JP6423133B1 - エスシタロプラム医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
エスシタロプラムを有効成分として含有する、医薬として保存安定性（光安定性、熱安定性）が担保された新規な医薬組成物を提供することを主な課題とする。本発明として、例えば、エスシタロプラムまたはその塩と酸化鉄とを含むことを特徴とする医薬組成物、平均粒子径Ｄ５０が４０μｍ以下のエスシタロプラムまたはその塩の粒子とマンニトールとを含む混合物を造粒する工程を含むことを特徴とする医薬組成物の製法、エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子、およびエチルセルロースを含む被覆層を有することを特徴とする顆粒を挙げることができる。
Description
本発明は、医薬組成物の技術分野に属する。本発明は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものであって、医薬品として保存安定性が担保された医薬組成物に関するものである。
エスシタロプラムは、シタロプラムのＳ体の一般名であり、化学名：（Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）という化合物である。このものは、選択的セロトニン再取り込み阻害作用 （ＳＳＲＩ） を有し、そのシュウ酸塩（下記構造式参照）は、抗うつ薬としてレクサプロ（登録商標、Ｌｅｘａｐｒｏ）などの商品名で市販されている。
エスシタロプラムの医薬組成物に関する発明としては、例えば、特許文献１および２を挙げることができる。
特許文献１には、高い生物学的利用性を有し、製造時に生じる不純物が最小にされたシュウ酸エスシタロプラムのための医薬剤形を開発することを課題とし、その課題を、１００μｍ未満の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラムと、少なくとも１種の充填剤を含む粒状物とすることにより解決した発明が記載されている。特許文献１には、色素として酸化チタンの使用が好ましいことが記載されているが（段落［００３７］参照）、それ以外の具体的な色素は実施例を含め、特に挙げられていない。また、膜形成剤も医薬分野で通常使用しうる種々のものが挙げられ、セルロース誘導体も挙げられているが、かかる膜形成剤は、素錠をコーティングするためのものである。
特許文献１には、高い生物学的利用性を有し、製造時に生じる不純物が最小にされたシュウ酸エスシタロプラムのための医薬剤形を開発することを課題とし、その課題を、１００μｍ未満の平均粒径を有するシュウ酸エスシタロプラムと、少なくとも１種の充填剤を含む粒状物とすることにより解決した発明が記載されている。特許文献１には、色素として酸化チタンの使用が好ましいことが記載されているが（段落［００３７］参照）、それ以外の具体的な色素は実施例を含め、特に挙げられていない。また、膜形成剤も医薬分野で通常使用しうる種々のものが挙げられ、セルロース誘導体も挙げられているが、かかる膜形成剤は、素錠をコーティングするためのものである。
特許文献２には、直接圧縮するのに適したエスシタロプラムシュウ酸塩の大きな結晶性粒子とその製造方法が記載されている。そして、かかる結晶性粒子は、平均粒子径（Ｄ５０）で少なくとも４０μｍの粒度を有する。
一方、特許文献３は、賦形剤と混合した薬物をエチルセルロースで被覆してなる薬物含有顆粒を含む、苦味などの不快な味を低減した口腔内崩壊錠剤を開示する。しかし、エスシタロプラムの医薬組成物に関する記載はない。
本発明は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する、医薬品として保存安定性（光安定性、熱安定性）が担保された新規な医薬組成物を提供することを主な課題とする。
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、酸化鉄をエスシタロプラムの医薬組成物に含めること、また、エスシタロプラムの平均粒子径（Ｄ５０）を４０μｍ以下とし、そのエスシタロプラム粒子とマンニトールとを含む混合物を造粒することにより、上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。さらには、エスシタロプラムと賦形剤とを含む核粒子をエチルセルロースで被覆することによっても上記課題を解決しうることを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、下記を挙げることができる。
［１］エスシタロプラムまたはその塩と酸化鉄とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
［２］酸化鉄が、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］塩がシュウ酸塩である、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記エスシタロプラムまたはその塩が、４０μｍ以下の平均粒子径Ｄ５０を有し、かつ、Ｄ−マンニトールを含む顆粒内に含有されていることを特徴とする、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］前記エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有する顆粒を含むことを特徴とする、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］前記賦形剤が、Ｄ−マンニトールまたは結晶セルロースである、上記［５］に記載の医薬組成物。
［７］医薬組成物が錠剤である、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２］酸化鉄が、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄である、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］塩がシュウ酸塩である、上記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］前記エスシタロプラムまたはその塩が、４０μｍ以下の平均粒子径Ｄ５０を有し、かつ、Ｄ−マンニトールを含む顆粒内に含有されていることを特徴とする、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］前記エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有する顆粒を含むことを特徴とする、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］前記賦形剤が、Ｄ−マンニトールまたは結晶セルロースである、上記［５］に記載の医薬組成物。
［７］医薬組成物が錠剤である、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］平均粒子径Ｄ５０が４０μｍ以下のエスシタロプラムまたはその塩の粒子とＤ−マンニトールとを含む混合物を造粒する工程を含むことを特徴とする、医薬組成物の製法。
［９］エスシタロプラムまたはその塩と賦形剤とを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有することを特徴とする、顆粒。
［１０］賦形剤が、Ｄ−マンニトールまたは結晶セルロースである、上記［９］に記載の顆粒。
［１０］賦形剤が、Ｄ−マンニトールまたは結晶セルロースである、上記［９］に記載の顆粒。
本発明によれば、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する医薬組成物において、医薬品としての保存安定性（光安定性、熱安定性）を担保することができる。
１ 本発明の医薬組成物
１．１ エスシタロプラム
本発明の医薬組成物（以下、「本発明組成物」という。）は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する。
本発明に係るエスシタロプラムまたはその塩（以下、これらを併せて単に「エスシタロプラム」ともいう。）は、公知の化合物であって、容易に製造することができ、また入手することができる。当該エスシタロプラムは、粒子であっても、また結晶多形のいずれの結晶形であってもよい。
１．１ エスシタロプラム
本発明の医薬組成物（以下、「本発明組成物」という。）は、エスシタロプラムまたはその塩を有効成分として含有する。
本発明に係るエスシタロプラムまたはその塩（以下、これらを併せて単に「エスシタロプラム」ともいう。）は、公知の化合物であって、容易に製造することができ、また入手することができる。当該エスシタロプラムは、粒子であっても、また結晶多形のいずれの結晶形であってもよい。
エスシタロプラムの塩としては、医薬上許容される酸付加塩であれば特に制限されず、有機酸との塩、無機酸との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸との塩を挙げることができる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩を挙げることができる。この中、シュウ酸との塩が好ましい。当該塩には、水和物や溶媒和物も含まれる。
本発明に係るエスシタロプラムは、４０μｍ以下または５〜４０μｍの範囲内の平均粒子径を有することが好ましく、１０〜４０μｍの範囲内の平均粒子径を有することがより好ましい。ここで「平均粒子径」とは、体積平均粒子径であって、レーザー回折法で測定したときに、小さい方からの累積分布が５０％となる粒子径（Ｄ５０、メディアン径）をいう。
本発明組成物中における単位形態（製剤）あたりのエスシタロプラムの含有量としては、剤型などによって異なるが、エスシタロプラムの量として、１〜５０ｍｇの範囲内が適当であり、５〜２０ｍｇの範囲内が好ましい。
１．２ 酸化鉄を含む本発明組成物
本発明組成物は、酸化鉄を含むことが好ましい。酸化鉄を含めることにより、特に光安定性の向上を図ることができる。
上記酸化鉄としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄を挙げることができる。この中、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。
本発明組成物は、酸化鉄を含むことが好ましい。酸化鉄を含めることにより、特に光安定性の向上を図ることができる。
上記酸化鉄としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化鉄、黒酸化鉄を挙げることができる。この中、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が好ましい。
本発明組成物中における酸化鉄の含有量としては、エスシタロプラムの含有量、酸化鉄の種類、剤型などによって異なるが、０．０１〜１５質量％の範囲内が適当であり、０．０５〜１０質量％の範囲内が好ましく、０．１〜５質量％の範囲内がより好ましい。０．０１質量％未満であると、保存安定性が十分に得られないおそれがある。１５質量％を超えると、粉体物性の悪化や色むらのおそれがある。
１．３ 単位形態と添加剤
本発明組成物の単位形態（製剤）としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤を挙げることができる。この中、錠剤が好ましく、かかる錠剤としては、例えば、普通錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、腸溶錠、マトリックス錠、口腔内崩壊錠、徐放性錠剤、分散錠、咀嚼錠、舌下錠、トローチ、チュアブル錠を挙げることができる。なお、錠剤の硬度は、特に制限されないが、例えば、３５〜１３０Ｎとすることが好ましい。
本発明組成物の単位形態（製剤）としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤を挙げることができる。この中、錠剤が好ましく、かかる錠剤としては、例えば、普通錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、腸溶錠、マトリックス錠、口腔内崩壊錠、徐放性錠剤、分散錠、咀嚼錠、舌下錠、トローチ、チュアブル錠を挙げることができる。なお、錠剤の硬度は、特に制限されないが、例えば、３５〜１３０Ｎとすることが好ましい。
本発明組成物には、その剤型および必要に応じて、前述の酸化鉄以外に、医薬上許容される添加剤が含まれる。かかる添加剤としては、特に制限されないが、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊促進剤、結合剤、滑沢剤ないし流動化剤（付着防止剤）、コーティング剤、可塑剤、着色剤、矯味剤、保存剤、分散剤、香料を挙げることができる。本発明組成物は、剤型等に応じて、これらを適宜適量有することができる。
上記添加剤の具体例としては、Ｄ−マンニトール、乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、カンテン、ゼラチン、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、白糖などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、カルメロースカルシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤ないし崩壊促進剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポビドンなどの結合剤；コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、マクロゴールなどの滑沢剤ないし流動化剤；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（オイドラギッド（登録商標））、ポリビニルピロリドン、酢酸フタル酸ポリビニル、セラックなどのコーティング剤；ポリエチレングリコール、トリアチン、グリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィンなどの可塑剤；酸化チタンなどの着色剤；アスパルテーム、サッカリンなどの矯味剤を挙げることができる。
１．４ その他
本発明組成物が錠剤の場合、４０℃相対湿度７５％の開放条件下において、１カ月保存した後のエスシタロプラム総類縁物質が０．２重量％以下であるものが好ましい。０．１５重量％以下であるものがより好ましい。０．１重量％以下であるものが更に好ましい。
本発明組成物が錠剤の場合、４０℃相対湿度７５％の開放条件下において、１カ月保存した後のエスシタロプラム総類縁物質が０．２重量％以下であるものが好ましい。０．１５重量％以下であるものがより好ましい。０．１重量％以下であるものが更に好ましい。
２ 本発明組成物の製法
本発明組成物は、採用する剤型に応じて、常法により製造することができる。
例えば、錠剤は、賦形剤、崩壊剤等を加えて粉末混合物を作り、これに着色剤等を分散させた分散液を加えて造粒（例えば、湿式造粒）して顆粒化もしくはスラグ化し、乾燥・整粒し、次いで賦形剤や崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、打錠（圧縮）することにより製造することができる。造粒は、乾式造粒でもよい。
本発明組成物は、採用する剤型に応じて、常法により製造することができる。
例えば、錠剤は、賦形剤、崩壊剤等を加えて粉末混合物を作り、これに着色剤等を分散させた分散液を加えて造粒（例えば、湿式造粒）して顆粒化もしくはスラグ化し、乾燥・整粒し、次いで賦形剤や崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、打錠（圧縮）することにより製造することができる。造粒は、乾式造粒でもよい。
本発明組成物（錠剤）の製法においては、平均粒子径が４０μｍ以下または５〜４０μｍの範囲内のエスシタロプラム粒子とマンニトールとを含む混合物を造粒する工程を含むことが好ましい。かかる製法におけるエスシタロプラム粒子の平均粒子径は、１０〜４０μｍの範囲内がより好ましい。造粒は、湿式造粒、乾式造粒のいずれでもあってもよいが、湿式造粒が好ましい。
当該製法により製造された本発明組成物は、特に光安定性の向上に優れる。
当該製法により製造された本発明組成物は、特に光安定性の向上に優れる。
また、本発明組成物（錠剤）は、エスシタロプラムと賦形剤とを含む核粒子の外側にエチルセルロースを含む被覆層を有する顆粒を用いて製造することが好ましい。当該賦形剤としては、前記と同様のものを挙げることができるが、Ｄ−マンニトールや結晶セルロースが好ましい。かかる製法により製造された本発明組成物は、特に熱安定性の向上に優れる。
上記顆粒は、常法により製造することができる。具体的には、例えば、各配合成分を混合し、造粒（例えば、湿式造粒）し、整粒・乾燥して当該核粒子を作製し、その核粒子を、エチルセルロースを含む被覆剤で常法により被覆することにより製造することができる。当該核粒子とエチルセルロースを含む被覆層との間に中間被覆層を有していてもよい。
当該核粒子には、酸化鉄などを含めることができる。また、エチルセルロースを含む被覆層には、タルク、酸化鉄などを含めることができる。
当該核粒子には、酸化鉄などを含めることができる。また、エチルセルロースを含む被覆層には、タルク、酸化鉄などを含めることができる。
当該核粒子およびエチルセルロースを含む被覆層を有する上記顆粒と、賦形剤、滑沢剤等とを加え混合した後、常法により打錠（圧縮）することにより、本発明組成物（錠剤）を製造することができる。
さらに、本発明組成物（錠剤）は、必要に応じて、錠剤表面を被覆剤でフィルムコーティングすることができ、また糖類で糖衣することもできる。かかるフィルムコーティングで使用しうる被覆剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート（オイドラギッド（登録商標））を挙げることができる。
本発明組成物は、剤型、エスシタロプラムの含有量、患者の状態、体重、年齢等によって異なるが、例えば、１日１回〜数回または１日〜数日間の間隔でヒトなどに、例えば抗うつ剤として投与することができる。
以下に実施例や試験例などを掲げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
＜安定性試験＞
（１）光安定性試験
光安定性試験は、ＡＴＬＡＳ社製の光安定性試験装置（型番：ＳＵＮＴＥＳＴ ＸＬＳ＋）を用いて、総照度１２０万ｌｘ（ルクス）・ｈｒの照射条件で行った。
（１）光安定性試験
光安定性試験は、ＡＴＬＡＳ社製の光安定性試験装置（型番：ＳＵＮＴＥＳＴ ＸＬＳ＋）を用いて、総照度１２０万ｌｘ（ルクス）・ｈｒの照射条件で行った。
（２）熱安定性試験
熱安定性試験は、４０℃相対湿度７５％ＲＨの開放条件下において、１ヶ月間保存することにより行った。
熱安定性試験は、４０℃相対湿度７５％ＲＨの開放条件下において、１ヶ月間保存することにより行った。
（３）類縁物質の測定方法
試料溶液の各類縁物質（類縁１、類縁２）および総類縁物質の量は、ＨＰＬＣ法で測定した。そして、各類縁物質または総類縁物質の量を、ＨＰＬＣのエスシタロプラムに由来する全ピーク面積中の各類縁物質または総類縁物質のピーク面積の割合（％）で表した。本測定に使用した試料溶液、およびＨＰＬＣの測定条件は、以下の通りである。なお、各類縁物質は、それぞれ下記の構造を有する。また、総類縁物質とは、類縁１および類縁２を含むすべての不純物を合わせたものである。
試料溶液の各類縁物質（類縁１、類縁２）および総類縁物質の量は、ＨＰＬＣ法で測定した。そして、各類縁物質または総類縁物質の量を、ＨＰＬＣのエスシタロプラムに由来する全ピーク面積中の各類縁物質または総類縁物質のピーク面積の割合（％）で表した。本測定に使用した試料溶液、およびＨＰＬＣの測定条件は、以下の通りである。なお、各類縁物質は、それぞれ下記の構造を有する。また、総類縁物質とは、類縁１および類縁２を含むすべての不純物を合わせたものである。
〔試料溶液〕
錠剤（１個）または顆粒（１個）に、下記移動相Ａを２０ｍＬ加えて振り混ぜて超音波処理した。得られた液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液１０ｍＬを試料溶液とした。
錠剤（１個）または顆粒（１個）に、下記移動相Ａを２０ｍＬ加えて振り混ぜて超音波処理した。得られた液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液１０ｍＬを試料溶液とした。
〔ＨＰＬＣ測定条件〕
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリカゲルを充填したもの。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：ｐＨ３．０のリン酸塩緩衝液／アセトニトリル混液（１７：３）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ｐＨ３．０のリン酸塩緩衝液（４：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相の混合比を適宜調整し、濃度勾配制御する。
流量：毎分１．０ｍＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリカゲルを充填したもの。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相Ａ：ｐＨ３．０のリン酸塩緩衝液／アセトニトリル混液（１７：３）
移動相Ｂ：アセトニトリル／ｐＨ３．０のリン酸塩緩衝液（４：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相の混合比を適宜調整し、濃度勾配制御する。
流量：毎分１．０ｍＬ
［試験例１］ 酸化鉄含有の効果（平均粒子径Ｄ５０が１５μｍの場合）
表１、２の前段に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍエスシタロプラムシュウ酸塩および各添加剤を混合し、直接打錠することによって試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表１、２の後段に示す。
表１、２の前段に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍエスシタロプラムシュウ酸塩および各添加剤を混合し、直接打錠することによって試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表１、２の後段に示す。
表１、２に示す結果から明らかな通り、酸化鉄を含む錠剤は、酸化鉄を含まない錠剤あるいは酸化鉄の代わりに酸化チタンを含む錠剤よりも光安定性に優れていた。
［試験例２］ 酸化鉄含有の効果（平均粒子径Ｄ５０が４０μｍの場合）
表３、４の前段に示す処方に従い、試験例１に記載の製法と同様にして、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表３、４の後段に示す。
表３、４の前段に示す処方に従い、試験例１に記載の製法と同様にして、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表３、４の後段に示す。
表３、４に示す結果から明らかな通り、酸化鉄を含む錠剤は、酸化鉄を含まない錠剤あるいは酸化鉄の代わりに酸化チタンを含む錠剤よりも光安定性に優れていた。
［試験例３］ 原薬の粒子径の効果（非コーティング顆粒の安定性）
表５ないし表６の前段に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍ、４０μｍ、または１８０μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、または酸化チタン）を水に分散させた分散液、または分散させない液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、試験用整粒末（素顆粒）を得た。そして、各試験用素顆粒について、光安定性試験を行った。その試験結果を表５ないし表６の後段に示す。
表５ないし表６の前段に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍ、４０μｍ、または１８０μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、または酸化チタン）を水に分散させた分散液、または分散させない液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、試験用整粒末（素顆粒）を得た。そして、各試験用素顆粒について、光安定性試験を行った。その試験結果を表５ないし表６の後段に示す。
表５、表６に示す結果から明らかな通り、平均粒子径Ｄ５０が１８０μｍのものに比べ、１５μｍ、および４０μｍものを含む顆粒は、光安定性に優れていた。
［試験例４］ 原薬の粒子径の効果（コーティング粒子からなる錠剤の安定性）
表７、８に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍ、４０μｍ、または１８０μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、または酸化チタン）を水に分散させた分散液、または分散させない液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。別途、精製水と無水エタノールの混合液にエチルセルロース（被覆剤）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
表７、８に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍ、４０μｍ、または１８０μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤（黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、または酸化チタン）を水に分散させた分散液、または分散させない液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。別途、精製水と無水エタノールの混合液にエチルセルロース（被覆剤）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング粒子）を調製した。かかるコーティング粒子、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、光安定性試験を行った。その試験結果を表７、８の各後段に示す。
表７、表８に示す結果から明らかな通り、平均粒子径Ｄ５０が１８０μｍのものに比べ、１５μｍ、および４０μｍものを含むコーティング粒子から得られた錠剤は、光安定性に優れていた。
［試験例５］ エチルセルロース被覆の効果（熱安定性、マンニトール含有）
表９に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例５７を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース、ヒプロメロース、またはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
表９に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例５７を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース、ヒプロメロース、またはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
実施例５７を除き、上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング粒子）を調製した。かかるコーティング粒子または非コーティング顆粒（核粒子）、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、熱安定性試験を行った。その試験結果を表１０に示す。
表１０に示す結果から明らかな通り、核粒子をエチルセルロースで被覆したコーティング粒子から得られた錠剤は、核粒子を他の被覆剤で被覆したコーティング粒子または被覆剤で被覆しない粒子から得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。
［試験例６］ エチルセルロース被覆の効果（熱安定性、乳糖含有）
表１１に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例６６を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
表１１に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例６６を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
実施例６６を除き、上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング粒子）を調製した。かかるコーティング顆粒または非コーティング顆粒（核粒子）、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、熱安定性試験を行った。その試験結果を表１２に示す。
表１２に示す結果から明らかな通り、核粒子をエチルセルロースで被覆したコーティング粒子から得られた錠剤は、被覆剤で被覆しない粒子から得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。
［試験例７］ エチルセルロース被覆の効果（熱安定性、結晶セルロース含有）
表１３に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例７３を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
表１３に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに三二酸化鉄を水に分散させた分散液を加えて造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。実施例７３を除き、別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させて被覆液を調製した。
実施例７３を除き、上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング顆粒）を調製した。かかるコーティング顆粒または非コーティング顆粒（核粒子）、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠することにより、試験用素錠を得た。そして、各試験用素錠について、熱安定性試験を行った。その試験結果を表１４に示す。
表１４に示す結果から明らかな通り、核粒子をエチルセルロースで被覆したコーティング顆粒から得られた錠剤は、被覆剤で被覆しない粒子から得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。
また、図１から明らかな通り、核粒子の賦形剤としてマンニトールまたは結晶セルロースを含有するものから得られた錠剤は、核粒子の賦形剤として乳糖を含有するものから得られた錠剤よりも熱安定性に優れていた。
［実施例７４］
表１５に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤（黄色三二酸化鉄）を水に分散させた分散液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。別途、精製水にヒプロメロースを溶解させた溶解液に、タルクを分散させて中間層被覆液を調製した。
表１５に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースを混合しつつ、これに着色剤（黄色三二酸化鉄）を水に分散させた分散液を加えて、造粒し、乾燥させ、整粒して、核粒子を調製した。別途、精製水にヒプロメロースを溶解させた溶解液に、タルクを分散させて中間層被覆液を調製した。
上記核粒子を流動層造粒機に入れ、これに上記中間層被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（中間層粒子）を調製した。別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させてエチルセルロース被覆液を調製した。
上記整粒末（中間層粒子）を流動層造粒機に入れ、これに上記エチルセルロース被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング粒子）を調製した。
上記整粒末（中間層粒子）を流動層造粒機に入れ、これに上記エチルセルロース被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング粒子）を調製した。
［実施例７５］
表１６に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩およびヒドロキシプロピルセルロースを精製水と無水エタノールの混合液に溶解させた溶解液に、タルクおよび黄色三二酸化鉄を分散させて被覆液を調整した。Ｄ−マンニトール球状顆粒を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（核粒子）を調製した。別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させてエチルセルロース被覆液を調製した。
上記整粒末（核粒子）を流動層造粒機に入れ、これに上記エチルセルロース被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング粒子）を調製した。
表１６に示す処方に従い、平均粒子径Ｄ５０が１５μｍのエスシタロプラムシュウ酸塩およびヒドロキシプロピルセルロースを精製水と無水エタノールの混合液に溶解させた溶解液に、タルクおよび黄色三二酸化鉄を分散させて被覆液を調整した。Ｄ−マンニトール球状顆粒を流動層造粒機に入れ、これに上記被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（核粒子）を調製した。別途、精製水と無水エタノールの混合液に被覆剤（エチルセルロース）を溶解させた溶解液に、タルクを分散させてエチルセルロース被覆液を調製した。
上記整粒末（核粒子）を流動層造粒機に入れ、これに上記エチルセルロース被覆液を噴霧し、乾燥させ、整粒して、整粒末（コーティング粒子）を調製した。
本発明組成物は、保存安定性が担保されているから、医薬品として有用である。
Claims (8)
- 平均粒子径Ｄ５０が４０μｍ以下のエスシタロプラムまたはその塩の粒子とＤ−マンニトールとを含有する顆粒を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 酸化鉄を更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
- 酸化鉄が、黄色三二酸化鉄、または三二酸化鉄である、請求項２に記載の医薬組成物。
- 塩がシュウ酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記顆粒が、エスシタロプラムまたはその塩とＤ−マンニトールとを含む核粒子の外側に、エチルセルロースを含む被覆層を有するものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が錠剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 平均粒子径Ｄ５０が４０μｍ以下のエスシタロプラムまたはその塩の粒子とＤ−マンニトールとを含む混合物を造粒する工程を含むことを特徴とする、医薬組成物の製法。
- エスシタロプラムまたはその塩を含有する顆粒を含む医薬組成物の光安定性を担保するための方法であって、前記顆粒内のエスシタロプラムまたはその塩の粒子の平均粒子径Ｄ５０を４０μｍ以下とし、前記顆粒内にマンニトールを含めることを特徴とする、方法。
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