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Verfahren zur Darstellung von Aminoalkoholen der aromatischen Reihe
Die Darstellung von Aminoalkoholen der aromatischen Reihe durch Reduktion der entsprechenden
Aminoketone ist mit Schwierigkeiten verbunden.
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Es wurde nun gefunden, daß diese Aininoalkohole in technisch einfacher
Weise auf dein Wege dargestellt werden können, daß man von solchen basischen Ketonen
ausgeht, bei denen wenigstens ein Aminwasserstoffatom durch Benzyl oder einen anderen
Aralkylrest ersetzt ist.
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Reduziert man beispielsweise ein Benzylalkylaminoketon mit Wasserstoff
und Edelinetallkatalysator, so wird nicht nur die CO-Gruppe zu CHOH reduziert, sondern
es wird auch, was nach dem bisher Bekanntgewordenen nicht vorauszusehen war, der
Benzylrest als Toluol abgespalten und an seine Stelle Wasserstoff eingeführt nach
folgender Gleichung: R#CO#CH_#N(Ri)#C,H7-!-@H. -R#CH(OH) #CH,#NH#R,+C,HB.
| Geht man von einem Dibenzylaminoketon aus, |
| so entsteht durch die Hydrierung ein primäres |
| Amin: bei Verwendung des Chlorbenzylats |
| einer tertiären Ketobase erhält man eine |
| tertiäre Alkoholbase. |
| In den Patentschriften a54 438 und 256 750 |
| ist bereits die Reduktion der Ketogruppen von |
| basischen Ketonen mit katalytisch erregtem |
Wasserstoff beschrieben. Es handelt sich dort jedoch lediglich um die Reduktion
der Ketogruppe, während bei dein beanspruchten Verfahren neben dieser Reduktion
eine reduktive Abspaltung eines ganzen organischen Komplexes erfolgt.
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Daß die Abspaltung des am Stickstoffatom sitzenden Aralkylrestes bei
der Reduktion erfolgen würde, war auch aus den Angaben der Patentschrift 432 151
nicht zu entnehmen, durch welche es bekannt geworden ist, primäre und sekundäre
Amine durch katalytische Reduktion von N-Benzylderivaten primärer oder sekundärer
aromatischer Amine herzustellen, wobei der Benzylrest als Toluol oder substituiertes
Toluol abgespalten wird. Aus dein Verhalten aromatischer Amine kann aber in keiner
Weise auf dasjenige aliphatischer geschlossen werden. Benzylanilin z. B. liefert
bei der katalytischen Reduktion Anilin und Toluol (vgl. Beispiel 3 der Patentschrift
43:2 15I), während das einfachste aliphatische Analogon des Benzylanilins, das Benzylmethylamin,
durch katalytische Reduktion keineswegs gespalten, sondern vielmehr, wie Versuche
zeigten, durch die gleiche Behandlung aus Benzylidenmethylamin hergestellt werden
kann.
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Das beanspruchte Verfahren bedeutet insofern einen erheblichen technischen
Fortschritt, als der bei ihm verwendete Ausgangsstoff durch Umsetzung der Halogenketone
mit
einem sekundären Amin, z. B. Methylbenzylamin, in . fast theoretischer Ausbeute
erhalten wird, während die Umsetzung der genannten Ketone mit .primären Aminen nur
mäßige Ausbeuten an substituierten Aminoketonen liefert und bei der Reduktion der
Aralkylrest quantitativ wieder abgespalten wird.
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Die nach dem beanspruchten Verfahren dargestellten Aminoalkohole,
die zu therapeutischen Zwecken Verwendung finden sollen, zeichnen sich durch große
Reinheit aus. Beispiele i. Darstellung von Methylbenzylaminoacetobrenzcatechin und
dessen Reduktion zum 3, 4-Dioxyphenyläthanolmethylamin.
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186,5 g Chloracetobrenzcatechin werden in etwa der vierfachen Menge
Alkohol gelöst; dazu läßt man unter Rühren 242 g Methylbenzylamin tropfen. Die Lösung
erwärmt sich wenig und färbt sich dunkler. Nachdem sie etwa i Tag gestanden hat,
wird mit viel Wasser gefällt, vom mikrokristallinischen Niederschlag abgesaugt und
mit Wasser und Äther nachgewaschen. Das Rohprodukt kann durch Lösen in verdünnter
Salzsäure und vorsichtiges Fällen mit Ammoniak gereinigt werden. Es stellt dann
ein schwach gefärbtes mikrokristallinisches Pulver dar, das in Wasser und Äther
kaum, in Alkohol ziemlich leicht löslich ist und bei etwa 12o° unter Braunfärbung
schmilzt. Die salzsaure Lösung gibt mit Eisenchlorid eine kräftige Grünfärbung.
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27,1 g des so erhaltenen Methylbenzylaminoacetobrenzcatechins werden
in etwa 5o cctn 2 n.-Salzsäure und etwas Wasser gelöst und nach Zugabe einer wässerigen
Lösung von Palladiumchlorür und Gummiarabicum bei gewöhnlicher Temperatur und etwa
i Atm. Überdruck mit Wasserstoff geschüttelt, bis die theoretische Menge (2 Mol.)
aufgenommen ist. Die Reduktionsflüssigkeit wird dann mit Wasserdampf destilliert,
wobei das entstandene Toluol übergeht. Darauf wird der Kolbeninhalt durch Absaugen
vom Palladium befreit und die wässerige Lösung vorsichtig mit Ammoniak gefällt;
nach dem Absaugen wird mit Wasser, Alkohol und Äther ausgewaschen. Der mikrokristallinische
Niederschlag kann durch Lösen in Säuren und Fällen mit Ammoniak gereinigt werden
und zeigt dann die Eigenschaften der racemischen o - Dioxyphenyläthanolmethylaminbase.
Vor allem ist er in Gegensatz zum Ausgangsstoff in Alkohol schwer löslich und schmilzt
unter Zersetzung bei etwa 2z2°.
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2. Darstellung von a-Methylbenzylaminopropiophenon und dessen Reduktion
zum a-Phenyl-ß-methylaminopropanol.
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Zu 213 g a-Brompropiophenon, gelöst in etwa der vierfachen Menge Alkohol,
läßt man 242 g Methylbenzylamin tropfen. Unter geringer Temperaturerhöhung färbt
sich die Flüssigkeit etwas dunkler. Nachdem sie etwa i Tag gestanden hat, wird mit
Äther gefällt, vom Methylbenzylamin-hydrobromid abgesaugt und das Filtrat durch
Abdestillieren vom Alkohol und Äther befreit. Den Rückstand nimmt man mit Äther
auf und schüttelt mit Wasser durch. Die ätherische Lösung wird mit Ätzkali getrocknet,
der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Das a-Methylbenzylaminopropiophenon
geht als schwach gefärbtes basisches Öl unter einem Druck von 14 mm bei etwa 1g7°
bis z98° über.
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Die Reduktion des a-Methylbenzylaminopropiophenons wird wie in Beispiel
i ausgeführt. Nach dem Abtreiben des Toluols mit Wasserdampf wird vom Palladium
abfiltriert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Dieser
hinterläßt nach dem Trocknen beim Abdestillieren einen basischen Rückstand, aus
dem das a-Phenyl-f-methylaminopropanol mit den bekannten Eigenschaften abgeschieden
werden kann. Schmelzpunkt der freien Base 78°, Schmelzpunkt des Oxalates 253°.
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3. Methylbenzylaminopropiophenon aus Methylbenzylamin und a-Brompropiophenon
wird mit Palladiummohr und Wasserstoff in alkoholischer oder verdünnt alkoholischer
Lösung reduziert. Nach erfolgter Reduktion wird vom Katalysator abgetrennt, das
Filtrat angesäuert, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst.
Aus der wässerigen Lösung fällt man die Base mit Alkali und nimmt sie mit Äther
auf. Nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibt ein C51, aus welchem mittels
Oxalsäure der Aminoalkohol als oxalsaures Salz abgeschieden wird. Das oxalsaure
Salz schmilzt bei 25q.°, die aus dem oxalsauren Salz erhaltene Alkoholbase schmilzt
bei 75).