EA006213B1 - Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам - Google Patents
Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам Download PDFInfo
- Publication number
- EA006213B1 EA006213B1 EA200400243A EA200400243A EA006213B1 EA 006213 B1 EA006213 B1 EA 006213B1 EA 200400243 A EA200400243 A EA 200400243A EA 200400243 A EA200400243 A EA 200400243A EA 006213 B1 EA006213 B1 EA 006213B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- escitalopram
- unit dosage
- oxalate
- solid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к кристаллическим частицам оксалата эсциталопрама размером не менее 40 мкм, способу получения вышеуказанных кристаллических частиц и фармацевтическим композициям, включающим вышеуказанные частицы.
Description
Данное изобретение относится к кристаллическим препаратам оксалатной соли эсциталопрама (ΙΝΝ-название), которая является 8-энантиомером хорошо известного антидепрессанта циталопрама, т.е. представляет собой (8)-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрилоксалат.
Циталопрам является хорошо известным антидепрессантом следующей структуры:
Циталопрам является центрально действующим селективным ингибитором повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ), следовательно, он обладает антидепрессантной активностью.
Первое сообщение о циталопраме появилось в патенте Германии № 2657013, который соответствует патенту США № 4136193. В публикации этого патента описано получение циталопрама одним способом и кратко излагается еще один способ, который можно использовать для получения циталопрама. Полученный циталопрам был выделен в кристаллической форме в виде солей: оксалата, гидробромида и гидрохлорида соответственно. Кроме того, было получено основание циталопрама в виде масла (Т.кип. 175°С/0,03 мм Нд). В этой публикации также кратко описано производство таблеток, содержащих соли циталопрама. Циталопрам продается в виде гидробромида и гидрохлорида соответственно.
Эсциталопрам, его фармацевтическая активность и кристаллический оксалат эсциталопрама описаны в патенте США № 4943590. Способы получения фармацевтических препаратов эсциталопрама излагаются в общих чертах.
В ряде стран эсциталопрам продается в виде таблеток, полученных прессованием гранулированного гидробромида эсциталопрама, лактозы и других наполнителей.
Считается общепризнанным, что для получения таблеток воспроизводимого состава необходимо, чтобы все сухие ингредиенты имели хорошую текучесть. В тех случаях, когда активный ингредиент обладает хорошей текучестью, таблетки можно получать прямым прессованием ингредиентов. Однако во многих случаях частицы активного вещества невелики по размеру, частицы активного вещества способны к слипанию или активное вещество имеет низкую текучесть.
Кроме того, смеси активных веществ, состоящих из частиц небольшого размера, с наполнителями из частиц, имеющими больший размер, будут обычно разделяться или расслаиваться во время процесса таблетирования.
Проблему небольшого размера частиц и плохой текучести обычно решают путем увеличения размеров частиц активного вещества, чаще всего грануляцией активного ингредиента, или отдельно, или в комбинации с наполнителем и/или другими обычными ингредиентами таблеток.
Одним из таких способов грануляции является способ «влажной» грануляции. При использовании этого способа сухие твердые вещества (активные ингредиенты, наполнитель, связующее и т.п.) смешивают, увлажняют водой или другим увлажнителем (например, спиртом), и из увлажненных твердых веществ образуются агломераты или гранулы. Влажную грануляцию продолжают до тех пор, пока не получат однородные частицы нужного размера, после чего гранулированный продукт сушат.
Альтернативой способу «влажной» грануляции является способ грануляции «расплава», который также известен как способ «термопластичной» грануляции, где в качестве агента грануляции используется легкоплавкое вещество. Сначала сухие твердые вещества смешивают и нагревают до тех пор, пока не расплавится связующее. Так как связующее превращается в жидкость и разливается по поверхности частиц, частицы будут прилипать друг к другу и образовывать гранулы. Связующее затвердевает при охлаждении, образуя сухой гранулированный продукт.
«Влажная» грануляция и грануляция «расплава» являются энергоемкими операциями, для осуществления которых требуются сложное и дорогое оборудование, а также компетентность в области техники.
Однако стадию грануляции можно отменить, если активный ингредиент обладает приемлемой текучестью, и тогда таблетки можно получать способом прямого прессования, который является более дешевым промышленным способом.
Способ, используемый для получения гидробромида циталопрама, дает продукт с частицами очень маленького размера (от около 2 до около 20 мкм), который имеет весьма низкую текучесть, как и многие другие продукты, состоящие из частиц небольшого размера. Следовательно, для достижения нужной дозировки гидробромида циталопрама в процессе таблетирования необходимо получить гранулят гидробромида циталопрама с частицами большего размера и повышенной текучестью.
Таблетки циталопрама, которые поступают в продажу, представляют собой таблетки, изготовленные из гранулированного гидробромида циталопрама с различными наполнителями.
- 1 006213
Авторы данного изобретения обнаружили, что растворимость эсциталопрама и его способность образовывать соли существенно отличаются от растворимости и способности к солеобразованию рацемата циталопрама. Например, единственной известной фармацевтически приемлемой кристаллической солью эсциталопрама является оксалат, тогда как рацемат циталопрама образует еще две кристаллические соли: гидробромид и гидрохлорид.
Оксалат эсциталопрама, получаемый кристаллизацией из ацетона, как кратко сообщается в патенте США № 4943590, состоит (как и гидробромид циталопрама, описанный выше) из частиц очень маленького размера от около 2 до около 20 мкм, в результате чего имеет низкую текучесть.
Поскольку прямое прессование намного проще и дешевле способов, включающих грануляцию, имеется потребность в получении эсциталопрама или его фармацевтически приемлемых аддитивных солей в виде кристаллов большего размера.
Всесторонние лабораторные исследования и исследования в промышленных масштабах привели в результате к созданию нового и патентоспособного способа кристаллизации, который дает оксалат эсциталопрама в виде кристаллических частиц большего размера, т. е. частиц, сравнимых по размеру с наполнителем. Указанные частицы полезны для производства таблеток прямым прессованием. При работе с такими большими частицами возможна также точная дозировка в капсулах.
Цель данного изобретения состоит в получении больших кристаллических частиц оксалата эсциталопрама, пригодных для использования в процессе прямого прессования.
Второй целью данного изобретения является способ производства больших кристаллических частиц оксалата эсциталопрама.
Еще одной целью данного изобретения является новая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая большие кристаллические частицы оксалата эсциталопрама, причем указанная лекарственная форма может быть в виде таблетки, которую предпочтительно получать прямым прессованием или в виде капсулы.
Данное изобретение в числе прочего включает перечисленное ниже по отдельности или в комбинации кристаллические частицы оксалата эсциталопрама со средним размером частиц не менее 40 мкм и пригодные для использования в твердой лекарственной форме; способ производства кристаллических частиц оксалата эсциталопрама, имеющих средний размер частиц не менее 40 мкм и пригодных для применения в твердой лекарственной форме, где указанный способ состоит в том, что раствор оксалата эсциталопрама в подходящей системе растворителей при температуре 1 постепенно охлаждают до температуры 2, при этом сохраняют регулируемый режим охлаждения и вводят затравки в кристаллизуемую партию путем добавления кристаллов оксалата эсциталопрама не менее 1 раза во время охлаждения и последующего выдерживания при указанной температуре 2, после чего указанные кристаллы выделяют с помощью обычных методик разделения твердых и жидких веществ.
Твердая лекарственная форма состоит из эсциталопрама, полученного прямым прессованием смеси эсциталопрама-основания или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых наполнителей или путем заполнения твердых желатиновых капсул вышеуказанной смесью.
Прямое прессование эсциталопрама, наполнителя и других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в таблетки имеет большое преимущество, которое состоит в том, что исключаются стадии грануляции и сушки. Кроме того, поскольку стадия грануляции исключается, нет необходимости добавлять связывающий агент.
В данной заявке «оксалат эсциталопрама» обозначает любую аддитивную соль, состоящую из эсциталопрама, щавелевой кислоты и необязательно воды. Примерами таких солей являются одноосновная соль щавелевой кислоты и эсциталопрама, т.е. соль, в которой одна молекула эсциталопрама связана с одной молекулой щавелевой кислоты, а также оксалат эсциталопрама, т.е. соль, в которой две молекулы эсциталопрама связаны с одной молекулой щавелевой кислоты.
В данной заявке выражение «кристаллические частицы» обозначает любую комбинацию одиночных кристаллов, группы или скопления кристаллов.
В данной заявке «прямое прессование» означает, что твердую лекарственную форму получают прессованием несложной смеси активного ингредиента и наполнителей без проведения промежуточного процесса грануляции активного ингредиента с целью увеличения размера его частиц для повышения его текучести.
В данной заявке «связующее» обозначает агент, который используют в процессах влажной грануляции и грануляции расплава и который в гранулированном продукте действует как связующее.
В данной заявке выражение «распределение частиц по размеру» обозначает распределение по размерам суммарного объема эквивалентных сферических диаметров, что определено лазерной дифракцией при дисперсионном давлении 1 бар на оборудовании 8ушра1ес Не1о§. Соответственно «средний размер частиц» обозначает срединное значение указанного распределения частиц по размеру.
Термин «температура кипения» обозначает температуру, при которой растворитель или система растворителей кипит, или температуру кипячения с обратным холодильником при атмосферном давлении.
Выражение «режим охлаждения» обозначает изменения температуры кристаллизации партии вещества в виде функции времени.
- 2 006213
В данной заявке «скорость охлаждения» обозначает уменьшение температуры в единицу времени.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления данного изобретения кристаллические частицы оксалата эсциталопрама имеют средний размер частиц не менее 40 мкм, предпочтительно в интервале от 50 до 200 мкм.
Такие свойства кристаллов оксалата эсциталопрама, как текучесть, способность к разделению и расслаиванию и, следовательно, их пригодность для прямого прессования, зависят не только от среднего размера частиц, но также от распределения частиц по размерам.
Еще в одном варианте осуществления данного изобретения кристаллические частицы оксалата эсциталопрама, имеющие средний размер частиц не менее 40 мкм, предпочтительно от 50 до 200 мкм, и пригодные для применения в твердой лекарственной форме, кристаллизуют из раствора оксалата эсциталопрама в подходящей системе растворителей. Указанная система растворителей может включать один или более спиртов и необязательно воду, предпочтительным растворителем является этанол. Оксалат эсциталопрама предпочтительно растворяют в системе растворителей при температуре в интервале от 50°С и до температуры кипения системы растворителей, предпочтительно от 60°С до температуры кипения и более предпочтительно от 70°С до температуры кипения; приемлемо, если оксалат эсциталопрама растворяют при температуре кипения. Используемые количества фармацевтически приемлемой соли эсциталопрама и растворителя соответствуют отношению массы растворителя к массе растворенного вещества, составляющему предпочтительно от 0,05:1 до 0,6:1, более предпочтительно от 0,1:1 до 0,5:1 и наиболее предпочтительно от 0,2:1 до 0,4:1. Раствор оксалата эсциталопрама постепенно охлаждают до температуры, при которой кристаллы начинают выпадать из маточного раствора, от 0 до 20°С, предпочтительно от 0 до 15°С и более предпочтительно от 7 до 15°С, причем регулируемый режим охлаждения поддерживают таким образом, чтобы скорость охлаждения в начальный период охлаждения не превышала 0,6°С/мин, предпочтительно сохраняют скорость охлаждения в интервале от 0,2 до 0,4°С/мин и указанный начальный период охлаждения увеличивают до тех пор, пока температура кристаллизующейся массы не станет ниже 60°С, предпочтительно ниже 50°С и более предпочтительно ниже 40°С, приемлемо, если скорость охлаждения можно поддерживать в этом интервале в течение всего периода охлаждения. В кристаллизующуюся партию оксалата эсциталопрама вносят затравку путем добавления кристаллов оксалата эсциталопрама не менее 1 раза во время периода охлаждения для того, чтобы не допустить избыточного перенасыщения оксалатом эсциталопрама и, как результат, самопроизвольной кристаллизации с образованием маленьких кристаллических частиц. Предпочтительно повторить внесение затравки для того, чтобы обеспечить постоянное наличие кристаллического оксалата эсциталопрама во время охлаждения, приемлемо, если затравку в партию для кристаллизации вносят полунепрерывно, до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Кристаллизующуюся партию оксалата эсциталопрама выдерживают при указанной температуре 2 для роста кристаллов не менее 1 ч, предпочтительно от 4 до 24 ч и более предпочтительно от 6 до 12 ч. После указанного времени выдерживания кристаллические частицы оксалата эсциталопрама выделяют из маточного раствора с помощью общепринятых методик разделения, например фильтрованием.
В одном из вариантов осуществления данного изобретения настоящее изобретение относится к таблетке, полученной из смеси больших кристаллических частиц оксалата эсциталопрама со средним размером частиц не менее 40 мкм, предпочтительно от 50 до 200 мкм, с фармацевтически приемлемыми наполнителями. Предпочтительно, если таблетку получают прямым прессованием.
Еще в одном варианте осуществления данное изобретение относится к капсуле, полученной путем заполнения твердой желатиновой капсулы смесью больших кристаллических частиц оксалата эсциталопрама со средним размером частиц не менее 40 мкм, предпочтительно от 50 до 200 мкм, с фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Предпочтительные твердые лекарственные формы по данному изобретению не содержат связующего.
Твердая лекарственная форма по данному изобретению может содержать от 1 до 60 мас.% активного ингредиента, в расчете на основание эсциталопрама, предпочтительно от 4 до 40 мас.% активного ингредиента, в расчете на основание эсциталопрама, и более предпочтительно от 6 до 10 мас.% активного ингредиента, в расчете на основание эсциталопрама. Приемлемо, если лекарственная форма по данному изобретению содержит 8 мас.% активного ингредиента, в расчете на основание эсциталопрама.
Твердая лекарственная форма по данному изобретению может содержать наполнитель, выбранный из лактозы или других сахаров, например сорбита, маннита, декстрозы и сахарозы; фосфатов кальция (двухосновных, трехосновных, гидратов и безводных), крахмала, разновидностей модифицированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сульфата кальция и/или карбоната кальция. В предпочтительном варианте твердая лекарственая форма не содержит лактозу.
Приемлемо, если наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза, например Ρτοδοίν 8МСС90, которую производит Реп^ез! РйагтасеиИсаП, или Л\35е1. выпускаемый ЕМС СогрогаНоп.
Кроме активного ингредиента и наполнителя твердые лекарственные формы могут включать различные другие традиционные добавки, такие как разрыхлители и необязательно незначительные количества смазывающих веществ, красителей и подслащивающих веществ.
- 3 006213
Приемлемо, если в качестве смазывающих веществ, используемых по данному изобретению, можно выбрать одно или более из группы, включающей стеараты металлов (магния, кальция, натрия), стеариновую кислоту, воск, гидрогенизированное растительное масло, тальк и коллоидный диоксид кремния.
Предпочтительно, если смазывающее вещество представляет собой одно вещество или более, выбранное из группы, включающей тальк, стеарат магния и стеарат кальция. Приемлемо, если смазывающее вещество представляет собой комбинацию талька и стеарата магния. Содержание стеарата магния в твердой лекарственной форме составляет предпочтительно от 0,4 до 2 мас.% и более предпочтительно от 0,7 до 1,4 мас.%.
Разрыхлители включают натрийкрахмалгликолят, кроскармелозу, кросповидон, замещеную гидроксипропилцеллюлозу, модифицированный кукурузный крахмал, гелеобразный крахмал и природный крахмал. Приемлемо, если разрыхлитель является кроскармелозой, например Ас-Э1-8о1, которую производит ЕМС.
Необязательно, на твердую фармацевтическую лекарственную форму можно нанести покрытие. Приемлемо, если покрытие является пленочным покрытием, получаемым на основе обычных смесей для покрытий, таких как Орабгу ΘΥ-8-28849 (белого цвета), которую производит Со1огсоп.
Твердая фармацевтическая лекарственная форма по данному изобретению может быть получена обычными способами с помощью пресса для изготовления таблеток с подачей под давлением.
Заполненную твердую желатиновую капсулу по данному изобретению можно получить обычными способами, используя наполнитель, пригодный для заполнения капсул порошком.
Ниже изобретение иллюстрируется примерами. Однако эти примеры предназначены просто для иллюстрации изобретения, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем притязаний.
Пример 1.
Влажный осадок на фильтре, полученный осаждением твердого оксалата эсциталопрама путем смешивания этанольных растворов эсциталопрама и щавелевой кислоты соответственно и содержащий приблизительно 35 кг оксалата эсциталопрама, суспенцируют в 322 л этанола. Вещество растворяют, нагревая до кипения, и 150 л этанола удаляют перегонкой. Оставшуюся смесь охлаждают от температуры кипения до 15°С, причем скорость охлаждения составляет от 0,2 до 0,5°С/мин в интервале температур от 80 до 40°С. Во время охлаждения в смесь вводят затравки оксалата эсциталопрама при 75, 65 и 60°С (каждый раз по 10 г). Перед выделением кристаллического оксалата эсциталопрама кристаллизующуюся смесь выдерживают при 15°С в течение 10 ч. Очищенный оксалат эсциталопрама (27,7 кг, выход 58,2%) получают фильтрованием смеси после кристаллизации, промыванием осадка на фильтре этанолом и высушиванием осадка. Распределение частиц по размерам для полученного оксалата эсциталопрама представлено в таблице.
Распределение частиц по размерам (8ушра1ес Нс1о5) для кристаллов оксалата эсциталопрама и Рго8о1у 8СМС90
Квантиль, % | Пример 1, мкм | Рго8о1у 8СМС90, мкм |
90 | 455 | 291 |
50 | 163 | 130 |
10 | 13 | 37 |
Пример 2. Таблетки, полученные прямым прессованием больших кристаллических частиц оксалата эсциталопрама.
Ингредиенты таблеток:
Ядро таблетки
Оксалат эсциталопрама
Тальк
Рго8о1у 8МСС90
Ас-О1-8о1
Стеарат магния
Пленочное покрытие
Орабгу ΘΥ-8-28849, белого цвета
2554 г (10,2 мас.%)
1400 мг (5,6 мас.%)
19896 г (79,6 мас.%)
900 г (3,6 мас. %)
250 г (1,0 мас.%)
625 г (2,5 мас.% от массы внутренней части таблетки)
Кристаллические частицы оксалата эсциталопрама из примера 1 и талька просеивают через сита с отверстиями 710 мкм и перемешивают при скорости 6 об/мин в течение 15 мин в смесителе объемом 100 л (ВоЫе РТМ 200). Прибавляют Рго8о1у 8МСС90 и Ас-Э1-8о1 и продолжают перемешивание 15 мин. Прибавляют стеарат магния, просеянный через сито (с отверстиями 710 мкм) и перемешивают еще 3 мин.
Изготавливают таблетки из 25 кг полученной смеси (125000 таблеток/ч), используя пресс для таблеток Когасй РН 230, который снабжен продолговатыми рельефными формами-штампами (5,5 х 8 мм). Массу внутренней части таблеток устанавливают 125 мг. Номинальный выход составляет 200000 таблеток. С прессом для изготовления таблеток работают до тех пор, пока уровень смеси не станет выше загрузочного устройства, т.е. таблетирование продолжают как можно дольше, до выявления возможного
- 4 006213 расслоения в последних количествах смеси. Полученные таблетки имеют удовлетворительные технические характеристики.
Claims (28)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллические частицы оксалата эсциталопрама, отличающиеся тем, что средний размер частиц кристаллов составляет не менее 40 мкм.
- 2. Кристаллические частицы по п.1, отличающиеся тем, что средний размер частиц кристаллов составляет от 50 до 200 мкм.
- 3. Способ производства кристаллических частиц оксалата эсциталопрама по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что способ включает постепенное охлаждение раствора оксалата эсциталопрама в подходящей приемлемой системе растворителей от температуры 1 до температуры 2 при сохранении регулируемого режима охлаждения и введения затравки в указанный раствор оксалата эсциталопрама путем добавления кристаллов оксалата эсциталопрама во время охлаждения и последующего выдерживания при указанной температуре 2.
- 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что средний размер частиц кристаллов составляет не менее 40 мкм, предпочтительно от 50 до 200 мкм.
- 5. Способ по любому из пп.3-4, отличающийся тем, что система растворителей включает один или более спиртов и необязательно воду.
- 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что системой растворителей является этанол.
- 7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что отношение массы раствора к массе растворителя составляет от 0,05:1 до 0,6;1, предпочтительно от 0,1:1 до 0,5;1 и более предпочтительно от 0,2:1 до 0,4:1.
- 8. Способ по любому из пп.3-7, отличающийся тем, что указанная температура 1 находится в интервале от 50°С до температуры кипения системы растворителей, предпочтительно от 60°С до температуры кипения и более предпочтительно от 70°С до температуры кипения.
- 9. Способ по любому из пп.3-8, отличающийся тем, что указанная температура 2 находится в интервале от 0 до 20°С, предпочтительно от 0 до 15°С, более предпочтительно от 7 до 15°С.
- 10. Способ по любому из пп.3-9, отличающийся тем, что указанный режим охлаждения включает первоначальный период охлаждения, где скорость охлаждения поддерживают в определенных пределах.
- 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что начальный период охлаждения охватывает период до температуры ниже 60°С, предпочтительно ниже 50°С и более предпочтительно ниже 40°С.
- 12. Способ по любому из пп.10-11, отличающийся тем, что указанная скорость охлаждения составляет от 0 до 0,6°С/мин, предпочтительно от 0,2 до 0,4°С/мин.
- 13. Способ по любому из пп.3-12, отличающийся тем, что указанное внесение затравки осуществляют 2 или более раз во время периода начального охлаждения.
- 14. Способ по любому из пп.3-13, отличающийся тем, что указанное время выдерживания составляет не менее 1 ч, предпочтительно от 4 до 24 ч и более предпочтительно от 6 до 12 ч.
- 15. Способ по любому из пп.3-14, отличающийся тем, что кристаллические частицы по истечении указанного времени выдерживания выделяют из маточного раствора обычными способами разделения твердых и жидких веществ, предпочтительно фильтрованием.
- 16. Твердая единичная лекарственная форма, включающая частицы оксалата эсциталопрама по любому из пп.1 и 2.
- 17. Твердая единичная лекарственная форма по п.16, отличающаяся тем, что она является таблеткой, полученной прямым прессованием смеси оксалата эсциталопрама и фармацевтически приемлемых наполнителей.
- 18. Твердая единичная лекарственная форма по п.17, отличающаяся тем, что на таблетку нанесено покрытие.
- 19. Твердая единичная лекарственная форма по п.16, отличающаяся тем, что ее получают путем заполнения твердой желатиновой капсулы смесью оксалата эсциталопрама и фармацевтически приемлемых наполнителей.
- 20. Твердая лекарственная форма по любому из пп.16-19, отличающаяся тем, что она не содержит связующего.
- 21. Твердая единичная лекарственная форма по любому из пп.16-20, отличающаяся тем, что она содержит 1-30 мас.% активного ингредиента в расчете на основание эсциталопрама, предпочтительно 4-20 мас.% активного ингредиента в расчете на основание и более предпочтительно 6-10 мас.% активного ингредиента в расчете на основание эсциталопрама.
- 22. Твердая единичная лекарственная форма по любому из пп.16-21, отличающаяся тем, что она содержит наполнитель, выбранный из лактозы, сахаров, предпочтительно сорбита, маннита, декстрозы и/или сахарозы, фосфатов кальция, предпочтительно двухосновных, трехосновных, гидратов и/или безводных, крахмала, разновидностей модифицированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сульфата кальция и/или карбоната кальция.- 5 006213
- 23. Твердая единичная лекарственная форма по п.22, отличающаяся тем, что наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза, например Рго§о1у 8МСС90 или Луюе1 РН 200.
- 24. Твердая единичная лекарственная форма по любому из пп.16-23, отличающаяся тем, что она содержит смазывающее вещество, выбранное из стеаратов металлов (магния, кальция, натрия), стеариновой кислоты, воска, гидрогенизированного растительного масла, талька и коллоидного кремнезема.
- 25. Твердая единичная лекарственная форма по п.24, отличающаяся тем, что смазывающим веществом является одно вещество или более, выбранное(ые) из группы, включающей тальк, стеарат магния и стеарат кальция.
- 26. Твердая единичная лекарственная форма по п.25, отличающаяся тем, что смазывающим веществом является комбинация талька и стеарата магния.
- 27. Твердая лекарственная форма по п.26, отличающаяся тем, что процентное содержание стеарата магния, в расчете на массу твердой лекарственной формы составляет предпочтительно от 0,4 до 2 мас.%, предпочтительно от 0,7 до 1,4 мас.%.
- 28. Твердая лекарственная форма по любому из пп.16-27, отличающаяся тем, что она, по существу, не содержит лактозы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200101164 | 2001-07-31 | ||
PCT/DK2002/000513 WO2003011278A1 (en) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Crystalline composition containing escitalopram |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200400243A1 EA200400243A1 (ru) | 2004-06-24 |
EA006213B1 true EA006213B1 (ru) | 2005-10-27 |
Family
ID=8160647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200400243A EA006213B1 (ru) | 2001-07-31 | 2002-07-25 | Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6916941B2 (ru) |
EP (2) | EP1414435B1 (ru) |
JP (4) | JP2005525993A (ru) |
KR (1) | KR20040028947A (ru) |
CN (2) | CN1311819C (ru) |
AR (1) | AR034898A1 (ru) |
AT (2) | ATE286730T1 (ru) |
AU (1) | AU2002355624B2 (ru) |
BG (1) | BG108571A (ru) |
BR (1) | BR0206164A (ru) |
CA (1) | CA2451915C (ru) |
CO (1) | CO5560540A2 (ru) |
CY (1) | CY1106413T1 (ru) |
DE (2) | DE60217932T2 (ru) |
DK (2) | DK1522539T3 (ru) |
EA (1) | EA006213B1 (ru) |
EG (1) | EG24206A (ru) |
ES (2) | ES2233842T3 (ru) |
HK (1) | HK1070000A1 (ru) |
HR (2) | HRP20031073A2 (ru) |
HU (1) | HUP0401946A2 (ru) |
IL (2) | IL159326A0 (ru) |
IS (1) | IS7077A (ru) |
MA (1) | MA27349A1 (ru) |
ME (1) | MEP2108A (ru) |
MX (1) | MXPA04000849A (ru) |
MY (1) | MY126238A (ru) |
NO (1) | NO328346B1 (ru) |
NZ (1) | NZ530157A (ru) |
PE (1) | PE20030304A1 (ru) |
PL (1) | PL366995A1 (ru) |
PT (2) | PT1522539E (ru) |
RS (1) | RS8304A (ru) |
SI (1) | SI1414435T1 (ru) |
TN (1) | TNSN04021A1 (ru) |
TR (1) | TR200400189T2 (ru) |
UA (1) | UA79930C2 (ru) |
UY (1) | UY27404A1 (ru) |
WO (1) | WO2003011278A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200309684B (ru) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL198024B1 (pl) | 1999-04-14 | 2008-05-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu |
US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
PT1522539E (pt) * | 2001-07-31 | 2007-03-30 | Lundbeck & Co As H | Composição cristalina contendo escitalopram |
PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
US20040265375A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
JP2007526262A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-13 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムオキサレートを含む結晶質調合物 |
US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
US20110196032A1 (en) * | 2005-05-20 | 2011-08-11 | Ashish Gogia | Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant |
TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
WO2007027612A2 (en) * | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid particulate tadalafil having a bimodal particle size distribution |
EP1954257A4 (en) | 2005-10-14 | 2009-05-20 | Lundbeck & Co As H | METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM WITH A LOW-DOSED COMBINATION OF ESCITALOPRAM AND BUPROPION |
US20070134322A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-14 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and pulsatile release pharmaceutical formulations of escitalopram |
GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
RU2463039C2 (ru) * | 2006-10-20 | 2012-10-10 | Рациофарм Гмбх | Эсциталопрам и твердая фармацевтическая композиция, его содержащая |
US20090048336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Naveen Kumar Kolla | Escitalopram oxalate powders |
WO2009135646A2 (en) * | 2008-05-05 | 2009-11-12 | Farmaprojects, Sa | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale |
EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
ITMI20120106A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia S A S | Pastiglie liofilizzate di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
ITMI20120448A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia Sas | Composizione liofilizzata di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
CN106389374A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | (1s)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
JP6423133B1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-11-14 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
CN107441052A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-12-08 | 山东京卫制药有限公司 | 一种含有草酸艾司西酞普兰的片剂及其制备方法 |
KR102089737B1 (ko) * | 2017-11-01 | 2020-03-16 | 한국화학연구원 | 에씨탈로프람을 함유한 미립구형 서방출 주사제 및 그의 제조방법 |
JP7453859B2 (ja) | 2020-06-22 | 2024-03-21 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム錠剤 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143703A (ru) * | 1965-03-18 | |||
GB1358915A (en) | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
ES2058061T3 (es) * | 1985-10-25 | 1994-11-01 | Beecham Group Plc | Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento. |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
GB9325644D0 (en) | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
US5683720A (en) * | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
AU5966196A (en) | 1995-06-08 | 1997-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods of treating cold and allergic rhinitis |
EA001728B1 (ru) | 1997-07-08 | 2001-08-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
GB9714841D0 (en) | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
US5869098A (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
US5980941A (en) * | 1997-08-20 | 1999-11-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
US5840334A (en) * | 1997-08-20 | 1998-11-24 | Fuisz Technologies Ltd. | Self-binding shearform compositions |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
SK283907B6 (sk) * | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
AU746665B2 (en) | 1998-10-20 | 2002-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
TWI230618B (en) * | 1998-12-15 | 2005-04-11 | Gilead Sciences Inc | Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same |
PL198024B1 (pl) | 1999-04-14 | 2008-05-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
AR021155A1 (es) | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
JP2003510266A (ja) * | 1999-09-28 | 2003-03-18 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 溶融顆粒化された調合物及びこの調合物から製造された、放出が調節された投薬形 |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
PT1522539E (pt) | 2001-07-31 | 2007-03-30 | Lundbeck & Co As H | Composição cristalina contendo escitalopram |
-
2002
- 2002-07-25 PT PT04029282T patent/PT1522539E/pt unknown
- 2002-07-25 TR TR2004/00189T patent/TR200400189T2/xx unknown
- 2002-07-25 ZA ZA200309684A patent/ZA200309684B/xx unknown
- 2002-07-25 CA CA2451915A patent/CA2451915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-25 ME MEP-21/08A patent/MEP2108A/xx unknown
- 2002-07-25 AT AT02750846T patent/ATE286730T1/de active
- 2002-07-25 AR ARP020102808A patent/AR034898A1/es unknown
- 2002-07-25 ES ES02750846T patent/ES2233842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 DK DK04029282T patent/DK1522539T3/da active
- 2002-07-25 PL PL02366995A patent/PL366995A1/xx unknown
- 2002-07-25 DK DK02750846T patent/DK1414435T3/da active
- 2002-07-25 WO PCT/DK2002/000513 patent/WO2003011278A1/en active Application Filing
- 2002-07-25 MX MXPA04000849A patent/MXPA04000849A/es active IP Right Grant
- 2002-07-25 DE DE60217932T patent/DE60217932T2/de not_active Revoked
- 2002-07-25 NZ NZ530157A patent/NZ530157A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 RS YU8304A patent/RS8304A/sr unknown
- 2002-07-25 AT AT04029282T patent/ATE352546T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP02750846A patent/EP1414435B1/en not_active Revoked
- 2002-07-25 CN CNB028150317A patent/CN1311819C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 BR BR0206164-3A patent/BR0206164A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 IL IL15932602A patent/IL159326A0/xx unknown
- 2002-07-25 UA UA20031212659A patent/UA79930C2/uk unknown
- 2002-07-25 AU AU2002355624A patent/AU2002355624B2/en not_active Ceased
- 2002-07-25 PT PT02750846T patent/PT1414435E/pt unknown
- 2002-07-25 JP JP2003516508A patent/JP2005525993A/ja active Pending
- 2002-07-25 DE DE60202615T patent/DE60202615T2/de not_active Revoked
- 2002-07-25 HU HU0401946A patent/HUP0401946A2/hu unknown
- 2002-07-25 SI SI200230091T patent/SI1414435T1/xx unknown
- 2002-07-25 KR KR10-2004-7001140A patent/KR20040028947A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-25 EA EA200400243A patent/EA006213B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-25 EP EP04029282A patent/EP1522539B1/en not_active Revoked
- 2002-07-25 ES ES04029282T patent/ES2280892T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-25 CN CN2004100941660A patent/CN1660074A/zh active Pending
- 2002-07-26 PE PE2002000675A patent/PE20030304A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-28 EG EG2002070849A patent/EG24206A/xx active
- 2002-07-30 UY UY27404A patent/UY27404A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-07-30 MY MYPI20022871A patent/MY126238A/en unknown
-
2003
- 2003-03-31 US US10/403,453 patent/US6916941B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 IL IL159326A patent/IL159326A/en unknown
- 2003-12-15 IS IS7077A patent/IS7077A/is unknown
- 2003-12-23 HR HR20031073A patent/HRP20031073A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-27 TN TNP2004000021A patent/TNSN04021A1/en unknown
- 2004-01-28 NO NO20040380A patent/NO328346B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-04 MA MA27512A patent/MA27349A1/fr unknown
- 2004-02-09 BG BG108571A patent/BG108571A/xx unknown
- 2004-02-25 CO CO04016758A patent/CO5560540A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 US US11/053,641 patent/US7420069B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-04-04 HK HK05102804A patent/HK1070000A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-23 CY CY20071100411T patent/CY1106413T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-22 US US12/196,812 patent/US20080305164A1/en not_active Abandoned
- 2008-08-22 HR HR20080410A patent/HRPK20080410B3/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-16 JP JP2010059368A patent/JP4971477B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-05-30 JP JP2011120483A patent/JP5192568B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-07-26 JP JP2012166170A patent/JP5719811B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA006213B1 (ru) | Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам | |
AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
BG107578A (bg) | Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам | |
AU2005218713B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram oxalate | |
US7420068B2 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
KR20060126587A (ko) | 에스시탈로프람 옥살레이트를 함유한 결정질 조성물 | |
US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
MXPA06009976A (en) | Crystalline composition containing escitalopram oxalate | |
GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |