DE1144279B - Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen

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DE1144279B DER24099A DER0024099A DE1144279B DE 1144279 B DE1144279 B DE 1144279B DE R24099 A DER24099 A DE R24099A DE R0024099 A DER0024099 A DE R0024099A DE 1144279 B DE1144279 B DE 1144279B
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aryl
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ether
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AH Robins Co Inc
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Description

  • Verfahren zur Herstelluftg von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen Es ist bereits bekannt, 1-Phenyl-3-hydroxypyrrolidin durch Umsetzung von Butantriol-(1,2,4) bzw. 1,4-Dibrombutanol-(2) mit Anilin herzustellen. Ebenso ist die Herstellung von ß-Hydroxypyrrolidinen durch Umsetzung von ß-Halogenäthyläthylenoxyden mit Ammoniak oder primären Aminen bekannt.
  • Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R»' ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, und deren Salzen, bei dem man ein Pyrrolidon-(3) der allgemeinen Formel mit einem entsprechenden Aryhnagnesiumhalogenid, insbesondere Arylmagnesiumbromid, in ätherischer Lösung erhitzt, das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung, z. B. einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxydlösung, hydrolysiert, das 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidin aus dem Reaktionsgemisch n-dt Äther extrahiert und fraktioniert destilliert, erhaltenes 1 - Benzyl - 3 - aryl - 3 - hydroxypyrrolidin, 3-p-Benzyloxyphenyl-3-hydroxypyrrolidin oder 1-A1-kyl-3-alkoxyphenyl-3-hydroxypyrrolidin gegebenenfalls mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-oder Palladiurnkatalysators umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure behandelt.
  • Die 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidine ähneln in ihrer pharmakologischen Wirkung den Blockierungsmitteln für das sympathische Nervensystem, z. B. dem N,N-Dibenzyl-fl-chloräthylamin und N-Phenoxyisopropyl-N-benzyl-ß-chloräthylamin.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Pyrrolidone-(3) lassen sich nach der für die Acetessigsäureestereyclisierung verwendeten Dieckmann-Reaktion herstellen, wobei man diese Methode für Stickstoffheterocyclen gemäß den Methoden von Prill und MeElvain (J. Am. Chem. Soc., Bd. 55 [19331, S. 1233 bis 1241) sowie Leonard und Mitarbeitern (J. Am. Chein. Soe., Bd. 73 [1951], S. 2371 bis 2373) abwandelt.
  • Auf diese Weise wird beispielsweise das 1-Isopropyl-pyrrolidon-(3) (Kp.m 76 bis 80'C) aus fl-(N-Carbäthoxymethyl-N-isopropylamino)-propionsäureäthylester (Kp.2 124 bis 130'C) erhalten, der seinerseits aus ß-Isopropylaminopropionsäureäthylester (Kp.18 90 bis 92"C) hergestellt wird.
  • Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 1-Benzyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin In die Lösung von Phenylmagnesitunbromid, die aus 157g (1,OMol) Brombenzol und 24,3g (1,0 Mol) Magnesiumspäne in 11 trockenem Äther erhalten worden ist, werden 89 Z (0,5 Mol) 1-Benzylpyrrolidon-(3) unter Rühren eingetragen, so daß die Lösung unter gelindem Rückfluß gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird wäkend 1 Stunde unter Kühren und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und mittels einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird dekantiert und der Rückstand wiederholt mit Äther extrabiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes erhält man 78 g (61%) 1-Benzyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin als Öl vom Siedepunkt 169 bis 174'CIO,2 mm.
  • Aus der ätherischen Lösung der Base mittels ätherischem Chlorwasserstoff wird das Hydrochlorid ausgefällt. Nach wiederholter Umkristallisierung aus Butanon schmilzt die Verhindune bei 154 bis 1560C.
  • In ähnlicher Weise kann man die 1-Methyl-, 1-Äthyl-, 1-n-Propyl- und 1-Isobutyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidine in Form von freien Basen herstellen, welche sich dann durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in die Hydrochloride überführen lassen. Die Schmelzpunkte der so erhaltenen Verbindungen sind der Tabelle zu entnehmen. 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidin Eine Lösung von 78 g (0,31 Mol) 1-Benzyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin in 200 cm3 absolutem Alkohol wird mit 5 g eines 10%igen, auf Kohle niedergeschlagenen Palladiumkatalysators bei 60'C in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die theoretische Gasmenge absorbiert worden ist. Nach 5 Stunden klärt man die Lösung durch Filtrieren. Dann wird sie eingeengt und der Rückstand fraktioniert. Ausbeute: 33,5 g (66%) 3-Phenyl-3-hydroxypyrrolidin, Kpo,3 120 bis 125'C. Nach dem Umkristallisieren. aus Toluol besitzt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 89 bis 90'C.
  • Das wasserlösliche Hydrochlerid wird aus einer ätherischen Lösung der Base mit Chlorwasserstoff in Äther erhalten. Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol, einer Mischung von Butanon und Methanol oder aus einer Mischung von absolutem Alkohol und Äther erreicht man einen konstanten Schmelzpunkt von 145 bis 146,5'C. Beispiel 2 1-n-Butyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin Die Lösung von Phenyhnagnesiumbromid, die aus 145 g (0,93 Mol) Brombenzol und 22,6 g (0,93 Mol) Magnesiumspänen in 11 trockenem Äther erhalten worden ist, wird mit 65,5 g (0,455 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidon unter Rühren versetzt, so daß die Lösung unter schwachem Rückfluß gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rückfluß weitergerührt und mit einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird dekantiert und der Rückstand wiederholt mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 41,5 g (41,7%) 1-n-Butyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin, Kp.o"3 134 bis 145'C. Die Verbindung stellt ein gelbes Öl dar.
  • Die Base wird in trockenem Äther gelöst und dieser Lösung Chlorwasserstoff in Äther zugegeben. Das erhaltene ölige Hydrochlorid wird aus Butanon umkristallisiert. Man erhält das in Wasser lösliche 1-n-Butyl-3-phenyl-3-hydroxypyrrolidin-hydrochlorid, das bei 118,5 bis 120'C schmilzt.
  • Beispiel 3 1-Methyl-3-p-methoxyphenyl-3-hydroxypyrrolidin Die Lösung von p-Methoxyphenylmagnesiumbromid, die aus lOOg (0,535Mol) p-Bromanisol und 13 g (0,535 Mol) Magnesiumspänen in 500 cm3 trockenem Äther erhalten worden ist, wird mit 25,8 g (0,26 Mol) 1-Methyl-3-pyrrolidon versetzt, wobei man unter Rühren die Lösung ständig unter gelindem Sieden unter Rückfluß hält. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rückfluß weitergerührt und mittels einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird dekantiert und der Rückstand wiederholt mittels Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 18 Z (34()io) 1-Methyl-3-p-methoxyphenyl-3-hydroxypyrrolidin, Kp.o,o4 108 bis Ill'C. Die Verbindung wird mehrere Male aus Isooctan umkristallisiert und schmilzt dann bei 79'C.
  • Das 1-Isobutyl- und das 1-Benzyl-3-p-methoxyphenyl-3-hydroxypyrrolidin werden in analoger Weise hergestellt und in die Hydrochloride übergeführt. Die Schmelzpunkte der so erhaltenen Verbindungen, in Form ihrer Salze, sind der Tabelle zu entnehmen. Beispiel 4 1-Äthyl-3-(3,4-dihydr,oxyphenyl)-3-hydroxypyrr-olidin Die Lösung von 2,2-Dimethylbenzo-1,3-dioxolanyl-5-magnesiumbromid, die aus 96 g (0,42 Mol) 5-Brom-2,2-dimethylbenzo-1,3-dioxolan und 11 g (0,44 Mol) Magnesium in ungefähr 500 cm3 trockenem Äther -rhalten worden ist, wird mit 28,2 g (0,25 Mol) frisch destilliertem 1-Äther-3-pyrrolidon unter Rühren versetzt, so daß das Gemisch unter geändem Rückfluß siedengehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und mit einer wäßrigen 50%igen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätlierextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dann bei vermindertem Druck fraktioniert. Die bei 130 bis 150'C/0,5 nun siedende Fraktion wird, nach dem Abtrennen, mit 30 cm3 einer l0%igen wäßrigen Chlorwasserstofflösung verrieben und filtriert. Das Filtrat wird auf dem Wasserbade während 15 Minuten erhitzt, hierauf gekühlt, dann mit Äther extrahiert und mit festem Natriumbiearbonat basisch gestellt, wodurch das 1-Äthyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Butanon schmilzt die Verbindung bei 152 bis 154'C. Die Ausbeute beträgt etwa 42%.
  • Das entsprechende Hydrochlorid wird dadurch erhalten, daß man eine Butanonlösung der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Rohprodukt wird aus einer Miscfiung von Butanon und Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 202 bis 203'C. Beispiel 5 1 -n-Butyl-3-p-chlorphenyl-3-hydroxypyrrolidin Die Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid, die aus 76,6 g (0,4 Mol) 1 -Brom-4-chlorbenzol und 9,6 g (0,4 Mol) Magnesiumspänen in 300 em3 trockenem Äther erhalten worden ist, wird mit 28,5 g (0,3 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidon unter Rühren versetzt, so daß die Lösung unter schwachem Rückfluß siedengehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten unter Rückfluß gerührt und das Gemisch hierauf mittels Wasser und 50%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird dekantiert und der Rückstand mittels Äther wiederholt extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 3 n-Salzsäure extrahiert, und der saure Extrakt wird mittels festem Kaliumcarbonat basisch gestellt und hierauf erneut mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man 15 g (15%) eines Öles vom Siedepunkt 157'C/0,14mm erhält. Dieses Öl wird in das entsprechende Hydrochlorid übergefUhrt, indem man eine ätherische Lösung mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Das sich als 01 ausscheidende Salz wird aus Butanon umkristallisiert. Schmelzpunkt 147 bis 149'C.
  • Einzelne 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidine wurden an Hunden getestet, um deren Wirksamkeit als Blokkierungsmittel in bezug auf den Blutdruck bei Anwendung von Acetyleholin, Histaminphosphat und Adrenalinchlorid festzustellen. Sie verhalten sich in bezug auf die Verhinderung der Acetylcholinwirkung und Histaminwirkung negativ, zeigen aber eine wesentliche Wirksamkeit als Adrenalinantagonisten. Das 1-Äthyl-3-(3,4-dioxyphenyl)-3-hydroxypyrrolidin hat sich überdies, ähnlich wie 1-Noradrenalin, als adrenergisches Mittel von guter Wirksamkeit erwiesen.
    R 011
    UH2 UM2
    N X-
    Rff H
    3-Aryl-3-hydroxypyrrolidine
    Verbindung W' R X F. 'C
    1 H H 145 bis 146,5
    2 CH3 H ci 142 bis 143
    3 Q# H Cl 121 bis 124
    4 n-C3H7 H Cl 121 bis 122
    5 n-C4H9 1 H Cl 118,5 bis 120
    6 i-C4Hj H CI 154 bis 156
    7 C6F1I5CH2 H CI 154 bis 156
    8 CH" p-OCH3 (Base) 79
    p-OCH3 cl 145 bis 147
    9 i-C4H9
    10 C6H5CH2 p-OCH3 Cl 155 bis 157
    11 C2H5 p-OH ci 209,5 bis 210
    12 n-C4H9 P-CI ci 147 bis 149
    13 C2H.5 m,p-OH CI 202 bis 203
    14 n-C4H9 p-Br CI 156 bis 157
    15 C2H5 P-CI HC - COO - 114 bis 115
    HC - (-uuki i

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE- 1 . Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-oder Aralkylgruppe bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrrolidon-(3) der allgemeinen Formel mit einem entsprechenden Arylmagnesiumhalogenid, insbesondere Arylmagnesiumbromid, in ätherischer Lösung erhitzt, das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Alkalihydroxydlösung hydrolysiert, das 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidin aus dem Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und fraktioniert destilliert, erhaltenes 1-Benzyl-3-aryl-3-hydroxypyrrolidin, 3-p-Benzyloxyphenyl-3-hydroxypyrrolidin oder 1-Alkyl-3-alkoxyphenyl-3-hydroxypyrrolidin gegebenenfalls mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol des Pyrrolidons-(3) mit 2 Mol des Arylrnagnesiumbromids umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 742 257, 946 708; Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 596 (1955), S. 147; Chemical Abstracts, 1953, Sp. 5927.
DER24099A 1957-09-26 1958-09-25 Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-hydroxypyrrolidinen und deren Salzen Pending DE1144279B (de)

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