DE2657013C2 - 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2657013C2
DE2657013C2 DE2657013A DE2657013A DE2657013C2 DE 2657013 C2 DE2657013 C2 DE 2657013C2 DE 2657013 A DE2657013 A DE 2657013A DE 2657013 A DE2657013 A DE 2657013A DE 2657013 C2 DE2657013 C2 DE 2657013C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
symbols
general formula
group
denotes
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2657013A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2657013A1 (de
Inventor
Klaus Peter Dipl.-Ing. Lyngby Boegesoe
Anders Stausboell Dipl.-Ing. Farum Toft
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
Kefalas AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9722860&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2657013(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kefalas AS filed Critical Kefalas AS
Publication of DE2657013A1 publication Critical patent/DE2657013A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2657013C2 publication Critical patent/DE2657013C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

8. Arzneimittel, enthaltend ein M3-Dimethy!am!nopropy!)-phtha!an nach Ansprach 1 und einen pharrnazeutischen Träger.
9. Mittel gemäß Anspruch 8, enthaltend 0,1 bis 50 mg des l-(3-Dimethylamlnopropyl)-phthalans, berechnet als freies Amin.
10. Mittel gemäß den Ansprüchen 8 oder 9, enthaltend 0,5 bis 25 mg des l-(3-DimethylaminopropyI)-phthalans, berechnet als freies Amin.
Die Erfindung betrifft l-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane der allgemeinen Formel
(CH2),-N(CH3k
30
I .15
41)
in der jedes der Symbole R1 und R3 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Säure-Addltlonssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
Gegenstände der Erfindung sind weitere Verfahren zur Herstellung der genannten Phthalane sowie Arzneimittel, die diese zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.
Die erfindungsgemäßen l-(3-Dlmethy!am!nopropyl)-phthalane wirken Im Sinne einer Linderung, Abschwächung, Milderung In Inhibierung der Manifestationen von gewissen physiologisch/psychologischen Abnormitäten.
Seit vielen Jahren hat man angenommen, daß Depressionen z'j einer verminderten Aktivität der zentral-adrenerglschen Prozesse In Beziehung stehen, und man war der Meinung, daß die antidepressive Wirksamkeit von Imlpramln-artlgen Drogen durch die Inhibierung der Noradrenalln-Rückaufnahme zustande kommt. Demgemäß haben sich alle Anstrengungen darauf konzentriert, Wirkstoffe aufzufinden, die Noradrenalin durch Verhinderung seiner RQckaufnahme potenzleren. Es wurde gefunden, daß unter den in der US-PS 34 67 675 beschriebenen Phthalanen die am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierten Effekt ein Phthalan war, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen enthält, Im Phenylrlng keine Substltuenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubstitulerten Phenylrlng enthält und eine Monomethylamlnopropylgruppe an die 1-Stellung gebunden enthält. Tatsächlich wurde gefunden, daß nur Verbindungen mit zwei Methylgruppen In 3-Stellung des Noradrenalin äußerst stark potenzierende Mittel sind (P.V. Petersen und Mitarbeiter in »Acta wi pharmacol. et toxlcol.«, 1966, Band 24, Seite 121).
Aufgrund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbellen auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven Mitteln und Depressionen, Insbesondere von Carlsson und Mitarbeitern (»Effect of antldepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamlne stores caused by 4-methyl-ar-ethylmeta-tyramlne« In Europ. J. Pharmacol.«, 1969, 5, Selten 357 bis 366) nahmen diese Autoren an. daß die Blökklcrung der Rücknahme des 5-Hydroxytryptamlns beteiligt Ist an der stlmmung-anhebenden Wirkung der Acyclischen Antldepresslva, während die Blockierung der Noradrenalin-Rückaufnahme den Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert. Ebenso vertreten auch Lapln und Oxenkrug (»Intensification of the
central serotoniergic processes as a possible determinant of the thymoleptlc effect«, in »Lancet«, 1969, 1, Selten 132 bis 136) die Ansicht, daß die stlmmung-anhebende Wirkung der Monoaminoxldase-Inhibitoren und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergischen Prozesse Im Gehirn in Beziehung steht.
Überraschenderwelse wurde gefunden, daß die l-(3-Dlmethylaminopropyl)-phthalane der Formel I ebenso wie Ihre Säure-Addltionssalze mit pharmakologlsch verträglichen Säuren stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan ausüben, wie an Hand von zuverlässigen Standard-lnvIvo-Tests an Versuchstieren und auch In vitro gezeigt werden kann. Gleichzeitig weisen die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wirkungen auf Noradrenalin oder Adrenalin auf.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen wenigstens einer der Substituenten R1 und R2 ίο für eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der Formel R-CO- steht, stellen eine neue Verbindungen dar, während die anderen zwar bereits in der US-PS 34 67 675 definiert werden, jedoch vorher weder hergestellt noch in Vorschlag gebracht worden sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nicht-toxischen Säure-Addltionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke verabfolgt werden.
Zur Herstellung der Phthalane der allgemeinen Formel I kann man sich entweder der Methoden bedienen, die auf dem Gebiet der präparativen Chemie zur Herstellung von analogen Phthalanen bekannt sind, z. B. der Methode, die In der US-PS 34 67 675 beschrieben Ist, oder Irgendwelcher chemischer Äquivalente solcher Methoden.
Erfindungsgemäß besteht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemein.·.-. Formal I In der Umsetzung eines substituierten (2-Hyuroxymethyi-phenyi)-phenyi-(3-dimeihyiaminopropyi)-meih!:aois der allgemeinen Formel
H2
~~^' " OH
OH
^ CH2-CH-CH2-N(CHj)2,
In der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trlfluormeihylgruppe bedeuiei, mii einem dehydratisierenden Mittel und Isolierung der bei dieser Umsetzung gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additlonssalz In an sich üblicher Weise, und In dem Fall, In eiern X oder Y oder beide Symbole Brom darstellen, kann man gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen
Formel \ mit einem KupfeKDcyanid in einem Inerten organischen Lösungsmittel umsetzen und die Verbindung der allgemeinen Formel I, In der nunmehr R1 oder R2 oder beide Symbole für eine Cyangruppe stehen, als freies Amin oder als ein Säure-Addltlonssalz In konventioneller Weise Isolieren.
Die Dehydratisierung kann mit üblichen Dehydratislerungsmitteln z. B. mit konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls in Mischung mit Eisessig, mit einer Phosphorsäure, einem Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, In einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol erfolgen. Es Ist vorteilhaft, schwach bis mäßig stark saure Dehydratlslerungsmlftel zu verwenden und sehr starke Dehydratlsierungsmlttel,
wie. konzentrierte Schwefelsäure, zu vermelden, da andernfalls die Dehydratatlon der Verbindungen der
Formel II zu unerwünschten Derivaten führen kann, wie es In der GB-PS 9 39 856 beschrieben Ist.
Die Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologlsch
verträglichen, nichttoxischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Oxalsäure Benzoesäure, Methansulfonsäure und Embonsäure.
Die Ausgangs-Dlhydroxyverblndungen der Formel II Wniwa zweckmäßig hergestellt werden durch Umsetzung eines substituierten Phthalids der allgemeinen Formel
in der X die angegebene Bedeutung hat, mit einer Grlgnardverbindung der allgemeinen Formel
-Mg · Halogen,
In der Y die angegebene Bedeutung hai, und Hydrolysieren des Reaktionsgemische mit einer sauren Lösung. Isolieren des entstandenen substituierten 2-Hydroxymethyl-benzophenons der allgemeinen Formel
II)
und Umsetzung dieser Verbindung mit einem Ν,Ν-Dlmethylpropylmagneslumhalogenld In einem Äther, wie Dläthyläther oder Tetrahydrofuran, und Isolieren der entstandenen Dihydroxyverblndung der allgemeinen Fnrmel II.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch hergestellt werden durch Umsetzen eines substituierten I-Phenyl-phthalans der allgemeinen Formel
20
in der R' und R! die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dlmethylaminopropylhalogenld In Gegenwart eines Kondensationsmitteis, wie eines Alkallamlds, z. B. Natriumamid oder Kallumamid, Butyllithlum, Phenyllithlum und Isolieren der Verbindung der Formel I, die hierbei entsteht, entweder als freies AmIn oder als ein nlcht-toxlsches Säure-Additionssa'z.
Die Umsetzung wird vorzugsweise In Gegenwart eines Inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, In denen zumindest eines der Symbole R1 und R1 eine Gruppe der Formel R-CO darstellt, dann hat es sich - gemäß der Erfindung - In manchen Fällen als vorteilhaft erwiesen, solche Verbindungen dadurch herzustellen, daß man ein substituiertes 1-Phenyl-1-(3-dlmethylamlnopropyD-phthalan der allgemeinen Formel
(CH2)J-N(CHa)2,
IV
in der jedes der Symbole X1 und Y1 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet und wenigstens eines der Symbole X' und Y1 für eine Cyanogruppe steht, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel RMg-Halogenid, in der R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt, den bei der Umsetzung gebildeten Magnesiumkomplex hydrolysiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I als freies AmIn oder als ein Säure-Addltionssalz derselben in konventioneller Welse Isoliert.
Die Grignardreaktion wird In an sich üblicher Welse in einem Inerten organischen Lösungsmittel, wie Dläthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel 1
l-{4'-ChloφhenyI)-l-(3-dimdhyIaminopΓopyl)-5-brornphthalan und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das (4-Broffi-2^hydroxymethyl]-phenyl)-(4-chloiphenylM3-dirnethylarninopropyI)-methanoL wurde in folgender Weise hergestellt: Eine Grignardlösung, die aus 200 g (1,15 Mol) p-Chlorbrombenzol und 29 g Magnesiumspänen (1,2 Mol) in
40
45
50
60
65
1500 ml trockenem Äther hergestellt worden war, wurde tropfenweise Im Verlauf 1 Stunde In eine Suspension j]
von 213 g 5-Bromphthalld (1 Mol) In 1500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur ließ man iij
nicht Über '0°C ansteigen. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei |^
Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 2 I Eiswasser gegossen, und es wurden 100 ml gesättigtes £
wäßriges Ammoniumchlorid zugesetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und die Wasser/Tetrahydrofuran- fe
Phase einmal mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und Im Vakuum eingedampft, und sie lieferte 32Og 2-Hydroxymethyl-4-urc\m-4'-chlor-benzophenon In Form eines gelben Öls, das nicht welter gereinigt, sondern direkt In der nächsten Stufe verwendet wurde.
ίο Die 320 g Öl wurden In 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelost und tropfenweise zu einem großen Überschuß von N.N-Dlmethylamlnopropylmagneslumchlorld In Tetrahydrofuran unter schwachem Rückfluß zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann In 5 I Eiswasser gegossen, und es wurden 200 ml einer gesättigten wäßrigen Ammonlumchlorldlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit Insgesamt 2500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dann mit 20%lger wäßriger Essigsäure bis zur sauren Reaktion extrahiert, wonach die Essigsäurelösung mit IOn-Natrlumhydroxidlösung alkalisch gestellt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das öl, das sich ausgeschieden hat, zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Das hlnterhleihe.nrip. Ö! bestand aus etwas unreinem (4-Brom-2-|hydroxymethyl)-phenyl)-(4-chlorphenyl)-(3-dlmethylamlnopropyl)-methanol, das ohne 2i) weitere Reinigung In der nächsten Stufe verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 219 g.
Die 218 g öl aus der vorangehenden Stufe wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad mit 1800 ml einer 60%lgen wäßrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniak neutralisiert, wobei ständig Eis zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1500 ml Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktlv-2$ kohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde Im Vakuum destilliert, und es wurden 105 g l-(4'-Ch^henyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-bromphthalan als öl erhalten, das bei 188 bis 1900C (1,3· K)-3N) siedete.
Das entsprechende Oxalat wurde In konventioneller Welse aus Äthanol hergestellt; sein Schmelzpunkt Hegt bei 178 bis 18O0C.
In anologer Welse wurden die folgenden Verbindungen der Formel I aus den jeweils zweckentsprechenden Verbindungen der Formel II hergestellt:
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlrnethylamlnopropy!)-5-bromphthalan, Kp.o, 174° C; das entsprechende Oxalat schmilzt bei 148 bis 15O0C.
l-(4'-Ch^henyl)-l-(3-dlmethyIamlnopropyl)-5-chlorphthalan, dessen Oxalat bei 180 bis 182°C schmilzt und dessen Hydrobromld bei 136 bis 142° C schmilzt.
l-(4'-Bromphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-chlorphthalan, Kp. 185 "C (1,04 ■ 10-3N).
i-(4'-Fiuoφhenyi)-i-(3-dlmethyIamlnopropyl)-5-chloΓphthalan, Kp. 160 bis 164° C (6,5 · 1O-4N), dessen Oxalat bei 152 bis 155° C schmilzt und dessen Hydrochlorld bei 168 bis 171° C schmilzt.
l-(4'-Chloφhenyl)-l-(3-d!methylamlnopΓopyl)-5-trlfluoΓmethylphthalan und dessen Oxalat, das bei 184 bis 1860C schmilzt.
l-(4'-Bromphenyl)-l-(3-dlmethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan, Kp.Oj 162° C, und dessen Oxalat, das bei 19ObIs 193° C schmilzt.
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylamlnopropyl)-5-trlfluormethylphthalan, dessen Oxalat bei 141 bis 147°C schmilzt und dessen Hydrochlorld bei 159 bis 161° C schmilzt.
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-fluorphthalan, Kp. 1400C (2,6 ■ 10"4N), und dessen Hydrochlorld, das bei 172 bis 174° C schmilzt.
I-(4'-Ch^henyl)-l-(3-d!methylam!nopropyl)-5-nuorphthaIan, Kp. 1610C, (2,6·10-*Ν) und dessen Oxalat, das bei 155 bis 157° C schmilzt.
Beispiel 2
l^'-ChlorphenyD-l-O-dlmethylaminopropyD-S-phthalancarbonltrll und dessen Hydrobromid 105 g H4'-ChIorphenyI)-l-(3-dlmethyIamlnopropyl)-5-hromphthalan und 28 g KupferfDcyanid wurden 4 Stunden In 75 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das noch wanne Reaktionsgemisch wurde In eine Lösung von 55 ml Äthylendiamin in 165 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde lebhaft geschüttelt, und die blau gefärbte wäßrige Phase wurde von der öligen Base abdekantiert. Die wäßrige Phase wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert und die Benzolphase zur öligen Base zugesetzt. Die gesammelte organische Phase wurde mit lOsiger wäßriger Natriumcyanidlösung und Wasser gewaschen, Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das entstandene Ö! wurde In Äther gelöst und mit 20%iger wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit lOn-wäßrlger Natriumhydroxidlösung
w) alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, Ober wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute an M4'-Chlorphenyl)-I-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-phthalancarbonitril betrug 76 g. Das Hydrobromid wurde In konventioneller Welse hergestellt und kristallisiert aus Isopropylalkohol; sein Schmelzpunkt liegt bei 148 bis 150° C.
<>s In analoger Weise wurde hergestellt:
l-(4'-Fluoφhenyl)-l-(3-dimethyIamlnopropyl)-5-phthalancarbonItrlI, Kp. 175°C (3,9-10"4N), dessen Oxalat, das bei 164 bis 166° C schmilzt, und dessen Hydrobromid, das bei 182 bis 1833C schmilzt.
l-(4'-Cyanphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrll und d.^sen llyclrochlorid, das bei 167 bis 169" C schmilzt.
l-(4'-(yanphcnyl)-l-(.Vdinicthylanilnüpropyl)-5-chlorphlhiilan und dessen Oxalat. das hol 1X7 his I1MC schmilzt.
l-(4'-Cyanphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-trltluormclhylphthalan und dessen Oxalat, das bei \W bis 192' C schmilzt.
Beispiel 3
l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlmethylamlnopropyl)-5-phthalancarbonltrll und dessen Oxalat in
Das Ausgangsmaterial, das l-(4'-Fluorphenyl)-5-cyanphthalan, wurde In folgender Welse hergestellt:
300 g 4-Brom-4'-fluor-2-(hydroxymethyl)-benzophenon wurden In 750 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 25 g Llthiumalumlnlumhydrld In 900 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Gemisch schwach unter Rückfluß siedete. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wonach es mit Wasser hydrolysiert wurde. Die Ätherphase wurde von den ausgefällten Metallsalzen is abdekantiert, die zweimal mit Äther gewaschen wurden. Die gesammelten Ätherphasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute betrug 305 g unreines (4-Brom-2-[hydroxymethyl|-phenyl)-(4-fluorphenyl)-methanol In Form eines Öls, das direkt In der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 305 g Öl wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad In 2400 ml einer 60%lgen wäßrigen Phosphorsäure unter 2» lebhaftem Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde In 2 I Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (256 g) wurde Im Vakuum destilliert, und es wurden 177 g l-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan vom Kp. 170 bis 175° C (1,3 · 10-2N) als gelbes Öl erhalten. :>
177 g l-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan und 62,5 g Kupfer(I)cyanld wurden 4 Stunden In 200 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde In eine Lösung von 120 g Natrlumcyanld In 600 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und abgekühlt. Die Kristalle, die sich ausschieden, wurden abgenutscht, und das Flltrat wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die Kristalle wurden In 200 ml Benzol gelöst, und die vereinigten Benzolphasen wurden mit 10%lger wäßriger Natrlumcya- .to nldlösung und Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und Im Vakuum eingedampft. Beim Abkühlen kristallisierte das l-(4'-Fluorphenyl)-5-phthalancarbonltril aus; es wurde Petroläther zugesetzt, und die Kristalle wurden abgenutscht. Die Ausbeute betrug 122 g; der Schmelzpunkt lag bei 87 bis 90° C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1 : 1) wurden 96 g erhalten, die bei 95 bis 97° C schmolzen.
21 g Natriumhydrid (50Wg in Mineralöl) wurden In einer Stickstoffatmosphäre In 900 ml Dlmethylsulfoxid bei 60 bis 7CrC gelöst. Zu der entstandenen Natriummethyisuiflnyimethldiosung wurden tropfenweise unter Kühlen 96g l-(4'-Fluorphenyl)-5-phthalancarbonitril, In 150 ml Dlmethylsulfoxld gelöst, zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25° C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 53 g 3-Dimethylamlnopropylchlorld In 25 ml Dlmethylsulfoxid schnell zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 40° C erwärmt und 50 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Gemisch In Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit 20%iger wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit lOn-Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert, der mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem Öl (80 g), das Im Vakuum destilliert wurde und 56 g l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dimethylamInopropyl)-5-phthalancarbonltril lieferte, dessen Siedepunkt bei Kp. 175 bis l81°C(3,9-10-4N)lag.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol erhalten und schmolz bei 163 bis 166° C. Der Schmelzpunkt des Hydrobromids liegt bei 182 bis 183° C. 5„
In analoger Weise wurde hergestellt:
l-(4'-ChIoφhenyl)-l-(3-dlmethylaminopropyl)·5-propionylphthalan und dessen Oxelat, das bei 134 bis 139°C schmilzt.
Beispiel 4
l^'-iChlorphenyD-l-O-dimethylaminopropyD-S-propionylphthalan und dessen Oxalat
Eine Lösung von l-(4'-Chloφhenyl)-l-(3-dimethylaminopΓopyl)-5-phthalancaΓbonitΓll (23 g; 0,068 Mol) in 100 ml trockenem Benzol wurde zu Äthylmagneslumbromld (hergestellt aus 20 g Äthylbromid und 4,8 g Magnesiumspänen in 100 ml Diäthyläther) zugegeben. Der Äther wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestliliert, bis ω die Temperatur 700C erreicht hatte, wonach das entstandene Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann in eine eisgekühlte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 4n-Salzsäure extrahiert und der Extrakt 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte so Jag i-^'-Chlorphenyü-i-ö-dirnethyiaminopropyO-S- 6j propionyiphthalan als ein Öl. Das Oxalat, dessen Schmelzpunkt bei 134 bis 139° C lag, wurde durch Kristallisation aus Methyl-isobuty!keton
Die Verbindungen der Formel I und die nlcht-toxlschen Säure-Addltlonssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und sie können z. B. In Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder In Form der üblichen sterilen Lösung«· für Injektionszwecke verwendet werden. Die bei der Verabfolgung erhaltenen Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I
< und die nlcht-toxlschen Säure-Addltionssalze derselben oral In Elnheltsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit eine dar genannten Verbindungen In elnei Menge von etwa 0,1 bis etwa SO mg, am besten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies AmIn berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosls für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden In jedem Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft
i'i festgelegt.
Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff meistens mit den gewöhnlichen Tabletten-Begleltstoffen, wie Malsstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magneslumstearat, Gelatine, Milchzucker, Pflanzengummcn vermischt. Eine geeignete Formulierung für eine Tablette enthält 10 mg l-(4'-Fluorphenyl)-l-(3-dlrnethylamlnopropyDS-phthalancarbonltril (Im folgenden mit der ivurzbezelchnung Lu !0-171 bezeichnet) In Form seines
Hydrochloride, und Ihre Zusammensetzung ist folgende: Lu 10-171, Hydrochlorld 11,2 mg Kartoffelstärke 36 mg Milchzucker 18 mg
2') Gelatine 5 mg
Talkum 6 mg
Magneslumstearat 0,4 mg Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettlerungs-Begleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt,
3^ daU sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen und Dosierungsformen können jenen analog sein, wie sie derzeit für Thymoleptlca, z. B. Imlpramln, Amltriptylin oder Nortrlptylln, verwendet werden.
Wenn Verbindungen der Formel I In Form eines Säure-Additionssalzes Isoliert werden, wird die Säure so ausgewählt, daß sie ein Ank.n enthält, das nicht-toxisch und pharmakologlsch verträglich Ist, zumindest In den
3" üblichen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind zu nennen die Hydrochloride, Hydrobromlde, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Athansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar und können gewunschienfalls Anwendung finden. So können z. B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bls-methylensalicylsäure, Propionsäure,
J? Glukonsäure, Apelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Embonsäure, Stearinsäure, PaImI-tlnsäure, ItaconsSure, Glycolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfamlnsäure ebenfalls als Säure-Additionssalz bildende Säuren verwendet werden, ist es erwünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeltsweisen geschehen, z. B. dadurch, daß man das Isolierte oder nicht Isolierte Salz in Wasser löst, es mit einem geeigneten alkaliscnen Material behandelt, die
4Ii freigesetzte Base mit einem geeigneten o' 'Ischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel tro. ...et, den Extrakt trocknet und Ihn zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert, um das freie basische AmIn zu gewinnen.
Die Phthalane der Forme! 1 und ebenso ihre nlcht-toxlschen Säure-Addltlonssalze sind auf Ihre F-Z^gkelt, 5-Hydroxytryptophan und Tryptophan zu potenzieren, an Hand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden. Bei diesen Tests sind sie bekannten antidepressiven Mitteln vergleichend gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophan-Potenzlerung
Der 5-Hydroxytryptophan-Potenzierungstest wurde Im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und
so Mitarbeitern in »Brain Research«, 12, Selten 456 bis 460, (1969) durchgeführt. Die Testsubstanz wurde der Maus intraperitoneal 30 Minuten vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hydroxytryptophan, 100 mg/kg, verabfolgt.
Eine unvorbehandelte Gruppe diente als Kontrolle. Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan blieben die Kontrollttere unbeeinflußt. Waren die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden, welche die Rückaufnahme
von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, so tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus folgenden
Symptomen: (1) Erregung, (2) Tremor und (3) Wegstrecken der Hinterbeine. Jedem Tier wurde ein Punkt für
jedes Symptom gegeben, das Innerhalb einer Beobachtungszelt von 15 Minuten auftrat, und die EDS0 wurde definiert als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Wi Tryptophan-Potenzierung
Der Tryptophan-Potenzierungstest wurde wie oben beschrieben durchgeführt mit der Abänderung, daß Tryptophan (100 mg/kg; intravenös) an Stelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet wurde, und die Mäuse 18 bis 20 Stunden vor dem Testen mit Nlalamld (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
Hemmung der l4C-5-HT-Aufnahme in Kaninchen-Blutplättchen in vitro Die Methode stellt eine geringe Modifizierung rter Methode dar, die von Lingjaerde in »Psychopharmacolo-
π-i ΊΙΙΙΠΙΜ-
gla«, 17. Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kanlnchenblutplattchen angereichertes Plasma, das EDTA als Antikoagulationsmittel enthielt, wurde mit der Testverbindung und 2 ml 0.05 M Na-P-Puffer. pH 7,2 5 Minuten bei 37° C bebrütet- Danach wurde "C-5-HT (Endkonzentration 120 nM) zugegeben, und die Inkubation bzw. Bebrütung wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, daß man die Teströhrchen in eir. Eisbad stellte, und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (~ 4000 g; 5 Minuten; 4° C) isoliert. Nach dem Abgießen wurden die Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität gemessen. Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde ir« Prozent der Aufnahme in der Kontroiigruppe errechnet und gegen die Kanzentration der Testverbir.dung auf halb-logarithmischem Wahrscheinlichkeitspapier aufgetragen, woraus der HKso-Wert bestimmt wurde.
Hemmung der H 75/12-induzierten Verarmung an 5-HT im Rattenhirn in vivo
Diese wurde anhand einer Modifizierung der von Carlsson und Mitarbeitern entwickelten und In »Eur. J. Pharmacol.« 5, Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht- Nach dieser Methode konnte die durch H 75/12 H-Methyl-^-äthy.l-meta-tyrainln) verursachte Verarmung an 5-HT durch thymoleptische Drogen verhindert -vcrden, indem die Aufnahme von H 75/12 in 5-HT-Neuronea inhibiert wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung; 10 ml/kg) subkutan verabfolgt. Nach 20 Minuten wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg; 10 ml/kg) verabfolgt. 2 Stunden nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT Im Gehirn wurde fiuorimelrisch nach Anden und Magnussen. »Acta Physiol. Scand..« 69, Seiten 87 his 94 (1967) bestimmt.
Die Gehirne von Ratten, welche die Droge phis H 75/12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen, die H 75/12 aHein oder den Trägerstoff allein erhalten hatten.
Es wurden logarithmische Dosis-Ansprech-Kurven mittels der linearen Regressionsanalyse errechnet, und es wurde die Dosis (ED25) bestimmt, die eine 255bige Herabsetzung der Verarmung bewirkte.
Hemmung der 3H-NA-Aufnahme in Mäuse-Atria in vitro
Zur Messung der Hemmung der Aufnahme von 1H-NA in Mäuse-Atria In vliro wurde von einer Modifizierung der von Sachs in »Acta Physiol. Scand. Suppl.ti, 341, Seiten 1 bis 67 (1970) und von Jonsson und Sachs in »Eur. J. Pharmac.« 16, Seiten 55 bis 62 (1971) beschriebenen Methode Gebrauch gemacht. Die Atria wurden mit den Drogen 5 Minuten bei 37° C in sauerstoff-angereicherterri Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, pH 7,4 vor-inkubiert. Danach wurde 3H-NA (Endkonzentration 10~7 M) zugesetzt, und die Inkubation wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Das extrazelüuläre und lose gebundene 3H-NA wurde in Isotop-freiem Puffer 10 Minuten lang ausgewaschen. Fs wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde als Prozent der Aufnahme in einer Kontroiigruppe berechnet. Die HKso-Werte wurden aus logarithmischen Konzentratlons-Ansprech-Kurven bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen sind, die mit den .Vergleichssubstanzen Chlorimlpramin, Imlpramin, Deslpramin, Amltrlptylin und Nortrlptylin, die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
Kurzbezeichnung R! R: Tryptophan-
Potenzierung
ED50 mg/kg
i. p. 		5-HTP-
Potenzierung
ED50 mg/kg
Lp. 		»C-5-HT-
Aufnahme
HK50 x 10'N 		H 75/12-
Test
ED50 mg/kg 		3H-NA-
Aufnahme
in vitro
HK,, x 10'M
Lu 10-199 Cl Cl 1,6 2,1 0,20 0,53 16 000
Lu 9-199 Cl F 1,9 4,1 0,21 0,18 >10 000
Lu 9-269 Cl CF3 1,6 6,1 1,40
Lu 10-059 Cl CN 0,8 1,9 0,29 1,40
Lu 10-162 Br Cl 4,6 5,4 0,22 0,34 49 000
Lu 10-132 Br F 3,4 2,7 0,31 0,65 22 000
Lu 12-007 CF3 Cl 0,8 1,2
Lu 12-012 CF3 F 1,2 2,8
Lu 10-047 CF3 CN 2,3 2,6 0,29 1,1 27 000
Lu 10-202 CN Cl 0,8 0,9 0,17 0,18 23 000
Lu 10-171 CN F 0,9 2,3 0,14 0,27 36 000
Lu 10-042 CN CN 0,4 1,2 0,29 0,31 >10 000
Lu 10-196 C2H5CO Cl 3,4 2,7 0,15 11000
Lu 12-166 F F 1,8 1,3 0,34 0,58 13 000
Lu 12-168 F Cl 7,2 3,1 0,16 0.36 13 000
Chlorimipramin 2,6 3,9 0.77 0.80 270
lmipramin 9,4 13 3,9 7,5 75
Fortsetzung
Kuizbezeichnunt R' R^ Tryptophan- 5-HTP- »C-5-HT- H 75/12- JH-NA- Potenzierung Potenzierung Aufnahme Test Aufnahme ED» mg/kg ED» mg/kg HK50 X 107N ED» mg/kg in vilro
LP- M»· HK50 x 10'M
Desipramin >20 >20 34 35 1,4
Amitriptylin >20 21 5,0 54 130
Nortriptyiin >20 >20 33 14 29

Claims (7)

  1. Patentansprüche: 1. l-(3-Dlmetliylaminopropyl)-phthalane der allgemeinen Formel
    -N(CHs)2,
    in der jedes der Symbole R1 und R2 ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyanogrupje oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und deren Säure-Additlonssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eines der Symbole R1 und R2 eine Cyanogruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eines der Symbole R1 und R2 eins Cyanogruppe darstellt.
  4. 4. l-(4'-Fluoφhenyl)-l-(3-dlmethylamlnopΓopyl)-5-phthalancaΓbonltΓll oder dessen Säurt-Addltionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  5. 5. l-(4'-Chlorphenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonltrll oder dessen Säure-Additlonssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  6. 6. l-W'-CyanophenylM-O-dlmethylamlnopropyO-S-phthalar :arbonltril oder dessen Säure-Addltionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der l-(3-Dlmethylamlnopropyl)-phthalane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein substituiertes (2-Hydromethyl-phenyI)-phenyl-(3-dlmethylaminopropyl)-methanol der allgemeinen Formel
    CH2-CH2-CH2-N(CH3)J,
    In der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einem Dehydratlsierungsmittel umsetzt und In dem Fall, In dem X oder Y oder beide Symbch Bromatome darstellen, zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der jedes der Symbole R1 oder R2 oder beide Symbole eine Cyanogruppe bedeuten, die Verbindung der allgemeinen Formel I mit KupfeKDcyanld In einem Inerten organischen Losungsmittel umsetzt, oder ein substituiertes 1-Phenyl-phthalan der allgemeinen
    In der R' und R' die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dlmethylamlnopropylhalogenld In
    Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder
    ein substituiertes 1 -Phenyl-l-(3-dlmethylam!nopropyl)-phthalan der allgemeinen Formel
    CH2-CH2-CH2-N(CHa)2
    IV
    in der jedes der Symbole X' und Y1 ein Halogenatom, eine Trtfluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet und wenigstens eines der Symbole X1 und Y1 für eine Cyanogruppe steht, mit einem Alkylmagneslumhalogenld der allgemeinen Formel R-Mg-K ?logen, in der R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der wenigstens eines der Symbole R1 und R2 eine R-CO-Gruppe darstellt, den bei der Reaktion gebildeten Grignard-Komplex hydrolysiert und danach die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder als freie Amine oder als deren Säure-Additionssalze mit pharmakologiszh verträglichen Säuren isoliert.
DE2657013A 1976-01-14 1976-12-16 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2657013C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1486/76A GB1526331A (en) 1976-01-14 1976-01-14 Phthalanes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2657013A1 DE2657013A1 (de) 1977-07-28
DE2657013C2 true DE2657013C2 (de) 1985-11-14

Family

ID=9722860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2657013A Expired DE2657013C2 (de) 1976-01-14 1976-12-16 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4136193A (de)
JP (1) JPS52105162A (de)
AT (1) AT359488B (de)
AU (1) AU509445B2 (de)
BE (1) BE850401A (de)
CA (1) CA1094087A (de)
CH (3) CH626886A5 (de)
DE (1) DE2657013C2 (de)
DK (1) DK143275C (de)
ES (1) ES454980A1 (de)
FI (1) FI63754C (de)
FR (1) FR2338271A1 (de)
GB (1) GB1526331A (de)
IE (1) IE44055B1 (de)
NL (2) NL192451C (de)
NO (2) NO147243C (de)
NZ (1) NZ183001A (de)
SE (1) SE429551B (de)
ZA (1) ZA7757B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US8288569B2 (en) 2006-01-23 2012-10-16 Sandoz Ag Carbonyl asymmetric alkylation

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4602035A (en) * 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK0759299T3 (da) * 1995-08-16 2000-08-07 Lilly Co Eli Potensering af serotoninrespons
DE1015416T1 (de) 1997-07-08 2000-10-05 Lundbeck A S Kobenhavn Valby H Verfahren zur herstellung von citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
WO2000023431A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
KR20010081071A (ko) 1998-12-08 2001-08-25 피터슨 존 메이달 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용
EA003057B1 (ru) 1998-12-23 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CN1142926C (zh) * 1999-04-14 2004-03-24 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
EP1228056B1 (de) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
PT1298124E (pt) 1999-10-25 2007-05-31 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
PT1246812E (pt) * 1999-12-28 2004-08-31 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de citalopram
EP1246813B1 (de) * 1999-12-30 2003-11-05 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
ATE252570T1 (de) * 2000-01-14 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
EP1265881A1 (de) * 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Schrittweise verlaufende alkylierung von in 5-stellung substituierten 1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranen
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NZ521201A (en) 2000-03-13 2004-02-27 H Method for the preparation of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA200200982A1 (ru) * 2000-03-16 2003-02-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6977306B2 (en) 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
KR100821912B1 (ko) * 2000-05-12 2008-04-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
CZ2002832A3 (cs) * 2000-07-06 2002-05-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
JP2004504393A (ja) * 2000-07-21 2004-02-12 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 新規化合物及びそのグリシントランスポート阻害剤としての使用方法
CA2353693C (en) 2000-08-10 2003-07-22 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing citalopram
IL144816A (en) * 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
DE10164725B4 (de) * 2000-12-28 2004-08-26 H. Lundbeck A/S Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram
PT1181272E (pt) * 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
AU2001100195B4 (en) * 2001-01-05 2001-12-20 H Lundbeck As Pharmaceutical composition containing citalopram.
WO2002060886A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation, Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
EP1368330A1 (de) * 2001-02-22 2003-12-10 Natco Pharma Limited Prozess zur herstellung von citalopram
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
HUP0400095A3 (en) * 2001-03-09 2005-10-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for the preparation of citalopram
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IN192057B (de) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
IL159326A0 (en) * 2001-07-31 2004-06-01 Lundbeck & Co As H Crystalline composition containing escitalopram
EP1288211A1 (de) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Citalopram-Hydrobromid aus 5-Bromphthalid
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
CA2462903C (en) * 2001-10-12 2011-09-20 Serenix Pharmaceuticals, Llc Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
IN192863B (de) * 2001-11-13 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB2387596B (en) * 2002-02-27 2004-02-11 Matrix Lab Ltd Process
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
GB2385848A (en) * 2002-02-27 2003-09-03 Cipla Ltd Citalopram salts
EP1346989A1 (de) * 2002-03-21 2003-09-24 Jubilant Organosys Limited Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Citalopram und Citalopram Hydrobromid
DE60334785D1 (de) * 2002-03-27 2010-12-16 Bando Chemical Ind Neues 1,3,5-tris(arylamino)benzol
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
PE20040991A1 (es) * 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
US20050137255A1 (en) * 2002-12-23 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same
MXPA05005772A (es) * 2002-12-23 2005-08-16 Lundbeck & Co As H Bromhidrato de escitalopram y un metodo para su preparacion.
AU2003242990A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-13 Pulla Reddy Muddasani Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
EP1603548A4 (de) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc Verfahren und zusammensetzung zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
US7019153B2 (en) * 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
GB0317475D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Meditab Specialities Pvt Ltd Product
ITFI20030202A1 (it) * 2003-07-28 2005-01-29 Synteco Spa Processo per la preparazione di derivati del
JP5069907B2 (ja) * 2003-09-17 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 縮合複素環式化合物
EP1506963B1 (de) * 2003-10-28 2005-04-13 Adorkem Technology SpA Verfahren zur Herstellung von Citalopram
BR0318581A (pt) * 2003-10-28 2006-10-10 Wockhardt Ltd processo melhorando para fabriacação de bromidrato de citalopram
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
EP1708790B1 (de) * 2003-12-02 2010-04-21 PharmaNeuroBoost N.V. Verwendung von pipamperon und einem d2-rezeptor antagonisten oder einem serotonin/dopamin antagonisten zur behandlung von psychotischen störungen
AU2004305563C1 (en) 2003-12-11 2011-07-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
EP1723133A1 (de) * 2004-02-16 2006-11-22 Jubilant Organosys Limited Eintopfsynthese von citalopram aus 5-cyanophthalid
US20050196453A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) * 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CA2567249A1 (en) * 2004-04-19 2006-10-05 Jds Pharmaceuticals, Llc Lithium combinations, and uses related thereto
WO2005108683A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US7790935B2 (en) 2004-08-23 2010-09-07 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
WO2006102283A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
GT200600158A (es) * 2005-04-22 2006-11-28 Cristales formados de clorhidrato de {[(2r)-7-(2,6-diclorofenil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina
GT200600164A (es) 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
CA2604759A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI358407B (en) 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
EP2317316A3 (de) 2005-07-08 2011-06-15 Braincells, Inc. Verfahren zur Identifizierung von neurogenesemodulierenden Wirkstoffen und Bedingungen
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
CN101268068B (zh) * 2005-07-19 2015-12-02 阿泽范药品公司 β-内酰胺基苯丙氨酸、半胱氨酸和丝氨酸血管加压素拮抗剂
BRPI0613611A2 (pt) * 2005-07-22 2011-01-18 Myriad Genetics Inc formulações de alta concentração de fármaco e formas de dosagens
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
EP1940389A2 (de) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation von neurogenese durch pde-hemmung
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20090247772A1 (en) * 2005-11-14 2009-10-01 H. Lundbeck A/S Method for the Preparation of Escitalopram
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PA8720801A1 (es) * 2006-03-24 2008-11-19 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2046119A2 (de) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Behandlung von psychiatrischen störungen
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2066355A2 (de) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Kombination aus einem durch einen peroxisom-proliferator aktivierten rezeptor-mittel und einem zweiten neurogenen mittel zur behandlung von erkrankungen des nervensystems sowie zur förderung von neuraler differenzierung und neurogenese
JP4927497B2 (ja) * 2006-10-25 2012-05-09 株式会社シスコ 無湿乾燥用ホッパー装置
CN100457747C (zh) * 2006-11-21 2009-02-04 浙江大学 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
EP2125017A2 (de) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Neurogenese-modulation durch verwendung von modafinil
ATE534639T1 (de) * 2007-04-23 2011-12-15 Synthon Bv Verfahren zur lösung von citalopram
CA2685424A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Cipla Limited Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer
US20080312318A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched escitalopram
EP2017271A1 (de) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Verfahren zur Herstellung von Escitalopram
US8022232B2 (en) * 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
KR101103118B1 (ko) * 2007-11-02 2012-01-04 동아제약주식회사 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
EP2116231A1 (de) 2008-05-07 2009-11-11 Hexal Ag Granulat mit Escitalopramoxalat
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
GR20080100696A (el) 2008-10-23 2010-05-13 Genepharm �.�. Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
WO2013081567A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Mahmut Bilgic Effervescent antipsychotic formulations
WO2013100870A1 (en) 2011-12-02 2013-07-04 Mahmut Bilgic New antipsychotic compositions
WO2013110313A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 H. Lundbeck A/S Selective allosteric modulators of the serotonin transporter
PL3122743T3 (pl) 2014-03-28 2023-05-02 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia chorób neurodegeneracyjnych
SI3426251T1 (sl) 2016-03-10 2022-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopki za zdravljenje depresije z antagonisti receptorja oreksina-2
TW201919625A (zh) 2017-09-15 2019-06-01 美商愛治凡製藥公司 用於治療腦損傷之組合物及方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (de) * 1965-03-18

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US8288569B2 (en) 2006-01-23 2012-10-16 Sandoz Ag Carbonyl asymmetric alkylation

Also Published As

Publication number Publication date
GB1526331A (en) 1978-09-27
BE850401A (fr) 1977-07-14
AU509445B2 (en) 1980-05-15
DK143275C (da) 1982-01-18
IE44055L (en) 1977-07-14
NZ183001A (en) 1978-06-02
CH626886A5 (de) 1981-12-15
AU2107377A (en) 1978-07-13
CA1094087A (en) 1981-01-20
ZA7757B (en) 1977-11-30
NL970031I2 (nl) 1997-10-01
ES454980A1 (es) 1978-04-01
FI63754C (fi) 1983-08-10
DK143275B (da) 1981-08-03
FR2338271A1 (fr) 1977-08-12
NL192451C (nl) 1997-08-04
JPS52105162A (en) 1977-09-03
NL192451B (nl) 1997-04-01
NL970031I1 (nl) 1997-10-01
ATA947276A (de) 1980-04-15
NO770109L (no) 1977-07-15
NO147243C (no) 1983-03-02
IE44055B1 (en) 1981-07-29
DE2657013A1 (de) 1977-07-28
US4136193A (en) 1979-01-23
CH632259A5 (de) 1982-09-30
AT359488B (de) 1980-11-10
FI770073A (de) 1977-07-15
SE7614201L (sv) 1977-07-15
SE429551B (sv) 1983-09-12
FI63754B (fi) 1983-04-29
DK13177A (da) 1977-07-15
CH632258A5 (de) 1982-09-30
NL7700244A (nl) 1977-07-18
NO1996001I1 (no) 1996-01-05
JPS6135986B2 (de) 1986-08-15
FR2338271B1 (de) 1982-11-05
NO147243B (no) 1982-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2657013C2 (de) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-phthalane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1543715A1 (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen
DE2500110A1 (de) 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1807218A1 (de) Oxotremorin-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung
DD146186A5 (de) Verfahren zur herstellung einer 4a,9b-hexahydro-ypsilon-verbindung
DE2117358C3 (de) 4&#39;-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2&#39;-(1 \3&#39;-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel
DE1470074C3 (de) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1468135C3 (de)
DE2507429C2 (de) Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1915230A1 (de) Hydroxyphenylalkylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1941534B2 (de) Hexahydroazepine und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT360001B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalan- -derivaten und ihren pharmazeutisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
EP1270576B1 (de) 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1922280C3 (de) l-Methyl-5-(3&#39;-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyelohepten-N- oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate
EP0280290B1 (de) Mittel mit antidepressiver Wirkung
DE2348577A1 (de) L-amino-4-phenyltetralin-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE2738131A1 (de) Aminoketone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
AT360002B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalan- -derivaten und ihren pharmazeutisch ver- traeglichen saeureadditionssalzen
DE3640829A1 (de) Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung
DE1950351C3 (de) l-(2-Cyano-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-3-aIkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2204989C3 (de) 2-Phenyl-3-(beta-dlmethylaminopropionyl)benzoturan und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1518444C (de) erythro alpha Phenyl beta amino propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arz neimittel
AT337161B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-3-phenylpropylaminen und deren saureadditionssalzen
AT331247B (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-benzodioxan-derivate und ihrer salze
DE2518514A1 (de) 1,3,4-trimethyl-2-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, verfahren zu seiner herstellung sowie es enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: BERENDT, T., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN

8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: H. LUNDBECK A/S, KOPENHAGEN/KOEBENHAVN, DK

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: BERENDT, T., DIPL.-CHEM. DR. LEYH, H., DIPL.-ING. DR.-ING. HERING, H., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN