NL192451C - Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192451C NL192451C NL7700244A NL7700244A NL192451C NL 192451 C NL192451 C NL 192451C NL 7700244 A NL7700244 A NL 7700244A NL 7700244 A NL7700244 A NL 7700244A NL 192451 C NL192451 C NL 192451C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- acid
- phthalan
- formula
- compound
- dimethylaminopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 192451
Werkwijze voor de bereiding van ftalanderlvaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderlvaat bevatten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een ftalanderivaat. De 5 uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat dat een ftalanderivaat bevat en geschikt is voor het verlichten, genezen, verminderen of onderdrukken van de verschijnselen van bepaalde fysiologisch-psychologische afwijkingen bij dieren met inbegrip van de mens.
Ftalanderivaten met farmacologische werking zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.467.675, dat een klasse ftalanderivaten met een adrenaline- en noradrenaline-potentiërende werking en een 10 antireserpinewerking beschrijft.
Vele jaren is men er vanuit gegaan dat depressies verband houden met een verminderde activiteit van centrale adrenergische processen en de anti-depressieve werking van imipramine-achtige geneesmiddelen werd geacht het resultaat te zijn van een verhindering van het weer opnemen van noradrenaline. Derhalve concentreerden zich de onderzoekingen op het vinden van geneesmiddelen die noradrenaline potentieerden 16 door de hernieuwde opname te voorkomen. Van de ftalanderivaten die beschreven zijn in het Amerikaanse octrooischrift 3.467.675 werd gevonden, dat de krachtigste verbinding met een noradrenaline potentiêrende werking een ftalanderivaat was met methylgroepen op de 3-plaats van de ringstructuur, geen substituenten in de fenyiring, een ongesubstitueerde fenylring op de 1 -plaats en een monomethylaminopropylgroep bevestigd aan de 1-plaats. In de praktijk bleken alleen verbindingen met twee methylgroepen op de 3-plaats 20 zeer krachtige potentieermiddelen te zijn voor noradrenaline; P.V. Petersen c.s., Acta pharmacol. et toxicoi. 1966, vol. 24, blz. 121.
Op grond van recente vooruitgang in farmacologie en biochemie ten aanzien van antidepressiva en depressies, stelden Carisson c.s. ’’Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-a-ethyl-meta-tyramine”: Europ. J. Pharmacol. 1969, 5, 25 357-366, voor, dat blokkering van het weer opnemen van 5-hydroxytiyptamine een rol speelt bij de stemmingverhogende werking van tricyclische antidepressiva, terwijl blokkering van het weer opnemen van noradrenaline de energie van de depressieve patiënten verhoogt. Ook Lapin & Oxenkrug ’’Intensification of the central serotonine rgic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect”: Lancet 1969, 1, 132-136, veronderstellen, dat de stemmingverhogende werking van monoaminoöxidase-inhibitoren en van 30 elektrische kramptherapie verband houdt met een intensivering van serotoninergische processen in de hersenen.
Gevonden zijn nu hieronder te omschrijven ftalanderivaten die een sterke potentiêrende werking op tryptofaan en 5-hydroxytryptofaan vertonen, zoals blijkt uit standaardproeven in vivo met proefdieren en standaardproeven in vitro. Bovendien vertonen deze verbindingen vrijwel geen potentiêrende werking op 35 noradrenaline of adrenaline.
De uitvinding voorziet in een werkwijze ais in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin Rn en R2 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom of een trifluorme-thylgroep, een cyaangroep of een groep R-C(O)- voorstellen, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan met farmaceutisch aanvaardbaar zuur, op voor 40 overeenkomstige verbindingen bekende wijze bereidt.
De verbindingen met formule 1, waarin ten minste één van de substituenten R1 en R2 een cyanogroep voorstelt of een groep R-CO- voorstelt, zijn nieuwe verbindingen, terwijl de andere verbindingen vallen binnen het kader van het Amerikaanse octrooischrift 3.467.675, ofschoon zij niet eerder bereid zijn of zijn voorgesteld als zodanig.
45 De methoden voor de bereiding van de ftalanderivaten met formule 1 kunnen de uit de stand van de techniek bekende methoden zijn voor de bereiding van dergelijke ftalanderivaten, zoals b.v. methoden als beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.467.675 of een voor de hand liggend chemisch equivalent van deze methoden.
De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule 2, 50 waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een halogeen atoom of een trifluormethylgroep voorstellen, met een dehydrateringsmiddel gevolgd door isoleren van de door de reactie gevormde verbinding met formule 1 als het vrije amine of een zuuradditiezout op op zichzelf gebruikelijke wijze, en in het geval dat X of Y of beide een broom atoom voorstellen, desgewenst door de verbinding met formule 1 te laten reageren met koper(l)cyanide in een inert organisch oplosmiddel en isoleren van de verbinding met formule 1, waarin Rt 55 of R2 ieder of beide een cyanogroep voorstellen, als het vrije amine of een zuuradditiezout, op op zich zelf gebruikelijke wijze.
De dehydratatie volgens de uitvinding kan worden uitgevoerd met behulp van middelen die gewoonlijk 192451 2 gebruikt worden voor dehydratatie-doeleinden, b.v. geconcentreerd zoutzuur, desgewenst gemengd met ijsazijn, een fösforzuur, een halogeenwaterstofzuur, b.v. chloorwaterstof, in een inert organisch oplosmiddel, zoals chloroform, benzeen of tolueen. Het verdient de voorkeur een zwak tot matig sterk zuur dehydrate-ringsmiddel te gebruiken en zeer sterke dehydrateringsmiddelen, zoals geconcentreerd zwavelzuur, te 5 vermijden, omdat anders de dehydratatie van de verbindingen met formule 2 kan leiden tot ongewenste derivaten, zoals beschreven in het Britse octrooischrift 939.856.
De zuuradditiezouten van de verbindingen met formule 1 zijn bij voorkeur zouten van farmacologisch aanvaardbare, niet giftige zuren, zoals minerale zuren, b.v. zoutzuur, broomwaterstofzuur, fosforzuur en zwavelzuur of organische zuren, zoals azijnzuur, wijnsteenzuur, male'inezuur, citroenzuur, oxaalzuur, 10 benzoezuur, methaansulfonzuur en ”embonic”zuur.
De uitgangsdihydroxyverbindingen met formule 2 kunnen geschikt worden bereid door reactie van een verbinding met formule 3 waarin X de bovenstaande betekenis heeft, met een Grignard-verbinding met formule 4, waarin Y de bovenstaande betekenis heeft, gevolgd door hydrolyse van het reactiemengsel met een zure oplossing, isoleren van de verkregen verbinding met formule 5 en reactie van deze verbinding met 15 een N,N-dimethylpropylmagnesiumhalogenide in een ether, zoals diethylether of tetrahydrofuran en isoleren van de verkregen dihydroxyverbinding met formule 2.
De verbinding met formule 1 kunnen ook worden bereid door reactie van een verbinding met formule 6, waarin R, en R2 de bovenstaande betekenis hebben, met een 3-dimenthylaminopropylhalogenide in aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals een alkali-amide, b.v. natriumamide of kaliumamide, 20 butyllithium of fenyllithium, en isoleren van de verkregen verbinding met formule 1, hetzij als het vrije amine of als een niet giftig zuuradditiezout. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel. Wanneer verbindingen met formule 1, waarin ten minste één van de groepen R1 en R2 een groep R-CO- voorstelt, gewenst zijn, is overeenkomstig de uitvinding in enkele gevallen het gunstig gebleken om dergelijke verbindingen te bereiden door een verbinding met formule 7, waarin X, en Y1 25 onafhankelijk van elkaar een halogeen atoom of een trifluormethylgroep of een cyanogroep voorstellen, en ten minste één van de groepen X1 en Y1 een cyanogroep voorstelt, te laten reageren met een alkylmagne-siumhalogenide met de formule RMghal waarin R de bovenstaande betekenis heeft, gevolgd door hydrolyse van het door de reactie gevormde magnesiumcompiex en isoleren van de verbinding met formule 1 als de vrije base of als een zuuradditiezout daarvan op op zichzelf gebruikelijke wijze.
30 De Grignard-reactie wordt op op zichzelf gebruikelijke wijze uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals diethylether of tetrahydrofuran.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.
Voorbeeld I
35 1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl-5-broomftalan en het oxalaat daarvan.
Het uitgangsmateriaal, (4-broom-2-(hydroxymethyl)fenyl)-(4-chloorfenyl)-(3-dimethylaminopropyl)methanol werd op de volgende wijze bereid:
Een Grignard-oplossing, bereid uit 220 g (1,15 mol) p-chloorbroombenzeen en 29 g magnesiumkmllen (1,2 mol) in 1500 ml droge ether werd druppelsgewijze in het verloop van 1 uur toegevoegd aan een 40 suspensie van 213 g 5-broomftalide (1 mol) in 1500 ml droge tetrahydrofuran. Men liet de temperatuur niet boven 10°C oplopen. Nadat de toevoeging voltooid was werd het reactiemengsel 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd daarna uitgegoten in 2 I ijswater en 100 ml verzadigd waterig ammo-niumchloride werd toegevoegd. De etherische fase werd afgescheiden en de water-tetrahydrofuran-fase werd 1 x geëxtraheerd met 500 ml ether. De etherische fase werd gewassen met water, gedroogd boven 45 watervrij magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en in vacuüm ingedampt, waardoor 320 g 2-hydroxymethyl-4-broom-4'-chloor-benzofenon werd verkregen in de vorm van een gele olie, die niet verder gezuiverd werd maar direct in de volgende trap werd gebruikt. De 320 g olie werden opgelost in 200 ml droge tetrathydrofu-ran en druppelsgewijze toegevoerd aan een grote overmaat N,N-dimethylaminopropylmagnesiumchloride in tetrahydrofuran onder verwarmen met langzaam terugvloeien. Na voltooid toevoegen werd het mengsel een 50 nacht lang onder terugvloeien verwarmd. Het reactiemengsel werd daarna uitgegoten in 51 ijswater en 200 ml verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing werd toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met een totaal van 2500 ml ether. De etherische fase werd daarna geëxtraheerd met 20%-ig waterig azijnzuur tot zure reactie, waarna de azijnzuuroplossing alkalisch werd gemaakt met 10N natriumhydroxide-oplossing. Na afkoelen werd de olie die zich afscheidde 2x geëxtraheerd met 500 ml ether. De gecombi-55 neerde etherische extracten werden gedroogd boven watervrij kaliumcarbonaat, behandeld met geactiveerde koolstof en in vacuüm ingedampt. De achterblijvende olie bestond uit ietwat onzuiver (4-broom-2-(hydroxymethyl)fenyl)-(4-chloorfenyl)-(3-dimethylaminopropyl)methanol, dat zonder verdere zuivering werd 3 192451 gebruikt in de volgende trap. Opbrengst: 219 g.
De 218 g olie uit de voorgaande trap werd gedurende 3 uur verwarmd op een stoombad met 1800 ml 60%-ig waterig fosforzuur onder krachtig roeren. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met verzadigde waterige ammonia terwijl continu ijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd daarna geëxtraheerd met 5 1500 ml ether, de etherische fase werd afgescheiden, gedroogd boven watervrij kaliumcarbonaat, behandeld met actieve koolstof en in vacuüm ingedampt. Het residu werd in vacuüm gedestilleerd en 105 g 1-(4,-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-broomfthalan werd verkregen als een olie, die kookte bij 188-190°C/ 01, mm Hg.
Het overeenkomstige oxalaat werd op gebruikelijke wijze bereid uit ethanol en smelt bij 178-180°C.
10 Op overeenkomstige wijze werden de volgende verbindingen met formule 1 bereid uit de geschikte verbindingen met formule 2: 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-broomftalan, kpt. 174°C/0,1 mm Hg, het overeenkomstige oxalaat smelt bij 148-150°C.
1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethyiaminopropyl)-5-chloorftalan, het oxalaat dat smeit bij 180-182eC en het 15 hydrobromide, dat smelt bij 136-142°C.
1-(4'-broomfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chloorftalan; kpt 185°C/0,08 mm Hg. 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chloorftalan; kpt. 160-164°C/0,05 mm Hg, het oxalaat, dat smelt bij 152-155°C en het hydrochloride dat smelt bij 168-171 °C.
1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylftalan en het oxalaat dat smelt bij 184-186°C. 20 1-(4'-broomfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylftalan; kpt 162°C/0,2 mg Hg en het oxalaat dat smelt bij 190-193°C.
1-(4,-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylftalan, het oxalaat dat smelt bij 141-147°C, en het hydrochloride dat smelt bij 159-161 °C.
1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-fluorftalan; kpt. 140°V/0,02 mm Hg, en het hydrochloride, dat 25 smelt bij 172-174°C.
1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-fluorftalan; kpt. 161°C/0,02 mm Hg, en het oxalaat dat smelt bij 155-157°C.
Voorbeeld II
30 1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-ftalancarbonitril en het hydrobromide daarvan.
105 g 1-(4,-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-broomftalan en 28 g koper(l)-cyanide werden 4 uur onder terugvioeien verwarmd in 75 ml dimethylformamide. Het reactiemengsel werd nog warm uitgegoten in een oplossing van 55 ml ethyleendiamine in 165 ml water. Het mengsel werd krachtig geschud en de blauw gekleurde waterige fase werd gedecanteerd van de oliefase. De waterige fase werd 1 x geëxtraheerd met 35 200 ml benzeen en de benzeenfase werd toegevoegd aan de oliefase. De verzamelde organische fase werd gewassen met 10%-ige waterige natriumcyanideoplossing en water, gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, behandeld met actieve koolstof en ingedampt. De verkregen olie werd opgelost in ether en geëxtraheerd met 20%-ige waterige azijnzuur. De azijnzuuroplossing werd alkalisch gemaakt met 10N waterige natriumhydroxideoplossing en geëxtraheerd met ether. De etherische fase werd afgescheiden, 40 gedroogd boven watervrij natriumcarbonaat, behandeld met actieve koolstof en in vacuüm ingedampt. Opbrengst: 76 g 1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminipropyl)-5-ftalancarbonitril. Het hydrobromide werd op gebruikelijke wijze bereid en kristalliseert uit isopropylalcohol en smelt bij 148-150°C.
Op overeenkomstige wijze werden bereid: 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-ftalancarbonitril; kpt. 175eC/0,03 mg Hg, het oxalaat, dat 45 smelt bij 164-166°C, en het hydrobromide dat smelt bij 182-183°C.
1-(4'-cyanofenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-ftalancarbonitril en het hydrochloride dat smelt bij 167-169°C.
1-(4'-cyanofenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chloorftalan en het oxalaat dat smelt bij 187-191 °C. 1-(4'-cyanofenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylftalan en het oxalaat dat smelt bij 189-192°C.
50
Voorbeeld III
1 -(4'-fluorfenyl)-1 -(3-dimethylaminopropyl)-5-ftalancarbonitril en het oxalaat daarvan.
Het uitgangsmateriaal. 1-(4'-fluorfenyl)-5-cyaanftalan, werd op de volgende wijze bereid: 300 g 4-broom-4'-fluor-2-(hydroxymethyl)benzofenon werd opgelost in 750 ml ether en druppelsgewijze 55 toegevoegd aan een suspensie van 25 g lithiumaluminiumhydride in 900 ml ether met zodanige snelheid, dat het mengsel langzaam terugvloeide. Daarna werd het mengsel 2 uur onder terugvloeien verwarmd, waarna het gehydrolyseerd werd met water. De etherische gase werd gedecanteerd van de neergeslagen 192451 4 metaalzouten, die 2x gewassen werden met ether. De verzamelde etherische fasen werden gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat en in vacuüm ingedampt. Opbrengst: 305 g onzuiver (4-broom-2-(hydroxy-methyl)fenyl)-(4-fluorfenyl)methanol in de vorm van een olie, die direct in de volgende trap werd gebruikt.
De 305 g olie werd 3 uur verwarmd op een stoombad in 2400 ml 60%-ig waterig fosforzuur onder 5 krachtig roeren. Het mengsel werd uitgegoten in 2I ijswater en geëxtraheerd met ether. De etherische fase weid tot neutrale reactie gewassen met water en gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, behandeld met actieve koolstof en in vacuüm ingedampt. Het residu (256 g) werd in vacuüm gedestilleerd en 177 g 1-(4'-fluorfenyl)-5-broomftalan met kpt. 170-175°C/1 mm Hg werd als een gele olie verkregen.
177 g 1-(4'-fluorfenyl)-5-broomftalan en 62,5 g koper(l)-cyanide werden 4 uur onder terugvloeien 10 verwarmd in 200 ml dimethylformamide. Het reactiemengsel werd uitgegoten in een oplossing van 120 g natriumcyanide in 600 ml water. Het mengsel werd 10 min. geroerd en afgekoeld. De kristallen die zich afscheiden werden afgezogen en het filtraat werd 1x geëxtraheerd met 200 ml benzeen. De kristallen werden opgelost in 200 ml benzeen en de gecombineerde benzeenfasen werden geëxtraheerd met 10%-ige waterige natriumcyanide-oplossing en water, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, behandeld met 15 actieve koolstof en in vacuüm ingedampt. Na afkoelen kristalliseert 1 -(4'-fluorfenyl)-5-ftalancarbonrtril uit; petroleumether werd toegevoegd en de kristallen werden afgezogen. Opbrengst: 122 g, met smpt. 87-90°C. Na omkristalliseren uit ether-petroleumether (1:1) werden 96 g verkregen die smelten bij 95-97°C.
21 g natriumhydride (50% in minerale olie) werden opgelost in een stikstofatmosfeer in 900 ml dimethyl-sulfoxide bij 60-70°C. Aan de verkregen natriummethylsulfinylmethide oplossing werd druppelsgewijze 20 onder koelen 96 g 1 -(4'-fluorfenyl)-5-ftalancarbonitril, opgelost in 150 ml dimethylsulfoxide, toegevoegd. De reactietemperatuur werd op 25°C gehouden. Nadat de toevoeging voltooid was werd het mengsel 10 min. bij kamertemperatuur geroerd. Daarna werd 53 g 3-dimethylaminopropylchloride in 25 ml dimethylsulfoxide snel toegevoegd en het reactiemengsel werd op 40°C verwarmd en 50 min. op die temperatuur gehouden. Daarna werd het mengsel uitgegoten in ijswater en geëxtraheerd met ether. De etherische fase werd 25 geëxtraheerd met 20%-ige waterig azijnzuur. De azijnzuuroplossing werd alkalisch gemaakt met 10 N natriumhydroxide-oplossing en geëxtraheerd met ether, die verscheidene keren met water werd gewassen. De etherische fase werd afgescheiden, gedroogd boven watervrij kaliumcarbonaat, behandeld met actieve koolstof en in vacuüm ingedampt. Het residu was een olie (80 g), die in vacuüm gedestilleerd werd en 56 g leverde aan 1-(4'-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-ftalancarbonitril, dat kookte bij 175-181°C/0,03 mm 30 Hg. Het overeenkomstige oxalaat werd op gebruikelijke wijze verkregen uit ethanol en smolt bij 163-166°C. Het hydrobromide smelt bij 182-183°C.
Op overeenkomstige wijze werd bereid: 1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylftalan en het oxalaat hiervan, dat smelt bij 134-139°C.
35
Voorbeeld IV
1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylftalan en het oxalaat daarvan.
Een oplossing van 1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-ftalancarbonitril (23 g 0,068 mol) in 100 ml droge benzeen werd toegevoegd aan ethylmagnesiumbromide (bereid uit 20 g ethylbiomide en 4,8 g 40 magnesiumkrullen in 100 ml diethylether). De ether werd gedestilleerd uit het reactiemengsel tot de temperatuur op 70°C was gekomen, waarna het verkregen mengsel een nacht lang op onder terugvloeien werd verwarmd. Het mengsel werd daarna uitgegoten in ijskoude waterige oplossing van ammoniumchloride en geëxtraheerd met ether. De organische fase werd geëxtraheerd met 4N zoutzuur en het extract werd 2 uur verwarmd op een stoombad. Na afkoelen werd de oplossing alkalisch gemaakt, geëxtraheerd met ether, 45 gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor 18 g 1-(4'-chloorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylftalan als een olie werden verkregen. Het oxalaat, dat smolt bij 134-139°c werd verkregen door kristallisatie uit methylisobutylketon.
De volgende de uitvinding verkregen verbindingen met formule 1 en de niet giftige zuuradditiezouten daarvan kunnen zowel oraal als parenteraal worden toegediend en kunnen b.v. worden gebruikt in de vorm 50 van tabletten, capsules, poeders, stropen of in de vorm van de gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie. De resultaten bij toediening zijn bevredigend geweest.
Het geschiktst worden de volgens de uitvinding verkregen verbindingen met formule 1 en de niet giftige zuuradditiezouten daarvan oraal toegediend in eenheids doseringsvorm, zoals tabletten of capsules, waarbij iedere doseringseenheid één van de genoemde verbindingen bevat in een hoeveelheid van 0,1-50 mg, het 55 liefst echter 0,5-25 mg, berekend als het vrije amine, waarbij de totale dagelijkse dosering gewoonlijk 0,5-300 mg bedraagt. De juiste individuele doseringen alsmede de dagelijkse doseringen in een bepaald geval worden natuurlijk bepaald volgens de bestaande medische principes.
5 192451
Bij het bereiden van tabletten, wordt het actieve bestanddeel grotendeels vermengd met gewone tablethulpmiddelen, zoals maïszetmeel, aardappelzetmeel, talk, magnesiumstearaat, gelatine, lactose of een gom. Een geschikt formule voor een tablet dat 10 mg 1 -(4'-fluorfenyl)-1 -(3-dimethylaminopropyl)-5-ftalancarbonitril (Lu 10-171 genoemd) bevat in de vorm van het hydrochloride daarvan, is als volgt: 5 Lu 10-171, hydrochloride 11,2 mg aardappelzetmeel 36 mg
Lactose 18 m gelatine 5 mg talk 6 mg 10 magnesiumstearaat 0,4 mg
Alle andere farmaceutische tablethulpmiddelen kunnen worden gebruikt, vooropgesteld dat ze verenigbaar zijn met het actieve bestanddeel en aanvullende samenstellingen en doseringsvormen kunnen overeenkomen met de samenstellingen en doseringsvormen die tegenwoordig gebruikt worden voor thymoleptica, zoals imipramine, amitriptyline of nortiptyline. Ook een combinatie van de verbindingen met 15 formule 1 alsmede hun niet giftige zuuradditiezouten met andere actieve bestanddelen, in het bijzonder andere thymoleptica, of neuroleptica, vallen binnen het kader van de uitvinding.
Zoals eerder vermeld gebruikt men, bij het isoleren van de verbindingen met formule 1 in de vorm van een zuuradditiezout, bij voorkeur een zuur dat een anion bevat, dat niet giftig en farmacologisch aanvaardbaar is, ten minste in de gebruikelijke therapeutische doses. Voorbeelden van zouten die tot deze 20 voorkeursgroep behoren zij de hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, acetaten, fosfaten, nitraten, methaansulfonaten, ethaansulfonaten, lactaten, citraten, tartraten en bitartraten, alsmede maleaten van de aminen met formule 1. Andere zuren zijn eveneens geschikt en kunnen desgewenst worden gebruikt Zo kan men b.v. fumaarzuur, benzoezuur, ascorbinezuur, bamsteenzuur, salicylzuur, di-methyleensalicyizuur, propionzuur, gluconzuur, appelzuur, malonzuur, amandelzuur, kaneelzuur, citraconzuur, ”embonic”zuur, 25 stearinezuur, palmitinezuur, itaconzuur, glycolzuur, benzeensulfonzuur of sulfaminezuur gebruiken als zuuradditiezoutvormende zuren. Wanneer het gewenst is om een volgens de uitvinding verkregen verbinding te isoleren in de vorm van de vrije base kan dit geschieden volgens gebruikelijke methoden, zoals door oplossen van het geïsoleerde of niet geïsoleerde zout in water, behandelen met een geschikt alkalisch materiaal, extraheren van de vrijgemaakte vrije base met een geschikt organisch oplosmiddel, drogen van 30 de vrijgemaakte vrije base met een geschikt organisch oplosmiddel, drogen van het extract en indampen tot droog of gefractioneerde destillatie om het vrije basiche amine te isoleren.
De ftalanderivaten met formule 1 alsmede de niet giftige zuuradditiezouten daarvan zijn onderzocht op hun vermogen om 5-hydroxytryptofaan een tryptofaan te potentiëlen volgens betrouwbare standaardproef-methoden. Bij de proeven zijn ze vergeleken met bekende antidepressiva.
35 5-hydroxytryptotaan potentiëring de 5-hydroxytryptofaanpotentiëringsproef werd in wezen uitgevoerd zoals beschreven door Carisson c.s. ’’Brain Research” 12, 456-460, 1969. De proefverbinding werd 30 min. voor intraveneuze toediening van 5-hydroxytryptofaan, 100 mg/kg bij muizen, intraperitonaal toegediend. Een onbehandelende groep diende 40 als vergelijking. Na deze dosis 5-hydroxytryptofaan bleven de vergelijkingsdieren onaangetast. Wanneer de dieren voorbehandeld zijn met een stof die de weder opname van 5-hydroxytryptamine verhindert, treedt een kenmerkend syndroom op. Dit bestaat uit de volgende symptomen: 1) opwinding, 2) tremor en 3) wegtrekken van de achterpoten, leder dier kreeg één punt voor ieder aanwezig symptoom binnen een observatieduur van 15 min. en de ED50 werd gedefinieerd als de dosis die een score veroorzaakte die de 45 helft was van de maximaal verkrijgbare score.
Tryptofaan potentiëring
De tryptofaan potentiêringsproef werd uitgevoerd zoals hierboven beschreven, behoudens dat tryptofaan (100 mg/kg i.v.) gebruikt werd in plaats van 5-hydroxytryptofaan, en dat de muizen voorbehandeld waren 50 met nialamide (100 mg/kg p.o.) 18-20 uur voor de proef.
Verhindering van 14C-5-HT-opname in konijnenbloedplaatjes in vitro
De methode is een geringe modificatie van de methode beschreven door Lingjaerde in Psychopharmacolo-gia 17, 94-99,1970. 2 ml plaatjesrijk konijnenplasma, dat EDTA bevatte als een anticoagulant, werd 55 geïncubeetd met de proefverbinding en 2 ml 0,05 molair Na-P-buffer, pH = 7,2 gedurende 5 min. bij 37°C. Daarna werd 14C-5-HT (eindconcentratie 120 nmol) toegevoegd en de incubatie werd 15 min. voortgezet.
De incubatie werd beëindigd door de reageerbuizen over te brengen in een ijsbad en de plaatjes werden 192451 6 geïsoleerd door centrifugeren (ongeveer 4000 g, 5 min., 4°C). Na uitdmipen werden de plaatjes voorzichtig gewassen met 4 ml ijskoude verzadigde zoutoplossing en de resterende radioactiviteit werd bepaald. De opname in de proefmonsters werd berekend in procent van de opname in de vergelijkinsproef en uitgezet tegen de concentratie van de proefverbinding op een semilogarithmisch waarschijnlijkheidspapier, waaruit 5 de IC50-waarde werd bepaald.
Verhindering van de door H 75/12-geïnduceerde verarming aan 5-HT in rattenhersens in vivo Dit werd onderzocht volgens een modificatie van de methode ontwikkeld door Carlsson c.s. in Eur. J. Pharmacol. 5, 357-366, 1969. Volgens deze methode kon verwarming van 5-HT, veroorzaakt door H 75/12 10 (4-methyl-a-ethyl-m-tyramine) worden voorkomen door thymoleptische geneesmiddelen door de opname van H 75/12 in 5 HT-neuronen te verhinderen.
Geneesmiddelen (in verzadigde zoutoplossing, 10 ml/kg) werden subcutaan toegediend. Na 20 min. werd een intraperitonale injectie van H 75/12 (50 ml/kg, 10 ml/kg) gegeven. Twee uur na deze injectie werden de dieren gedood door een klap op de kop. 5-HT in de hersenen werd fluorimetrisch bepaald volgens Andén 15 en Magnusson, Acta Physiol. Scand., 69, 87-94,1967.
De hersenen van ratten die geneesmiddel + H 75/12 kregen werden steeds vergeleken met de ratten die alleen maar H 75/12 kregen of alleen maar drager.
Logarithmische dosisresponskrommen werden berekend door lineaire regressie-analyse en de dosis (ED25) die ene 25% reductie van de verarming veroorzaakt werd bepaald.
20
Verhindering van 3H-NA opname in muizen-atria in vito
Voor het meten van de verhindering van de opname van 3H-NA in muizen-atria in vitro werd een modificatie van de methode als beschreven door Sachs in Acta Physiol. Scand. Suppl. 341,1-67,1970 en Jonsson & Sachs in Eur. J. Pharmac. 16, 55-62,1971 gebruikt. De atria werden voorgeïncubeerd met geneesmiddelen 25 gedurende 5 min. bij 37°C in een van zuurstof voorziene Krebs-Ringer fosfaatbuffer met pH 7,4. Daarna werd 3H-NA (eindconcentratie 10'7 ,olair) toegevoegd, en de incubatie werd 15 min. voortgezet. Extra cellulair en los gebonden 3H-NA werd uitgewassen in isotoopvrije buffer gedurende 10 min. De resterende radio-activiteit werd bepaald en de opname werd berekend als percentage van de opname in een vergelijkingsgroep. IC50 werd bepaald uit logarithmische concentratieresponskrommen.
30 De verkregen resultaten blijken uit onderstaande tabel, waarin chloorimipramine, imipramine, desipra-mine, amitriptyline en nortriptyline, allen bekende thymoleptica, als vergelijkingsstoffen zijn gebruikt.
TABEL
35 Codenaam R, R2 tryptofaan 5HTP pot. C14 5-HT H75/12 3H-NA
pot. ED50 EDso opname proef opname mg/kg i.p. mg/kg i.p. IC^ x ΕΟ^ in vitro IC50
107N mg/kg x 10°M
40 Lu 10-199 Cl Cl 1,6 2,1 0,20 0,53 16000
Lu 9-199 Cl F 1,9 4,1 0,21 0,18 >10000
Lu 9-269 Cl CF3 1,6 6,1 1,40
Lu 10-059 Cl CN 0,8 1,9 0,29 1,40
Lu 10-162 Br Cl 4,6 5,4 0,22 0,34 49000 45 Lu 10-132 Br F 3,4 2,7 0,31 0,65 22000
Lu 12-007 CF3 Cl 0,8 1,2
Lu 12-012 CF3 F 1,2 2,8
Lu 10-047 CF3 CN 2,3 2,6 0,29 1,1 27000
Lu 10-202 CN Cl 0,8 0,9 0,17 0,18 23000 50 Lu 10-171 CN F 0,9 2,3 0,14 0,27 36000
Lu 10-042 CN CN 0,4 1,2 0,29 0,31 >10000
Lu 10-196 C2H6CO Cl 3,4 2,7 0,15 11000
Lu 12-166 F F 1,8 1,3 0,34 0,58 13000
Lu 12-168 F Cl 7,2 3,1 0,16 0,36 13000 55 chloorimipramine 2,6 3,9 0,77 0,80 270
Claims (4)
1. Werkwijze voor het bereiden van een ftalanderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met 20 formule 1, waarin Rt en R2 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom of een trifluormethylgroep, een cyaangroep of een groep R-C(O)- voorstellen, waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, alsmede zuuradditiezouten daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, op voor overeenkomstige verbindingen bekende wijze bereidt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R, een 25 cyaangroep voorstelt en R2 een fluoratoom voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, bereidt.
3. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een verbinding verkregen met de werkwijze van conclusie 1 of 2, of een zuuradditiezout daarvan met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur, in een voor toediening geschikte vorm brengt.
4. Gevormd farmaceutisch preparaat, verkregen met de werkwijze van conclusie 3. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB148676 | 1976-01-14 | ||
| GB1486/76A GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1976-01-14 | Phthalanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7700244A NL7700244A (nl) | 1977-07-18 |
| NL192451B NL192451B (nl) | 1997-04-01 |
| NL192451C true NL192451C (nl) | 1997-08-04 |
Family
ID=9722860
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7700244A NL192451C (nl) | 1976-01-14 | 1977-01-12 | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. |
| NL970031C NL970031I1 (nl) | 1976-01-14 | 1997-08-04 | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten enwerkwijze voor de bereiding van farmaceutische pr eparaten die een ftalanderivaat bevatten. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL970031C NL970031I1 (nl) | 1976-01-14 | 1997-08-04 | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten enwerkwijze voor de bereiding van farmaceutische pr eparaten die een ftalanderivaat bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136193A (nl) |
| JP (1) | JPS52105162A (nl) |
| AT (1) | AT359488B (nl) |
| AU (1) | AU509445B2 (nl) |
| BE (1) | BE850401A (nl) |
| CA (1) | CA1094087A (nl) |
| CH (3) | CH626886A5 (nl) |
| DE (1) | DE2657013C2 (nl) |
| DK (1) | DK143275C (nl) |
| ES (1) | ES454980A1 (nl) |
| FI (1) | FI63754C (nl) |
| FR (1) | FR2338271A1 (nl) |
| GB (1) | GB1526331A (nl) |
| IE (1) | IE44055B1 (nl) |
| NL (2) | NL192451C (nl) |
| NO (2) | NO147243C (nl) |
| NZ (1) | NZ183001A (nl) |
| SE (1) | SE429551B (nl) |
| ZA (1) | ZA7757B (nl) |
Families Citing this family (162)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602035A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| ES2145977T3 (es) * | 1995-08-16 | 2000-07-16 | Lilly Co Eli | Potenciacion de la respuesta de la serotonina. |
| DK1015416T3 (da) * | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| KR100411505B1 (ko) | 1998-10-20 | 2003-12-18 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
| KR20010081071A (ko) | 1998-12-08 | 2001-08-25 | 피터슨 존 메이달 | 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용 |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| DE69920526T2 (de) | 1999-10-25 | 2006-02-23 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| SI1246812T1 (en) * | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0203840A3 (en) * | 1999-12-30 | 2005-02-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL150561A0 (en) * | 2000-01-14 | 2003-02-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1429219A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-09 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| CA2402553A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| TR200202168T2 (tr) * | 2000-03-16 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu |
| AU5702201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Mayo Foundation | Abeta<sub>42</sub> lowering agents |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) * | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| KR100821912B1 (ko) * | 2000-05-12 | 2008-04-16 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조 방법 |
| AU2001272368A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | H. Lundbeck, A/S | Method for the preparation of citalopram |
| NZ523720A (en) * | 2000-07-21 | 2004-07-30 | H | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors |
| IS6021A (is) | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| FI20011621A (fi) * | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| EA003581B1 (ru) * | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| EA003459B1 (ru) * | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| DE10164725B4 (de) * | 2000-12-28 | 2004-08-26 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram |
| DE10112828C1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-11-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| CA2435925A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| EP1368330A1 (en) * | 2001-02-22 | 2003-12-10 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| JP2005500256A (ja) * | 2001-03-09 | 2005-01-06 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | シタロプラム製造方法 |
| EA200301195A1 (ru) * | 2001-05-01 | 2004-04-29 | Х. Лундбекк А/С | Применение энантиомерно чистого эсциталопрама |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| IN192057B (nl) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EA006213B1 (ru) * | 2001-07-31 | 2005-10-27 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам |
| EP1288211A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Sekhsaria Chemicals Ltd. | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| ES2666188T3 (es) * | 2001-10-12 | 2018-05-03 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos |
| IN192863B (nl) * | 2001-11-13 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| GB2387596B (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-11 | Matrix Lab Ltd | Process |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| EP1496044B1 (en) * | 2002-03-27 | 2010-11-03 | Bando Chemical Industries, Ltd. | Novel 1,3,5-tris(arylamino)benzene |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
| TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| WO2004016602A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| PT1578738E (pt) * | 2002-12-23 | 2008-04-11 | Lundbeck & Co As H | Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação |
| WO2004065375A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of escitalopram and its precursor |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| AU2004311577A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| ITFI20030202A1 (it) * | 2003-07-28 | 2005-01-29 | Synteco Spa | Processo per la preparazione di derivati del |
| ATE420881T1 (de) * | 2003-09-17 | 2009-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors |
| WO2005042473A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| EP1506963B1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-13 | Adorkem Technology SpA | Method for the preparation of citalopram |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| CA2547639A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | B&B Beheer Nv | Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US20080119662A1 (en) * | 2004-02-16 | 2008-05-22 | Jubilant Organosys Limted | One Spot Synthesis of Citalopram from 5-Cyanophthalide |
| US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| EP1737473A4 (en) * | 2004-04-19 | 2009-08-26 | Noven Therapeutics Llc | COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF |
| US20050252144A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Macdonald Robert A | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
| WO2006021971A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 'process for preparation of citalopram and enantiomers' |
| EP1868434A4 (en) | 2005-03-22 | 2011-10-26 | Azevan Pharmaceuticals Inc | BETA-LACTAMYL ALKANIC ACIDS FOR THE TREATMENT OF PREMIERSTRUELLEN FAULTS |
| WO2006103550A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide |
| TW200716583A (en) * | 2005-04-22 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride |
| AR056980A1 (es) | 2005-04-22 | 2007-11-07 | Wyeth Corp | Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos |
| WO2006116151A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
| AU2006239942A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| CA2614289A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| KR101523776B1 (ko) | 2005-07-19 | 2015-05-28 | 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 | 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질 |
| CA2615063A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
| US7598255B2 (en) * | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| EP1951726A2 (en) * | 2005-11-14 | 2008-08-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of escitalopram |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
| WO2007104035A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US20100216734A1 (en) * | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| CN101410112A (zh) * | 2006-03-24 | 2009-04-15 | 惠氏公司 | 治疗抑郁症的新治疗组合 |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| EP2068872A1 (en) * | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100016274A1 (en) * | 2006-09-14 | 2010-01-21 | Koppel Gary A | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| AU2007299920A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis |
| JP4927497B2 (ja) * | 2006-10-25 | 2012-05-09 | 株式会社シスコ | 無湿乾燥用ホッパー装置 |
| CN100457747C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-02-04 | 浙江大学 | 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 |
| US20080167363A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc | Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents |
| EP2125017A2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-12-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis with use of modafinil |
| DK1988086T4 (en) * | 2007-04-23 | 2015-03-02 | Synthon Bv | Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound |
| EP2155710A2 (en) * | 2007-05-18 | 2010-02-24 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer |
| US20080312318A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Protia, Llc | Deuterium-enriched escitalopram |
| EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
| US8022232B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
| KR101103118B1 (ko) * | 2007-11-02 | 2012-01-04 | 동아제약주식회사 | 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물 |
| WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
| EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
| US20100087664A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Ravindra Vedantham | Preparation of citalopram and salts thereof |
| GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| DK2491038T3 (da) | 2009-10-23 | 2016-07-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer |
| PL2587919T3 (pl) | 2010-07-01 | 2018-05-30 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego |
| WO2013100870A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | New antipsychotic compositions |
| WO2013081567A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Effervescent antipsychotic formulations |
| WO2013110313A1 (en) * | 2012-01-23 | 2013-08-01 | H. Lundbeck A/S | Selective allosteric modulators of the serotonin transporter |
| NZ724718A (en) | 2014-03-28 | 2023-04-28 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
| CA3016706A1 (en) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists |
| CA3075759A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating brain injury |
| WO2021016112A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (nl) * | 1965-03-18 |
-
1976
- 1976-01-14 GB GB1486/76A patent/GB1526331A/en not_active Expired
- 1976-12-16 DE DE2657013A patent/DE2657013C2/de not_active Expired
- 1976-12-17 SE SE7614201A patent/SE429551B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 AT AT947276A patent/AT359488B/de active Protection Beyond IP Right Term
-
1977
- 1977-01-04 IE IE5/77A patent/IE44055B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 ZA ZA770057A patent/ZA7757B/xx unknown
- 1977-01-05 AU AU21073/77A patent/AU509445B2/en not_active Expired
- 1977-01-06 NZ NZ183001A patent/NZ183001A/en unknown
- 1977-01-07 US US05/757,619 patent/US4136193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-11 FI FI770073A patent/FI63754C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 NL NL7700244A patent/NL192451C/nl not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 ES ES454980A patent/ES454980A1/es not_active Expired
- 1977-01-13 JP JP199777A patent/JPS52105162A/ja active Granted
- 1977-01-13 NO NO770109A patent/NO147243C/no unknown
- 1977-01-13 CH CH42377A patent/CH626886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-13 CA CA000269610A patent/CA1094087A/en not_active Expired
- 1977-01-14 FR FR7701079A patent/FR2338271A1/fr active Granted
- 1977-01-14 DK DK13177A patent/DK143275C/da active
- 1977-01-14 BE BE174098A patent/BE850401A/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-01 CH CH357581A patent/CH632259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 CH CH357481A patent/CH632258A5/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-05 NO NO1996001C patent/NO1996001I1/no unknown
-
1997
- 1997-08-04 NL NL970031C patent/NL970031I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192451C (nl) | Werkwijze voor de bereiding van ftalanderivaten en werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die een ftalanderivaat bevatten. | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| HU176709B (en) | Process for preparing new trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives | |
| US4309545A (en) | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof | |
| NO128869B (nl) | ||
| DD201305A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in 7-stellung substituierten benzopyranen | |
| EP0964863B1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
| CA1178589A (fr) | Derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| US4540691A (en) | Dopamine agonists and use thereof | |
| JPS61249966A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体 | |
| RU2186769C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция | |
| US4187313A (en) | 2-Aminoethyl-1,4-benzodioxans | |
| JPS6040422B2 (ja) | 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物 | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| CA1102807A (en) | Piperidylidene derivatives of benzo-fused xanthenes, thioxanthenes and dibenzoxepins | |
| FR2495470A1 (fr) | Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol | |
| JP2834506B2 (ja) | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 | |
| CA1161857A (en) | 3-amino-1-benzoxepin derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
| US6017915A (en) | Heterocyclic compounds | |
| FI76786C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| US3359263A (en) | Nu-substituted-1-phenyl-2-aminopropanes | |
| US5053413A (en) | N-benzylpiperidineisoindolinones | |
| EP0077536A2 (en) | 2'-Substituted-spiro(benzofuran-2(3H),1'-cycloalkanes), a process for preparing same, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: LUNDBECK & CO., A/S. H. - |
|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: LUNDBECK A/S. H. - |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 970031, 970804 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 970031, 19970112, EXPIRES: 20020111 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 970804 |