用催化剂[Rh(COD)Cl]2/(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷通过不对称氢化作用而反应以产生光学上具活性的苄基肾上腺素碱(R-1-(3′，4′-二羟苯基)-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙-1-醇)2(反应步骤1)。接着添加氨水，于碱性范围内进行沉淀(反应步骤2)。第3反应步骤时，使用氢及钯，优选使用披钯木碳，在硫酸溶液中进行氢化作用以去除苄基保护基而获得肾上腺素硫酸盐3。
为了易于生产几乎是光学纯的肾上腺素或其硫酸盐3，除了上述以铑催化剂进行的不对称氢化作用外，另一重要步骤是沉淀N-苄基肾上腺素2。结合这二步骤，不对称氢化加上苄基肾上腺素于碱性范围内的沉淀，则易于获得具高光学纯度的中间化合物，由之可以以另一种简单反应步骤而获得高光学纯的肾上腺素或其酸加成盐。
离析物1除了3′，4′-二羟基-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙酰苯外，可以是3′，4′-二羟基-2-N-甲基-氨基-乙酰苯的另一衍生物(肾上腺酮)，其中，氮官能基没有另外的保护，它是作为盐受到保护或以非苄基保护基的保护基而被保护。这种合适的保护基包括例如叔丁基羰基、9-芴基甲基羰基或由相关的现有技术所知的另外的氮保护基。优选的是N-经保护的1-(3′，4′-二羟基)-2-N-甲基-氨基-乙酰苯衍生物，它具有的保护基在第一反应步骤(不对称氢化作用)的反应条件下是稳定的。特别优选的离析物是3′，4′-二羟基-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙酰苯1。可使用离析物1作为游离碱或其与例如无机酸的加成盐。
根据本发明所使用的催化剂是[Rh(COD)Cl]2及手性、二配位基膦配位体。优选使用的催化剂是(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷(RR-MCCPM)。
这种催化剂的制备方法可由现有技术(EP-A-0 251 164，EP-A-0 336 123)而得。根据本发明，催化剂也可以是聚合物结合形式，例如手性配位体(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基)吡咯烷通过苯基与聚合物结合。使用这种聚合物结合的配位体不需同时排除使用非聚合物结合的配位体。此种聚合物结合的催化剂特别有利于易于纯化产物。
所用催化剂是预先制备的[Rh(COD)Cl]2及配位体的无氧溶液或就地由[Rh(COD)Cl]2及配位体在含有3′-4′-二羟基-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙酰苯1且无氧的条件下，于保护气氛或氢气下制备。
根据本发明中离析物1对催化剂的摩尔比例是500∶1至10000∶1，优选是500∶1至3000∶1，更优选是1000∶1至2000∶1，且最佳是约1500∶1。
用在第一个反应步骤(使用铑催化剂的不对称氢化作用)的反应介质是质子性溶剂，其优选是在使用前进行脱气。优选的是C1至C3醇，即甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，特别是甲醇或乙醇，最佳是甲醇。溶剂可视需要含水。
第一个反应步骤的反应温度优选是40至70℃，最佳是45至55℃。
氢气压力是10至100×105帕，优选是10至50×105帕且更佳是15至25×105帕。
第一个反应步骤在2至8小时，优选是4至6小时完成。
再通过蒸馏快速蒸发溶剂，视需要以水稀释并加入活性碳。再将活性碳滤出后，反应混合物以水稀释，且优选是与用在不对称氢化作用相同的溶剂稀释，再加入碱以沉淀出高光学产量的N-苄基肾上腺素(L-1-(3′-4′-二羟基-苯基)-2-N-苄基-N-甲基-氨基-乙-1-醇)2。
适合的碱是弱有机或无机碱，在两种情况中特别优选的为氮碱。有机碱中的氮碱，如吡啶、哌啶、三乙胺、二乙胺、乙基-异丙基胺、甲胺或其衍生物特别优选，但条件是它能溶在溶剂中。无机碱中氨是特别优选的。
氨是特别优选的。
将所得基本上对映异构纯的N-苄基肾上腺素2在第三步骤中以氢氢化。优选使用钯催化剂，特别是披钯木碳。氢化优选是在酸性范围内进行。溶液的pH通过添加酸而调整至4至6，更佳是5至6。
用于这反应步骤的溶剂是水，C1至C3醇，即甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇或其混合物。优选是水、水-甲醇混合物或甲醇，特别优选是水。
可以使用无机或有机酸以酸化溶液。有机酸的实例包括：甲酸、乙酸、丙酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和柠檬酸。无机酸的实例包括：硫酸、盐酸及磷酸。优选是硫酸。
这反应步骤的反应温度是40及80℃，优选是50至70℃且最佳是60℃。
氢压是1至5×105帕，优选是2至3×105帕。
使用本发明方法，通过全部三个反应步骤所得的肾上腺素总产量为75％或更多，其光学纯度为98％ee或更高且化学纯度为98％或更高。
根据本发明方法的优点是催化剂的使用量比现有技术中已知的可比较方法显著减少，或不对称氢化作用的反应时间实际上也减少且同时达到光学产量的提高。
此外，根据本发明方法可在中间产物，N-苄基肾上腺素2的阶段就可进行光学纯化，因而易于获得高光学纯的肾上腺素。
本发明的方法以下列实施例说明。该实施例仅用于说明而非用于限制。
实施例
催化剂溶液的制备
在保护气下，将6毫克二氯-双-[环辛-1，5-二烯)铑(I)]及8.2毫克RR-MCCPM(2R，4R)-4-(二环己基-膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基吡咯烷)加入到10毫升脱气的甲醇中并在周围温度下搅拌30分钟。
肾上腺素的制备
将7.4克苄基肾上腺素酮盐酸盐1溶解在约60毫升甲醇中(已脱气)，再加入0.07毫升三乙胺和10毫升催化剂溶液(相当于6毫克(RhCODCl)2及8.2毫克RR-MCCPM)并在约20×105帕氢压下，于约50℃下氢化该混合物。反应中止后，蒸出大部分甲醇，加入约30毫升水及约0.5克活性碳，搅拌混合物30分钟并过滤。用约10毫升水与约15毫升甲醇并添加约4毫升氨水(水溶液约25重量％)沉淀N-苄基肾上腺素2，接着再滤出(周围温度)，产量为6克＝90％。
将苄基肾上腺素2溶在约10毫升水及约5毫升18％硫酸(pH：约5.5)，加入约50毫克钯-木碳(10％)，在2×105帕氢压下，在约60℃氢化混合物。再将之蒸发至约其一半体积，加入约20毫升甲醇并冷却混合物。滤出结晶产物(肾上腺素硫酸盐3)并干燥。
全部步骤的产量：约4.5克(约75％)，
光学纯度：＞98％ee(HPLC)
化学纯度：＞98％(HPLC)

Claims (20)

1.一种制备肾上腺素或肾上腺素加成盐的方法，其特征是，第一步骤中将N-经保护的肾上腺素酮作离析物用[Rh(COD)Cl]2及手性、二配位基膦配位体作催化剂体系进行不对称氢化作用，接着在第二步骤中将所产生的N-经保护的肾上腺素在碱性范围内沉淀并在第三步骤中，于酸性范围内裂解N保护基。
2.根据权利要求1的方法，其特征是，第一步骤中使用N-苄基-肾上腺素酮作为离析物，在第一反应步骤中其反应形成N-苄基肾上腺素，在第二步骤中使之沉淀并在第三步骤中在有钯催化剂存在下，通过氢化作用裂解苄基氮保护基的反应以获得肾上腺素或其酸加成盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征是，该膦配位体是(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征是，该膦配位体是聚合物结合的(2R，4R)-4-(二环己基膦基)-2-(二苯基膦基-甲基)-N-甲基-氨基羰基-吡咯烷。
5.根据权利要求1至4中之一的方法，其特征是，该不对称氢化作用是在40℃至70℃的温度下进行。
6.根据权利要求1至5中之一的方法，其特征是，该不对称氢化作用是在10×105帕至100×105帕的压力下进行。
7.根据权利要求6的方法，其特征是，该不对称氢化是在压力15至25×105帕下进行。
8.根据权利要求1至7中之一的方法，其特征是，该不对称氢化是在质子性溶剂中进行。
9.根据权利要求8的方法，其特征是，该不对称氢化是在作为溶剂的甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中进行。
10.根据权利要求9的方法，其特征是，该不对称氢化是在溶剂甲醇中进行。
11.根据权利要求9或10的方法，其特征是，用于不对称氢化中的溶剂包含水。
12.根据权利要求1至11中之一的方法，其特征是，该不对称性氢化作用中的离析物对铑催化剂的摩尔比例是500∶1至10000∶1。
13.根据权利要求12的方法，其特征是，该不对称氢化作用中的离析物对铑催化剂的摩尔比例是1000∶1至2000∶1。
14.根据权利要求1至13中之一的方法，其特征是，在不对称氢化作用中所使用的铑催化剂是预先制备的溶液。
15.根据权利要求1至13中之一的方法，其特征是，用在不对称氢化中的铑催化剂是就地产生的。
16.根据权利要求1至14中之一的方法，其特征是，不对称氢化作用的反应时间是2至8小时。
17.根据权利要求1至16中之一的方法，其特征是，第二反应步骤中使用氮碱作为沉淀N-经保护的肾上腺素的碱。
18.根据权利要求1至17中之一的方法，其特征是，第三反应步骤中使用硫酸、盐酸或磷酸以酸化溶剂。
19.根据权利要求1至18中之一的方法，其特征是，该第三步骤的pH值是5至6。
20.根据权利要求1至19中之一的方法，其特征是，该第三反应步骤的反应温度是40至80℃。
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