DE2323303A1 - Chinuclidinderivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Chinuclidinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, ins besondere als Antihypertonika.

Die neuen Chinuclidinderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

in der der Substituent -X ein Halogenatom, ein Rest der Formel -CF^ oder ein Alkoxyrest sein kann. Der Substituent X steht vorzugsweise in ni- oder p-Stellung zur Seitenkette. V/enn X ein Alkoxyrest ist, so ist dieser vorzugsweise ein niederer Alkoxyrest, z.B. ein Rest der Formel -OCH₂.

Die Erfindung umfaßt ferner die Säureadditionssalze der Verbindungen (I) mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen Säuren, z.B. niederen Carbonsäuren wie Fumarsäure, Zitronensäure und Pikrinsäure oder mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jod-

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wasserstoffsäure, sowie Salze, die mit Methylsulfat imi anderen für pharmazeutische Zwecke bekannten Säuren gebildet werden.

Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Verbindungen (I) nach einem Verfahren gerichtet, bei dem man in einer ersten Stufe Chinuclidin-3-on

(H)

mit Cyanessigsäure der Formel

COOH CH,

behandelt, wobei ein Gemisch von zwei Nitrilen der· Formel

CH-C=N

und

CH₂-C-N

erhalten wird. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer zweiten Stufe das Gemisch der Nitrile katalytisch hydriert und hierdurch ein Nitril der Forrael

bildet und in einer dritten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Nitril mit einer Org&nomagneslumverbindung der Formel

Mg - Br

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worin X die obengenannte Bedeutung hat, zu einem Imin , der Formel

umsetzt und dieses Imin anschließend der sauren Hydrolyse unterwirft und hierdurch, das entsprechende Keton als gewünschte Verbindung (I) bildet.

Das dreistufige Verfahren gemäß der Erfindung, bei dem Chinuclidin-3-on als Ausgangsprodukt verwendet wird, kann durch das folgende Schema dargestellt werden:

1. Stufe

2. Stufe

•Ν*
3. Stufe

CH₂-C=N

Pd/C

CH₀-C-N

f Mg -Br-

- C η Ν

C s

3 I) 9 8 B 0 / 1 2 U U

-4- 7323303

H ^<\ ^CII^ — C

Die erste Stufe ist eine Knoevenagel-Kondensation, deren spezielle Anwendung auf Chinuclidin-3-on von E.E. Mikhlina und M.V. Rubtsov in Zh. Obshch Khim. 32_, 2955-40 (1962), beschrieben wurde.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung wird das aus der ersten Stufe erhaltene Gemisch der beiden ungesättigten Nitrile unter üblichen Hydrierbedingungen hydriert, d.h, mit Wasserstoff unter überdruck in Gegenwart eines Katalysators, z.B.Palladium, auf Aktivkohle als Träger behandelt. Ein für die Zwecke der Erfindung geeigneter Katalysator enthält 5 % Palladium auf Aktivkohle. Vorteilhaft wird bei Umgebungstemperatur gearbeitet.

In der dritten Stufe des Verfahrens wird eine Organoinagnesiuinverbindimg mit dem ITitril aus der vorhergehenden Stufe behandelt, worauf das erhaltene Imin zum Keton hydrolysiert wird. Die Reaktion zwischen dem Iv'agnesiumderivat und dem Hitrilgemisch wird beispielsweise in einem Lösungsmittel wie wasserfreiem Äther bei einer Temperatur oberhalb von Raumtemperatur, insbesondere bei der Rückflußifemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Nach der. Isolierung des Imins in üblicher Weise wird eine saure Hydrolyse beispielsweise mit Salzsäure durchgeführt.

Als Beispiel wird nachstehend die Synthese von 3-/2-oxo-2-(H--fluor)-phenyläthyl7chinuclidin beschrieben.

1. Stufe

27 g Chinuclidin-3-on (0,22 Mol) und 20,4 g Cyanessig«

Γ-5 (J 9 8 B Π / 1 2 A L,

säure (0,24 Mol) werden in 50 ml wasserfreiem Benzol in Gegenwart von 0,9 g Ammoniumacetat in einem mit Dean-Ötark-Abscheider versehenen 500 ml-Dreihalskolbcn unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. V/enn kein Wasser mehr übergeht, wird gekühlt und mit 50 ml 10%iger wässriger HCl angesäuert. Die v/ässrige Phase wird isoliert und mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, Nach Extraktion mit Äther wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels kristallisieren 23 g Produkt, das aus einem Gemisch der beiden Isomeren besteht.

^CH"^CsN ' CH₂ - C ξ Ν

3-(Cyan)-methylchinuclidin In 400 ml Äthanol werden 23 g des Produkts aus der

ersten Stufe gelöst und bei Raumtemperatur unter einem

P 2 cj

Druck von 2 kg/cm in Gegenwart von/5?oiger Palladiumkohle hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt unter vermindertem Druck rektifiziert, wobei 20 g Produkt mit einem Siedepunkt von 100°C/0,5 mm Hg und einem Brechungsindex n^ von 1,5025 erhalten werden.

3. Stufe

Zu 4,8 g Magnesiumspänen in 20 ml Äther werden in üblicher Vi'eise 34- g 4-Fluorbenzol in 100 ml wasserfreiem Äther gegeben. Der in dieser „Yeise erhaltenen Lösung der Magnesiumverbindung wird eine Lösung von 15 S des Nitrile aus der zweiten Stufe in 100 ml wasserfreiem Äther zugetropft. Diese Zugabe wird tropfenweise so vorgenommen, daß ein leichter Rückfluß des Äthers

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aufrechterhalten wird. Anschließend wird,noch 1 Stunde am Rückflußkühler'erhitzt. Nach Rückkehr zu Raumtemperatur wird mit 10 ml gesättigter NtL· Cl-Lösung hydrolysiert. Nach dem Dekantieren wird die iitherphase isoliert, Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml 411 HCl aufgenommen. Die Lösung wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird mit Na OH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden 13 g rohes Produkt erhalten. Dieses Produkt wird in 50 ml absolutem Äthanol aufgenommen und mit einer gesättigten Lösung von wasserfreier HGl in absolutem Äthanol angesäuert. Nach Filtration und Trocknung werden 10 g des HydroChlorids erhalten, das ein Llolekulargewicht von 283,8 und einen Schmelzpunkt von 204⁰C hat.

El em ent ar analyse ; C_ H N Berechnet: 65,18 6,74 4,93 Gefunden: 63,1ο 6,70 4,80

In der folgenden Tabelle I sind die Eigenschaften einer Anzahl von Verbindungen gemäß der Erfindung genannt, die unter den vorstehend genannten Bedingungen mit äquivalenten Mengen entsprechender Reagenzien hergestellt worden sind. Die in der vorstehend beschriebenen V/eise hergestellte repräsentative Verbindung ist in Tabelle I als Verbindung 1 aufgeführt.

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Tabelle I

Il

Ϊ V^

	Verbindung	-X	•	Schmelzpunkt	C	ber. 'i	gef.	H	ber.	gef.	N	ber.	gef.	IJoI. -Gew.	ι
CjO W	Nr. ■	p-F	des Salzes,	63,18	63,10	6,34	6,70	4,93	4,90		I
CD CO α	1	p-Cl	Hydrochlorid 204	60,00	60,36	6,38	6,57	4,67	4,66	283,8
NJ	2	in - CF, 3	Hydrochlorid 245	57,52	57,20	5,37	5,87	4,19	4,12	300,2
■Ρ*	3	- H ■	Hydrochlorid 203	67,78	67,40	7,61.	8,21	5,27	5,26	333,8
	4	ρ - OCH-	Hydrochlorid 238	64,96	64,57	7,49	7,62	4,73	4,68	265,8	X)
	5 .		Hydrochlorid 205							295,δ	13303

Die neuen Verbindungen sind wertvoll als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere als Antihypertonika. Die Ergebnisse gewisser pharmakologischer Uhtersuctmngen werden nachstehend als Beispiel beschrieben.

Die Untersuchung erstreckte sich zunächst auf die Einflüsse der Verbindungen gemäß der Erfindung auf den Blutdruck beim anästhesierten Hund mit Normaldruck. Anschließend wurden an der repräsentativsten Verbindung der Gruppe die antihypertensiven Wirkungen auf Tiere mit Hypertonie untersucht und gewisse kardiovaskuläre Wirkungen festgestellt.

I. Wirkung auf den Blutdruck des anästhesierten Hundes mit Normaldruck

Bei Hunden, die mit Cliloralose anästhesiert worden sind, wird der Blutdruck an einer Karotis mit Hilfe einer Druckzelle gemessen. Die Registrierung erfolgt hierbei auf einem Dynographen.

In Tabelle II werden für jede Verbindung, die in den genannten Dosen verabreicht wurde, die prozentuale Änderung des Blutdrucks im Vergleich zum Ausgangswert und ferner die Wirkungsdauer angegeben. In dieser Tabelle sind außerdem die Ergebnisse genannt, die mit Guanethidin oder /2-(Octahydro-1-azocynil)äthyl7guanidinsulfat, das als Vergleichsverbindung und Antihypertonikum verwendet wurde, erhalten wurden.

30 9 3 5 Π / 1 2 4 4

Tabelle II

Verbindung Verabreichte Dosis Änderung des Wirkungs-Nr. und Darreichung Blutdrucks,^ dauer

1,25 mg/kg i.v.

1 5 mg/kg i.v. 10 mg/kg i.v.

2 5 mg/kg i.v.

3 5 mg/kg i.v. Guanethidin 0,25 mg/kg i.V.

-15	40 Min.
-67	>1,5 std.
-21	>1,25 Std.
-35	50 Win.
-23	3 Min.
-12	nicht fest stellbar auf grund der Latenz der Wirkung

Die vorstehende Tabelle zeigt deutlich die besonders günstigen Einflüsse der Verbindungen geniäß der Erfindung auf den Blxituruck und die lange Wirkungsdauer dieser Verbindungen selbst bei niedrigen Dosen.

11. Antihypertensive Eigenschaften der Verbindung ITr. 1 beim Tier mit Bluthochdruck

Diese Eigenschaften wurden insbesondere am wachen Hund untersucht, bei dem Hypertonie durch Teilstenose einer Nierenarterie und kontralaterale Nephrektomie erzeugt wurde. Der Blutdruck wurde beim wachen Tier kontinuierlich nach Einstich in die Pemoralarterie durch das Fell gemessen.

Die Verbindung ITr. 1 wurde oral in einer Kapsel in Dosen von 10 und 20 mg/kg verabreicht. Als Vergleichsverbindungen wurden Guanethidin (25 mg/kg) und «i-IJethyldopa (50 mg/kg) verwendet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt, in der die ermittelten maximalen Änderungen des systolischcn Drucks, des diastolischen Drucks und des

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- ίο - 7 32 3 303

mittleren Drucks sowie 'die Dauer der Wirkung auf den diastolischen -Druck aufgeführt sind.

309850/1244

«Η Ι P"

to -ρ η

β ·ι ^ 3

U C! W JU

?:: ό· Ή Π

AM υ ο ω ρ •η U

CO r-l CÖ ftt j' i •H |M

o^ro ω ρ •Η η

ο -ρ -ρ

3,ι

ω id •Η Λ1 CQ \ O tO

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CM

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CM

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r-l CS5

U -P

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CM

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CO

V^ V	LU
	co
αΓ ν-	KN
CM	LA
I	CM CM I

CM

LA	O	05
CM	IA	Ρ<
α		O
•Η
	I
•Η
!ρ	^?
Φ	+ϊ
α	G)
d	a
Γ3	ι

309850/12^4

- ¹² - 7323303

Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Verbindung Nr. 1 eine starke Wirkung als Antihypertonikum sowohl in Bezug auf Intensität als auch auf die Dauer der Blutdrucksenkung ausübt. Diese Verbindung erwies sich den in höheren Dosen verabreichten Vergleichsverbiridungei Guanethidin und JL -Methyldopa als überlegen.

Ά H 9 8 5 Π / 1 2

Tabelle IV

Verbindung Durchfluß- peripherer Amplitude der Blutdruck Herz-

inenge der Widerstand Herzkammer- frequenz

Aorta kontraktionen

behan- Ver- behan- Ver- behan- Ver- behan- Ver- behan- Ver-

_w delte gleiche- delte gleichs- delte gleichs- delte gleiche- delte gleichs-

~> Tiere Tiere Tiere Tiere Tiere Tiere Tiere Tiere Tiere Tiere

^₁ Verbindung

ο Nr. 1 ■ ■

^ (1,25 mg/kg .

-> i.v.) -18 -15,5 -25,6 0 -18,4 0 -20 O +24 O

** Guanethidin +35^^ 0

*° -29 -15,5 +66,5 +18,5-10 0 - 6 0 (1Γ¹⁹ (1) °

7r.in²^ -Ί

(0,25 ng As , ₊₅₅ y(_{22 5}

i.v.) -22 -14 (1) "^ (i)⁺^'> -16,9 -3,2 -16 0 -15,5 0

(1) X/y : biphasische Eeaktion ^lN°

(2) iT-2,3,3-Tetramethyl-2-norcamphanamin ^

7323303

Die untersuchte Verbindung verändert nur wenig die Durchflußmenge der Aorta. Der registrierte maximale V/ert liegt dicht bei dem Wert, der spontan bei der gleichen Zeit bei den Vergleichstieren auftritt.

Die peripheren Widerstände werden deutlich gesenkt, wodurch die Wirkung des Produkts.sich auf die Gefäße erstreckt (Vasodilatation). Die Ilerzkontraktionen werden mäßig reduziert, und die Herzfrequenz wird beschleunigt, jedoch nur kurzzeitig.

Die untersuchten Vergleichsverbindungen senken das Minutenvolumen deutlicher und verringern nicht die peripheren Widerstände, die sogar erhöht werden.

Aufgrund der ermittelten pharmakologischen Ergebnisse können die Verbindungen gemäß der Erfindung in der Humantherapie zur Behandlung der Hypertonie jeglichen Ursprungs bei Tagesdosen, die zwischen 50 und 200 mg liegen können, verwendet werden. Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral, parenteral oder duodenal erfolgen.

309850/124^

Claims (8)

1. Patentansprüche

   (D

   in der X ein Halogenatom, ein Rest der Formel -CF-, oder ein Alkoxyrest-ist.
2. 2. Chinuclidinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der X ein niederer Alkoxyrest, z.B. ein Rest der Formel -OCH-, ist.
3. 3- Chinuclidinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch

   gekennzeichnet, daß X in m- oder p-Steilung zur Seitenkette steht.
4. 4. Additionssalze der Chinuclidinderivate nach Anspruch 1
   bis 2 mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure.
5. 5- Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinderivaten nach Anspruch 1 bis 3, wobei man in einer ersten Stufe das
   Chinuclidin-^-on der Formel

   (II)

   mit Cyanessigsäure der Formel

   y COOH

   CH₂

   behandelt und hierbei ein .Gemisch von zwei Nitrilen der Forme.! η

   H f) 9 8 b 0 / 1 Ik

   73 23 3 0 3

   ■l·

   bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ziweiten Stufe das Gemisch der Nitrile katalytisch hydriert und hierdurch ein Nitril der Formel

   CH₂-C=N

   bildet und in einer dritten Stufe das in der zweiten Stufe erhaltene Nitril mit einer Organomagnesiurnverbindung der Formel

   Mg -Br-

   .worin X die oben genannte Bedeutung hat, zu einem Imin der Formel

   umsetzt und dieses Imin anschließend der sauren Hydrolyse unterwirft.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5j dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch der beiden ungesättigten Nitrile aus der ersten Stufe, mit gasförmigem Wasserstoff unter Überdruck in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines aus 5$ Palladium auf Aktivkohle bestehenden Katalysators, behandelt wird.
7. 7· Verfahren zur Herstellung der Salze nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen nach Anspruch

   3(39850/1244

   Z3233Q3

   1 bis j5 mit wenigstens einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure behandelt werden.
8. 8. Arzneimittelzubereitungen, insbesondere Antihypertonika, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 und Träger.

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