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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-und
Tetrahydropyridind erivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen, die sich durch blutdrucksenkende Eigenschaften auszeichnen, sowie von deren Additionssalzen mit Säuren. Die neuen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch wirksamer, zur Behandlung von Hypertension brauchbarer Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen sind Derivate des Piperidins und Tetrahydropyridins. Sie entsprechen der allgemeinen Formel I :
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in welcher R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und Rein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeuten ; R und R4 stellen jeweils Wasserstoffatome dar oder bilden zusam- men eine Einfachbindung.
Unter den Verbindungen der Formel I sind die folgenden bevorzugt : l-Amino-2, 2,6, 6-tetramethylpiperidin, l-Amino-2, 2,4, 6, 6-pentamethyl-l, 2,5, 6-tetrahydropyridin sowie deren Additionssalze mit Säuren.
Die neuen Piperidin- und Tetrahydropyridinderivate können aus Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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durch Überführung in die entsprechenden N-Aminoderivate in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
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mit Natriumnitrit in Gegenwart einer Säure in ein N-Nitrosoderivat über und reduziert danndieNitroso- gruppe zur Aminogruppe auf an sich bekannte Art, wie beispielsweise durch Einwirkung von Zink und Essigsäure, durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid oder auf elektrolytischem Wege. Vorzugsweise führt man die Reduktion mit Zink und Essigsäure durch. Eine andere Verfahrensvariante besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel Il mit Hydroxylamin-0-sulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel II, von denen gewisse bekannt sind, können aus den entsprechenden Piperidonen- (4) nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise die Verbindungen, in deren allgemeiner Formel R4 und R'Wasserstoffatome bedeuten, durch direkte Reduktion der Piperidone, beispielsweise mittels Hydrazin und einem Alkali in Gegenwart eines Alkohols mit er-
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mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, können hergestellt werden, indem man Piperidon mit einem Grignard-Reagens R.MgX(R. bedeutet einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom) umsetzt und anschliessend das gebildete Piperidinol- (4) zu einer Verbindung der Formel II, in der
R3 und R. Wasserstoffatome oder zusammen eine Einfachbindung bedeuten, reduziert oder der Wasserabspaltung unterwirft.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I zum therapeutischen Gebrauch in Form der Additionssalze mit Säuren verwendet werden, so verwendet man selbstverständlich nur Salze, deren Anionen
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nete nicht toxische Säureadditionssalze seien die Hydrohalogenide (beispielsweise Hydrochloride), Phos- phate, Nitrate, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate, Tartrate, Methansulfonate und Äthandisulfonate genannt. Diese Salze können aus den Basen der allgemeinen Formel I in an sich für die Herstellung von Säureadditionssalzen bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen der Base mit einer äquivalenten Menge einer nicht-toxischen Säure in einem Lösungsmittel und Isolierung des so gebildeten Salzes durch
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gestellt werden.
Sie können durch Kristallisation oder jede andere zweckmässige Massnahme gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Einem Gemisch von 90 g 1-Nitroso-2,2,6,6-tetramethylpiperidin (Franchimont and Friedmann Rec. Trav. Chim., Bd. 24 [1905], S. 415), 500 cms Wasser und 138 g Zinkpulver setzt man unter Rühren 455 cm3 90% igue Essigsäure so zu, dass die Temperatur zwischen 20 und 400C gehalten wird ; nach beendeter Zugabe rührt man noch 4 Stunden weiter.
Das Reaktionsgemisch macht man mit einer konzentrierten Natriumhydroxydlösung alkalisch und destilliert mit Wasserdampf, bis das Destillat nicht mehr basisch ist. Man behandelt das Destillat mit 200 g Kaliumhydroxyd und extrahiert das abgeschiedene Öl mit Äther.
Die Ätherlösung wird mit verdünnter Essigsäure verrührt und nach Abtrennen der wässerigen Schicht alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt trocknet man, entfernt das Lösungsmittel und destilliert fraktioniert. Die unter einem Druck von 8 mm Hg zwischen 59 und 650C siedende Fraktion wird erneut unter einem Druck von 8 mm Hg bei 66-68 C destilliert.Man erhält so 1-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin in Form einer blassgelben Flüssigkeit. Durch Behandlung der Base mit ätherischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. = 206-208 C.
Beispiel 2 : Einer unter Rückfluss gehaltenen Lösung von 71 g 2, 2, 6, 6-Tetramethylpiperidin in 30 cm3 Wasser setzt man unter Rühren tropfenweise in 10 Minuten eine eisgekühlte Lösung von 6 g Hydroxylamin-O-sulfonsäure in 15 cm3 Wasser zu. Das Gemisch wird noch 25 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit 15 cm einer Natriumhydroxydlösung mit 500 g je Liter alkalisch gemacht. Man extrahiert die alkalische Lösung mit Äther und entfernt, nach Trocknen, das Extraktionslösungsmittel durch Verdampfen.
Der Rückstand wird einer fraktionierten Destillation im Vakaum unterworfen, wobei man feststellt, dass die bei 65 - 750C siedende Fraktion eine gewisse Menge l-Amino-2, 2,6, 6-tetrame- thylpiperidin (Gas-rlüssigkeits-Chromatographie) enthält. Man trennt diese Verbindung von dem sie begleitenden 2,2, 6, 6-Tetramethylpiperidin durch Gas-Flüssigkeits-Chtomatographie in einer Kolonne, die für chromatographische Zwecke geeignete Kieselerde (getrieben durch 60-bis 100-Siebe, mit Säure ge-
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und fängt die freigesetzten Dampffraktionen in 2n-Salzsäure auf. Durch Verdampfen und Trocknen der richtigen Fraktion erhält man das l-Amino-2, 2,6, 6-tetramethylpiperidinhydrochlorid in Form einer weissen Festsubstanz vom F. = 206-2080C.
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Beispiel 3 : Einer unter Rückfluss erhitzten Lösung von 1,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 cm3 trockenem Tetrahydrofuran setzt man unter Rühren in 3 Stunden eine Lösung von 8, 5 g 1-Nitroso- - 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidin in trockenem Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird noch 60 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen behandelt man das Reaktionsgemisch nacheinander mit 1, 67 cm3 Wasser, mit 1, 67 en Natriumhydroxydlösung mit 150 g je Liter und mit 5,2 cm'Wasser. Das anorganische Produkt wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Den Rückstand verrührt man mit 40 cm 2n-Essigsäure und trennt das nicht umgesetzte Nitrosamin durch Extraktion mit Äther ab.
Die wässerige Lösung macht man mit 10 cn Natriumhydroxydlösung mit 500 g je Liter alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen und Eindampfen der Ätherextrakte erhält man 3 g 1-Amino-2, 2,6, 6-tetramethylpiperidin, das durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt wird. Die Verbindung weist einen KP1S = 78-86 C auf.
Beispiel 4 : Zu 156 cm einer eisgekühlten n-Salzsäurelösung setzt man unter Rühren tropfenweise 21, 7 g 2,2, 6, 6-Tetramethyl-1, 2,5, 6-tetrahydropyridin zu. Die neutrale Lösung versetzt man dann in 90 Minuten bei einer Temperatur unterhalb 50C mit einer gekühlten Lösung von 10,8 g Natriumnitrit in 100 cm3 Wasser. Anschliessend wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich ein gelbes Öl abscheidet. Nach Abkühlen wird das fest gewordene Öl mit Äther extrahiert. Man trocknet den Extrakt, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation, zuletzt im Vakuum, und erhält so 21, 2 g 1-Nitroso- - 2, 2,6, 6-tetramethyl-1, 2,5, 6-tetrahydropyridin in Form einer gelben Festsubstanz, die nach Reinigung durch Sublimation im Vakuum bei 50 - 520C schmilzt.
Einem Gemisch von 23 gdes obenbeschriebenen Nitrosamins, 130 cm3 Wasser und 37,5 g Zinkpulver setzt man tropfenweise innerhalb von 4 Stunden 130 cm3 einer Essigsäurelösung mit 900 g je Liter zu, wobei man so kühlt, dass die Innentemperatur unterhalb 450C beträgt. Das Gemisch wird noch 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat macht man mit 30 cm3 einer Natriumhydroxydlösung mit 500 g je Liter alkalisch und destilliert mit Wasserdampf, bis 300 cm3 Destillat gewonnen sind. Dem Destillat setzt man 60 g Kaliumhydroxyd zu und extrahiert die abgekühlte alkalische Lösung mehrere Male. mit Äther. Die Ätherlösungen werden mit Essigsäure (fünfmal mit je 30 cnr* einer Essigsäurelösung mit 500 g je Liter) extrahiert.
Die wässerigen Extrakte macht man mit Natriumhydroxyd (30 cms einer Lösung mit 500 g je Liter) alkalisch, kühlt in Eis und extrahiert mit Äther. Den Extrakt befreit man nach Trocknen durch Destillation vom Lösungsmittel und reinigt das zurückbleibende Öl durch fraktionierte Destillation im Vakuum. Man erhält so 11,3 g 1-Amino-2, 2,6, 6-tetramethyl-1, 2,5, 6-tetrahydropyridin in Form einer ungefärbten Flüssigkeit vom KP10 = 83 - 850C. Das in Äther durch Zugabe einer alkoholischen Jodwasserstoffsäure hergestellte Hydrojodid bildet eine kristalline weisse Festsubstanz, die oberhalb 300 C schmilzt.
Beispiel 5: Man versetzt langsam 298 cm3 n-Salzsäure unter Rühren und Abkühlen in Eis mit 37, 9 g 2,2, 6-Trimethylpiperidin. Zu der neutralen Lösung gibt man in 30 Minuten 20,6 g Natriumnitrit gelöst in 200 cm3 Wasser und erhitzt das so erhaltene Gemisch 10 Stunden unter Rückfluss.
Das Reaktionsgemisch unterwirft man der Wasserdampfdestillation, sättigt die 2 I Destillat mit Salz und extrahiert kontinuierlich 24 Stunden mit Äther. Der Ätherextrakt wird nach Trocknen eingedampft und der ölige Rückstand durch fraktionierte Destillation im Vakuum gereinigt. Man erhält so 13, 5 g 1-Nitroso-2, 2, 6-trimethylpiperidin in Form einer gelben Flüssigkeit vom Kp = 130-133 C.
Einem Gemisch von 13 g des oben genannten Nitrosamins, 21 g Zinkpulver und 90 cm3 Wasser setzt man unter Rühren 90 cm 90loge Essigsäure so zu, dass die Innentemperatur unterhalb 400C bleibt. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur und filtriert. Das Filtrat wird mit 25 cm einer Natriumhydroxydlösung mit 500 g je Liter alkalisch gemacht und mit Wasserdampf destilliert.
500 cm S Destillat werden mit 100 g Kaliumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt extrahiert man mit verdünnter Essigsäure im Überschuss, trennt die wässerige Phase ab, macht sie alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen und Eindampfen des Extrakts und Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man 4,9 g 1-Amino-2, 2, 6-trimethylpiperidin in Form eines ungefärbten
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Äther und Wasserabspaltung aus dem gebildeten 2, 2, 4, 6, 6-Pentamethylpiperidinol- (4) durch Erhitzen von dessen Hydrojodid) in 300 cm Wasser von 500C setzt man eine Lösung von 6,9 g Natriumnitrit'in 30 cm3 Wasser zu.
Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Äther extra-
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kuum und erhält so 12, 4 g 1-Nitroso-2, 2, 4, 6, 6-pentamethyl-l, 2, 5, 6-tsarahydropyridininFormeiner dunkelgelben Flüssigkeit vom Kp = 136-140 C.
Ein Gemisch von 51, 4 g des oben beschriebenen Nitrosamins, 83 g Zinkpulver und 288 cm3 Wasser wird mit 288 cm3 einer 90% igen Essigsäurelosung so versetzt, dass die Innentemperatur unterhalb 400C gehalten wird. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur und filtriert. Das Filtrat macht man mit einer Natriumhydroxydlösung mit 500 g je Liter alkalisch und destilliert mit Wasserdampf. 1 Liter des Destillates wird mit 133 g Kaliumhydroxyd behandelt und mit Äther extrahiert. Den Ätherextrakt extrahiert man mit verdünnter Essigsäure im Überschuss, trennt die wässerige Schicht ab, macht sie alkalisch und extrahiert mit Äther.
Nach Trocknen und Eindampfen des Extrakts destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält so 15, 9 g l-Amimo-2, 2, 4, 6, 6-pentamethyl- - 1, 2,5, 6-tetrahydropyridin in Form einer ungefärbten Flüssigkeit vom Kp@=95-98 C, dessen Hydrojodid eine cremefarbige Festsubstanz vom F. = 160 - 163 C (Zersetzung) bildet.