BG107578A - Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам - Google Patents
Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам Download PDFInfo
- Publication number
- BG107578A BG107578A BG107578A BG10757803A BG107578A BG 107578 A BG107578 A BG 107578A BG 107578 A BG107578 A BG 107578A BG 10757803 A BG10757803 A BG 10757803A BG 107578 A BG107578 A BG 107578A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- citalopram
- crystals
- pharmaceutically acceptable
- solid dosage
- dosage form
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до твърда форма за единично дозиране, съдържаща циталопрам, който е полученчрез директно компресиране на смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливи ексципиенти или чрез напълване на тази смес в твърда желатинова капсула. Изобретението се отнася и до големи кристали от фармацевтично приемлива сол на циталопрам и до метод затяхното производство.
Description
ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ, СЪДЪРЖАЩ ЦИТАЛОПРАМ
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нов фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам - 1-[3-(диметилетиламино)пропил]-1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензо-фуранкарбонитрил.
Предшестващо състояние на техниката
Циталопрам е добре познато антидепресантно лекарствено средство със следната структура:
Той е селективен, централно действащ инхибитор на обратното поемане на серотонина (5-хидрокситриптамин; 5-НТ), поради което има антидепресантно действие.
Циталопрам за пръв път е описан в DE 2,657,013, съответстваща на US 4,136,193. Тази патентна заявка описва получаването на циталопрам по един метод и посочва друг метод, който може да бъде използван за получаване на циталопрам. Полученият циталопрам е · · ··· ···· ···· ··· ·« ···« ·· ·· изолиран в кристална форма, съответно като оксалатна, хидробромидна и хидрохлоридна сол. Освен това, циталопрамовата основа е била получена като масло (В.Р. 175 С/0.03 mmHg). Публикацията разглежда също производството на таблетки, съдържащи соли на циталопрам. Циталопрамът се продава, съответно като хидробромид и хидрохлорид.
Производството на кристална циталопрамова основа се разглежда в DK 2000 00402. Тази патентна публикация описва получаването на кристална циталопрамова основа и приложението на w кристална циталопрамова основа като междинно съединение в пречистването на суровия циталопрам-хидробромид до чист циталопрам-хидробромид. Публикацията разглежда също производството на таблетки, съдържащи циталопрамова основа.
Добре е известно, че получаването на таблетки с възпроизводим състав изисква всички сухи съставки да имат добри свойства на течливост. В случаи, когато активната съставка има добри течливи свойства, таблетките могат да бъдат получени чрез директно компресиране на съставките. Въпреки това, в много случаи размерът w на частиците на активната субстанция е малък, активната съставка се сцеплява или има лоши течливи свойства.
Освен това, активните субстанции с малък размер на частиците, смесени с ексципиенти с голям размер на частиците, обикновено се разделят или сместа се разпада по време на процеса на таблетиране.
Проблемът за малкия размер на частиците и лошата течливост обикновено се разрешава чрез уголемяване на размера на частиците на активната субстанция, най-често чрез гранулиране на активната ο · · · · · · · · · ···· ··· ·· ···· ·· ·· съставка, самостоятелно или в комбинация с пълнител и/или други обичайни съставки за таблетка.
Един такъв метод за гранулиране е “мокрият” процес на ’ гранулиране. Прилагайки този метод, сухите твърди вещества (активни съставки, пълнителни, свързващи средства и т.н.) се смесват и овлажняват с вода или друго овлажняващо средство (например алкохол) и се образуват агломерати или гранули от влажните твърди вещества. Мокрото смесване продължава до достигане на желаната хомогенна големина на частиците, след което гранулираният продукт w се изсушава.
Алтернативно на метода на “мокро” гранулиране е гранулирането при “топене”, което е познато също като процес на “термично пластично” гранулиране, при което като гранулиращо средство се използва твърдо вещество с ниска точка на топене. В началото сухите твърди вещества се смесват и се загряват до разтопяване на свързващото средство. Тъй като свързващото средство се втечнява и се разпространява по повърхността на частиците, те се прилепват една към друга и образуват гранули. Свързващато средство се втвърдява след изстудяване до оформяне на сухия гранулиран продукт.
Мокрото гранулиране, както и това при топене, са операции с прилагане на доста енергия, изискващи сложно и скъпо оборудване, както и технически умения.
Методът, използван за получаване на циталопрам-хидробромид, води до получаване на продукт с много малък размер на частиците около 2-20 pm, който, както много други продукти с малък размер на • · · · · · · · · ···· · · · ·· · · · · ♦ · ·· частиците, има много лоши течливи свойства. Следователно, с цел достигане на съответно дозиране на циталопрам по време на таблетирането, се счита за необходимо да се изготви гранулат на циталопрам с по-голям размер на частиците и подобрени течливи ’ свойства.
Циталопрамовата таблетка, която е на пазара, е таблетка, направена от гранулиран циталопрам-хидробромид с различни ексципиенти.
*** От гледна точка на факта, че директното компресиране е много по-просто и евтино от методите, включващи гранулиране, е желателно изработването на метод за директно компресиране на циталопрамхидробромид.
Препятствията, които до момента са пречели на директното компресиране на циталопрамовите таблетки, сега са преодолени след екстензивни лабораторни изследвания.
Установено е, че по-големите частици, т.е. частици с размер, сравним с размера на пълнителя, могат да бъдат получени чрез нов и находчив метод на кристализиране, и че тези частици са приложими в производството на директно компресирани таблетки. Акуратното дозиране в капсули може също да бъде извършено с такива големи частици.
Установено е също, че таблетки с изненадващо малки вариации в съдържанието на циталопрам могат да бъдат получени чрез директно компресиране на циталопрам-хидробромид, имащ значимо по-малък размер от този на пълнителя. Акуратното дозиране в капусли • · · ·· · · «····· ··· ·«·· · · · • · ·· · · · · • · ··· · · · · ···· ··· ·· ···· ·· ·· може също да бъде постигнато, въпреки малкия размер на частиците циталопрам.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение е да осигури нова фармацевтична форма като единица за дозиране, съдържаща циталопрам с подходящ размер на частиците, като тази форма за единично дозиране може да бъде получена чрез директно компресиране.
Чий*
Втори обект на изобретението е да осигури капсула, съдържаща циталопрам.
Трети обект на изобретението е да осигури големи кристали от фармацевтично приемлива сол на циталопрам, подходящи за използване при директно компресиране.
Четвърти обект на изобретението е да осигури метод за производство на големи кристали от фармацевтично приемлива сол на циталопрам.
Освен това и между другото, изобретението съдържа следното, самостоятелно или в комбинация:
Твърда форма за дозиране, съдържаща циталопрам, получена чрез директно компресиране на смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливи ексципиенти, или чрез напълване на посочената смес в твърда желатинова капсула.
• · ··· ···· • · · · ··· ·· ···· · · ··
Кристали от фармацевтично приемлива сол на циталопрам, подходящи за използване в твърда форма за единично дозиране със среден размер на частиците поне 40 μπι.
Метод за производство на кристали от фармацевтично приемлива сол на циталопрам със среден размер на частиците поне 40 цгп, подходящи за приложение в твърда форма за дозиране, при който разтвор на фармацевтично приемлива сол на циталопрам в подходяща система от разтворители при една начална температура се изстудява до следваща температура, като след това се добавят зародишни кристали от посочената циталопрамова сол, последвано от престояване при посочената втора температура и контролирано изстудяване до трета температура, след което кристалите се изолират чрез обичайни техники на твърдо/течно разделяне.
Директното компресиране на циталопрам, пълнител и други фармацевтично приемливи ексципиенти в таблетки има голямото предимство, че се избягва гранулирането и етапът на изсушаване. Освен това, тъй като се избягва етапът на гранулиране, вече не е необходимо да се добавя свързващо средство.
Според употребата тук, “директно компресиране” означава, че твърдата форма за единично дозиране се получава чрез компресиране на проста смес от активната съставка и ексципиенти, без активната съставка да е подлагана на процес на междинно гранулиране с цел включването й в по-голяма частица и подобряване на нейните качества на течливост.
Според употребата тук, “свързващо средство” означава средство, което се използва в процеси на мокро гранулиране или гранулиране • · · · ···· ···· · * · ·· · · · » O’ ·
7.........
I · · ··· ···· ···· ··· ·· ···· ·· ·· при топене и което действа като свързващо средство в гранулирания продукт.
Според употребата тук, “разпределение на размера на частиците” обозначава разпределението на еквивалентни сферични диаметри съгласно определянето посредством лазерна дифракция при 1 бар дисперсионно налягане в устройство Sympatec Helos. “Среден размер на частиците” означава, съответно, средния размер на посоченото разпределение на частиците.
Според употребата тук, “температура на кипене” означава температурата, при която разтворителят или системата от разтворители кипи или ври при атмосферно налягане.
Следователно, в едно изпълнение на изобретението настоящото изобретение се отнася до таблетка, получена чрез директно компресиране на смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливи ексципиенти.
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до капсула, получена чрез напълване на твърда желатинова капсула със смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливи ексципиенти.
В едно изпълнение настоящото изобретение се отнася до твърда форма за единично дозиране, съдържаща циталопрам на кристали със среден размер на частиците под 20 pm.
и * « · ♦ · ·«>·· ···· · · · ·· ···· · · ··
В друго изпълнение настоящото изобретение се отнася до твърда форма за единично дозиране, съдържаща циталопрам на кристали със среден размер на частиците поне 40 μίτι, предпочитано в областта 40 - 200 μπι, още по-предпочитано 45 - 150 gm и найпредпочитано 50-100 μηη.
Качествата на течливост, разделяне и не-смесване, а така и пригодеността на циталопрамовите кристали за директно компресиране зависят, освен от средния размер на частиците, и от разпределението на размера на частиците.
Предпочитано твърдите форми за единично дозиране съгласно изобретението не съдържат свързващи вещества.
Твърдата форма за единично дозиране съгласно изобретението може да съдържа 2-60% тегло/тегло (т/т) активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, предпочитано 10-40% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, и по-предпочитано 15-25% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа. Удачно е твърдата форма за единично дозиране от изобретението да съдържа 20% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа.
В частност, настоящото изобретение се отнася до твърда форма за единично дозиране, в която активната съставка е циталопрамхидробромид или циталопрам-хидрохлорид. Предпочитано, активната съставка, съдържаща се в твърдата форма за единично дозиране от изобретението, е циталопрам-хидробромид.
• ·
Твърдата форма за единично дозиране съгласно изобретението може да съдържа пълнител, избран от лактоза или други захари, например сорбитол, манитол, декстроза и сукроза, калциеви фосфати (двуосновен, триосновен, воден или безводен), нишесте, модифицирани нишестета, микрокристална целулоза, калциев сулфат и/или калциев карбонат. В предпочитано изпълнение твърдата форма за единично дозиране от изобретението не съдържа лактоза.
Удачен пълнител е микрокристална целулоза като ProSolv SMC90, производство на Penwest Pharmaceuticals, или Avicel PH 200, *** производство на FMC Corporation.
Освен активната съставка и пълнителя, твърдите фармацевтични форми за единично дозиране могат да включват различни други конвенционални ексципиенти като дезинтрегратори и евентуално по-малки количества смазващи средства, оцветители и подсладители.
Смазващите средства, използвани съгласно изобретението, могат да бъдат един или повече от следните метални стеарати w (магнезиев, калциев, натриев), стеаринова киселина, смола, хидрогенирано растително масло, талк и колоиден силициев диоксид.
Удачни смазващи средства са магнезиев стеарат или калциев стеарат.
Дезинтеграторите включват натриев нишестен гликолат, кроскармелоза, кросповидон, ниско заместена хидроксипропилцелулоза, модифицирано царевично нишесте, прежелатинирано нишесте и естествено нишесте.
• · · · • · · • · • ·
Твърдата фармацевтична форма за единично дозиране от изобретението може да бъде получена чрез обичайните методи, използвайки таблетна преса с голяма захранваща мощност.
Напълнената твърда желатинова капсула от изобретението може да бъде получена чрез обичайни методи, използвайки капсулен пълнител за прахово пълнене.
В едно изпълнение на настоящото изобретение кристалите на фармацевтично приемливата сол на циталопрам имат среден размер на частиците в областта 40 - 200 pm, още по-предпочитано 45 - 150 pm и най-предпочитано 50-120 μπι.
В предпочитано изпълнение на настоящото изобретение кристалите са от циталопрам-хидробромид или циталопрамхидрохлорид, предпочитано циталопрам-хидробромид.
В още едно изпълнение на настоящото изобретение кристалите на фармацевтично приемливата сол на циталопрам с размер на частиците поне 40 μηη, подходящи за приложение в твърда форма за единично дозиране, са кристализирани от разтвор на фармацевтично приемлива сол на циталопрам в подходяща система от разтворители. Посочената система от разтворители може да съдържа един или повече алкохоли и евентуално вода, предпочитано системата от разтворители е смес от метанол и вода, като тегловното отношение метанол:вода е в областта от 5:1 до 50:1, още по-предпочитано 10:1 до 30:1 и най-предпочитано 15:1 до 25:1. Посочената фармацевтично приемлива сол на циталопрам предпочитано е разтворена в система от разтворители при температура в областта между 50°С и температурата на кипене на системата от разтворители, предпочитано • · * · между 60°С и температурата на кипене, още по-предпочитано между 64°С и температурата на кипене. Количествата фармацевтично приемлива сол на циталопрам и използваната система от разтворители предпочитано съответстват на тегловно отношение разтворител:разтворимо в областта от 0.5:1 до 5:1, по-предпочитано от 0.7:1 до 2:1 и най-предпочитано 0.9:1 до 1.5:1. Разтворът на фармацевтично приемлива сол на циталопрам се изтудява до температура, която е температурата на образуване на зародишни кристали, в областта 20-40°С, предпочитано 25-35°С, след което се поставят зародишни циталопрамови кристали и посочената температура на зараждане на кристали се поддържа за време, необходимо за растеж на кристалите, в областта от 30 минути до 7 дни, предпочитано 1 час до 4 дни и по-предпочитано 12-36 часа. След това време на задържане партидата за кристализиране постепенно се изстудява по контролиран начин от температурата на зараждане на кристали до температура, при която кристалите се изолират от матерната луга, като посоченото постепенно изстудяване се извършва за период от време в областта от 5 минути до 6 часа, предпочитано 15 минути до 4 часа и по-предпочитано 30 минути до 2 часа. Кристалите на посочената фармацевтично приемлива сол на циталопрам предпочитано се изолират от матерната луга при температура в областта 0-20°С, по-предпочитано 5-15°С, посредством обичайни техники на разделяне, например филтриране.
Малките кристали на фармацевтично приемливата сол на циталопрам, използвани в едно изпълнение на изобретението, могат да бъдат получени съгласно методите, описани в US 4,136,193.
• · · ·
Кристалите циталопрамова основа, използвани в едно изпълнение от изобретението, могат да бъдат получени съгласно методите, описани в холандски патент NL No. 1016435.
По-нататък изобретението е илюстрирано посредством примери. Въпреки това, примерите са основно с цел илюстриране на изобретението и не трябва да бъдат приемани като ограничаващи.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Кристализиране на циталопрам-хидробромид до големи кристали
Циталопрам-хидробромид (200 гр) е разтворен в смес от метанол (200 гр) и вода (20 гр) при 69°С. Разтворът е изстуден до 30°С, поставени са зародишни кристали циталопрам-хидробромид и е държан при 30°С за 24 часа, след което е изстуден до 10°С за 1 час. Кристалите са изолирани чрез филтриране, промити са със студен w метанол и са изсушени. Разпределението на размера на частиците за получените кристали е посочен в Таблица 1.
Пример 2
Кристализиране на циталопрам-хидробромид до големи кристали
Циталопрам-хидробромид (12.0 кг) е разтворен в смес от метанол (12.5 кг) и вода (1.2 кг) при кипене. Разтворът е изстуден до • · • 4 · · • ♦ · * · • · * ·
30°C, поставени са зародишни кристали циталопрам-хидробромид (27 гр) и е държан при 30°С за 16 часа, след което е изстуден до 10°С за 1 час. Кристалите са изолирани чрез филтриране, промити са със студен (10°С) метанол (3.5 кг) и са изсушени. Разпределението на размера на частиците за получените кристали е посочен в Таблица 1.
Пример 3
Кристализиране на циталопрам-хидробромид до малки кристали
Циталопрам-хидробромид (200 кг) е разтворен в смес от метанол (170 л) и ацетон (680 л) при 56°С. Разтворът е изстуден до 15°С, поставени са зародишни кристали циталопрам-хидробромид (50 гр), постепенно за 60 минути е добавен хексан (1600 л), след което суспензията е оставена да се изстуди при умерено бъркане за 8 часа. Кристалите са изолирани чрез филтриране, промити са първо със студена (10°С) смес от ацетон (50 л) и хексан, след това със студен (10°С) хексан (220 л) и са изсушени. Разпределението на размера на частиците за получените кристали е посочен в Таблица 1.
Пример 4
Кристализиране на циталопрам като свободна основа
Циталопрам-хидробромид (101 гр) е суспендиран във вода (500 мл) и толуен (500 мл). Добавен е NaOH (60 мл, 5 N (aq)) и сместа (рН>10) е бъркана за 15 минути преди разделяне на фазите. Органичната фаза е промита с вода (2 х 100 мл) и е филтрирана през попивателно филтриращо средство. Летливите фракции са отстранени • · • · · · · · е « * * • · · s t ч « • · · · · · · » • · · · * ·»**» ···· ··· «· ···« «« във вакуум и титулното съединение е получено като масло. Добавен е н-хептан (400 мл) и сместа е загрята до 70°С. При изстудяването са образувани кристали. Белите кристали на циталопрамовата основа са филтрирани и изсушени при температура на околната среда за една нощ във вакуум.
Таблица 1: Разпределение на размера на частиците (Sympatec Helos) за циталопрам-хидробромидни кристали и ProSolv SCMC90
| Количество (%) | Пример 1 (lim) | Пример 2 (цт) | Пример 3 (цт) | ProSolv SCMC90 (μΠΊ) |
| 95 | 465.43 | 549.42 | 96.96 | 279.94 |
| 90 | 342.89 | 352.23 | 72.27 | 231.66 |
| 50 | 96.87 | 52.70 | 14.04 | 114.17 |
| 10 | 16.54 | 11.97 | 1.19 | 32.10 |
| 5 | 8.23 | 6.67 | 0.82 | 20.56 |
Пример 5
Таблетки, получени чрез директно компресиране на малки кристали циталопрам-хидробромид
Съставки на таблетката:
Циталопрам, НВг
ProSolv SMCC90
Магнезиев стеарат
5800 гр
23055 гр
145 гр (20% т/т) (79.5% т/т) (0.5% т/т)
Кристалите циталопрам-хидробромид от
Пример 3 и ProSolv
SMCC90 са смесени при 7 об/мин за 10 минути в 100-литров миксер • · ··
9 · · ·9* • · ·· · «♦ *» • · * *»
4C · » · · *··«
I и · · « · * « *- v&
···· ··· 99 ···· ·«·*
Bohle PTM 200. Добавен е магнезиев стеарат и смесването е продължило още 3 минути.
кг от получената смес е таблетирана (125 000 таблетки/час) в таблетна преса Fette Р 100/IC с 30 станции, снабдена с продълговати, релефни, врязани перфоратори с размер 5.5 х 8 мм. Сърцевината на таблетката е определена на 125 мг. Номиналният добив е бил 200 000 таблетки. Таблетната преса е действала, докато нивото на сместа е било точно над захранващото устройство, т.е. таблетирането е продължило възможно най-дълго с цел идентифициране на възможни w тенденции за разделяне в последните части от сместа.
Качества на таблетката:
Устойчивост на диаметрично разтрошаване: 70 N
Време за разпадане: 30 секунди
Ронливост: NA
Тегловни вариации: 0.84% относително стандартно отклонение (измерено при 20 таблетки)
Полепване по перфораторите: не е наблюдавано.
w Циталопрамово съдържание в състава по време на компресирането
От таблетките са вземани проби по време на компресирането с цел измерване на тенденцията за разделяне. Тъй като е имало значима разлика в размера на активната съставка - циталопрамхидробромид, и инертния пълнител - ProSolv SMCC90, както се вижда в Таблица 1, би могло да се очаква, че компонентите с неравен размер ще се разделят, т.е. че сместа ще се разпадне по време на прехвърлянето от смесителния съд до фунията на таблетната преса, или ще заседне във фунията на таблетната преса по време на таблетирането.
Вземането на проби е извършено 50 пъти през еднакви интервали по време на таблетирането, съответстващи на проби от всеки 4000 получени таблетки. За всяка проба са взети две таблетки.
Таблетките са оценявани чрез утвърден метод, прилагайки UVабсорбция във воден разтвор, като така са анализирани 100 таблетки. Относителното стандартно отклонение в циталопрамовото съдържание е било 1.6%.
Вариабилността в здравината на таблетката е изненадващо ниска от гледна точка на малкия размер на частиците циталопрамхидробромид в сравнение с инертния пълнител.
Едно възможно обяснение на този изненадващ и благоприятен резултат може да бъде това, че тенденцията за разделяне между малките циталопрамови кристали и по-големите частици на пълнителя е уникално балансирана от лошите качества на течливост на малките w кристали.
Пример 6
Таблетка, получена посредством директно компресиране на големи кристали циталопрам-хидробромид
Съставки на таблетката:
Циталопрам, НВг (20% т/т)
(79.5% т/т) (0.5% т/т)
ProSolv SMCC90
Магнезиев стеарат
Кристалите циталопрам-хидробромид от Пример 2 и ProSolv SMCC90 са смесени. Добавен е магнезиев стеарат и смесването е продължило.
Получени са таблетки със 125 мг номинално тегло.
Таблетките са имали задоволителни технически качества.
W
Пример 6
Таблетка, получена посредством директно компресиране на кристали циталопрам
Съставки на таблетката:
Циталопрам, НВг
ProSolv SMCC90
Магнезиев стеарат (16% т/т) (83.3% т/т) (0.7% т/т)
Кристали циталопрам-хидробромид от Пример 4 са пресяти през сито с отвори 0.3 мм и са смесени с ProSolv SMCC90 за 3 минути в Turbula-миксер. Добавен е магнезиев стеарат и смесването е продължило още 30 секунди.
Таблетките са получени на единична перфорираща таблетираща машина Korsh ЕКО.
Качества на таблетката:
Здравина на таблетката, мг: 20
Номинално тегло на таблетката, мг: 125
Диаметър на таблетката, мм: 7
Форма на таблетката: филм-покритие, специално
Устойчивост на диаметрично разтрошаване: 61.6 N
Време за разпадане, мин: < 1
Ронливост: 0.1%
Средно тегло на таблетка: 125.4
Тегловни вариации: 0.22% относително стандартно отклонение
Ши»Получените таблетки са имали задоволителни технически качества.
Claims (33)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Твърда форма за единично дозиране, съдържаща циталопрам, характеризираща с това, че е получена чрез директно компресиране на смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливи ексципиенти, или чрез напълване на посочената смес в твърда желатинова капсула.
- 2. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенция 1, характеризираща с това, че представлява таблетка, получена чрез директно компресиране на смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливи ексципиенти.
- 3. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенция 1, характеризираща с това, че е получена чрез напълване на смес от циталопрамова основа или нейна фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемливи ексципиенти в твърда желатинова капсула.
- 4. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-3, характеризираща с това, че не съдържа свързващо вещество.
- 5. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-4, характеризираща с това, че съдържа 2-60% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, предпочитано 10-40% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа, и попредпочитано 15-25% т/т активна съставка, изчислена като циталопрамова основа.
- 6. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-5, характеризираща с това, че съдържа пълнител, избран от лактоза, захари, предпочитано сорбитол, манитол, декстроза и/или сукроза, калциеви фосфати, предпочитано двуосновен, триосновен, воден и/или безводен, нишесте, модифицирани нишестета, микрокристална целулоза, калциев сулфат и/или калциев карбонат.
- 7. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенция 6, характеризираща с това, че пълнителят е микрокристална целулоза като ProSolv SMCC90 или Avicel PH 200.Ший-
- 8. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-7, характеризираща с това, че съдържа смазващо средство, избрано от метални стеарати (магнезиев, калциев, натриев), стеаринова киселина, смола, хидрогенирано растително масло, талк и колоиден силициев диоксид.
- 9. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенция 8, характеризираща с това, че смазващото средство е магнезиев стеарат или калциев стеарат.
- 10. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-9, характеризираща с това, че по същество е свободна от лактоза.
- 11. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-10, характеризираща с това, че активната съставка е циталопрамова основа.• · · — f · ♦· · • · · ·7τ ···· · • · · · · ♦ · · · ···· ··· ·· ···· ·· ··
- 12. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 1-10, характеризираща с това, че активната съставка е циталопрамхидробромид или циталопрам-хидрохлорид.
- 13. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенция 12, характеризираща с това, че активната съставка е циталопрамхидробромид.
- 14. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 12-13, характеризираща с това, че активната съставка е под формата на кристали със среден размер на частиците под 20 pm.
- 15. Твърда форма за единично дозиране съгласно претенции 12-13, характеризираща с това, че активната съставка е под формата на кристали със среден размер на частиците поне 40 μπι, предпочитано в областта 40 - 200 gm, още по-предпочитано 45 - 150gm и найпредпочитано 50 -100 μΓΠ.
- 16. Кристали на фармацевтично приемлива сол на циталопрам, характеризиращи се с това, че средният размер на кристалите е поне 40 μίτι.
- 17. Кристали съгласно претенция 16, характеризиращи се с това, че кристалите са на циталопрам-хидробромид или циталопрамхидрохлорид.
- 18. Кристали съгласно претенция 17, характеризиращи се с това, че кристалите са на циталопрам-хидробромид.
- 19. Кристали съгласно претенции 16-18, характеризиращи се с това, че средният размер на кристалите е в областта 40 - 200 gm, още по-предпочитано 45 - 150 gm и най-предпочитано 50 -120 gm.
- 20. Метод за производтво на кристали от фармацевтично приемлива сол на циталопрам със среден размер на частиците поне 40 gm, характеризиращ се с това, че разтвор на фармацевтично приемлива сол циталопрам в подходяща система от разтворители при една начална температура първоначално се изстудява до втора температура, след това се поставят зародишни кристали от посочената циталопрамова сол, последвано от време на поддържане при посочената втора температура и контролирано изстудяване до трета температура, след което кристалите се изолират чрез обичайни техники на течно/твърдо разделяне.
- 21. Метод съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че средният размер на кристалите е в областта 40 - 200 gm, предпочитано 45 - 150 gm и още по-предпочитано 50 -120 gm.
- 22. Метод съгласно претенции 20-21, характеризиращ се с това, че разтворената субстанция е циталопрам-хидробромид или циталопрамхидрохлорид.
- 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че разтворената субстанция е циталопрам-хидробромид.
- 24. Метод съгласно претенции 20-23, характеризиращ се с това, че системата от разтворители съдържа един или повече алкохоли и евентуално вода.• · · ·ΟΓ> · · · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ···· ·· ··
- 25. Метод съгласно претенция 24, характеризиращ се с това, че системата от разтворители е смес от метанол и вода.
- 26. Метод съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че тегловното отношение метанол:вода е в областта от 5:1 до 50:1, предпочитано 10:1 до 30:1 и по-предпочитано 15:1 до 25:1.
- 27. Метод съгласно претенции 20-26, характеризиращ се с това, че тегловното отношение разтворител:разтворимо е в областта от 0.5:1 до 5:1, предпочитано 0.7:1 до 2:1 и по-предпочитано 0.9:1 до 1.5:1.<***
- 28. Метод съгласно претенции 20-27, характеризиращ се с това, че посочената първа температура е в областта между 50 °C и температурата на кипене на системата от разтворители, предпочитано между 60°С и температурата на кипене, и по-предпочитано между 64°С и температурата на кипене.
- 29. Метод съгласно претенции 20-28, характеризиращ се с това, че посочената втора температура е в областта 20-40°С, предпочитано 2535°С.W
- 30. Метод съгласно претенции 20-29, характеризиращ се с това, че времето на поддържане е в областта от 30 минути до 7 дни, предпочитано 1 час до 4 дни и по-предпочитано 12 до 36 часа.
- 31. Метод съгласно претенции 20-30, характеризиращ се с това, че посочената трета температура е в областта 0-20°С, предпочитано 515°С.• * · · 9 A · · · ·· • 9 9 · 9 9 9 999999 999 99 99 9999 99
- 32. Метод съгласно претенции 20-30, характеризиращ се с това, че посоченото контролирано изстудяване е постепенно изстудяване за период от време в областта от 5 минути до 6 часа, предпочитано 15 минути до 4 часа и по- предпочитано 30 минути до 2 часа.
- 33. Метод съгласно претенции 30-32, характеризиращ се с това, че посоченото изолиране на кристалите от фармацевтично приемлива сол на циталопрам от матерната луга се извършва чрез филтриране.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001202 | 2000-08-10 | ||
| DKPA200001614 | 2000-10-27 | ||
| PCT/DK2001/000520 WO2001080619A2 (en) | 2000-08-10 | 2001-07-30 | Pharmaceutical composition containing citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107578A true BG107578A (bg) | 2003-09-30 |
Family
ID=26068858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107578A BG107578A (bg) | 2000-08-10 | 2003-02-21 | Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1318805A2 (bg) |
| JP (1) | JP2003531153A (bg) |
| KR (1) | KR20030024833A (bg) |
| CN (1) | CN1446089A (bg) |
| AR (1) | AR030095A1 (bg) |
| AT (1) | AT5744U1 (bg) |
| AU (2) | AU2001100198B4 (bg) |
| BE (1) | BE1013559A6 (bg) |
| BG (1) | BG107578A (bg) |
| BR (1) | BR0113250A (bg) |
| CA (1) | CA2353693C (bg) |
| CH (2) | CH694241A5 (bg) |
| CZ (1) | CZ2003397A3 (bg) |
| DE (2) | DE10139115A1 (bg) |
| EA (1) | EA200300247A1 (bg) |
| ES (1) | ES2172481B2 (bg) |
| FI (1) | FI5176U1 (bg) |
| FR (1) | FR2812811B1 (bg) |
| GB (1) | GB2368014B (bg) |
| GR (1) | GR1004193B (bg) |
| HR (1) | HRP20030054A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0103071A3 (bg) |
| IE (1) | IES20010693A2 (bg) |
| IL (1) | IL154050A0 (bg) |
| IS (1) | IS6021A (bg) |
| IT (1) | ITMI20011637A1 (bg) |
| MX (1) | MXPA03000837A (bg) |
| NL (1) | NL1018741C1 (bg) |
| NO (1) | NO20013891L (bg) |
| NZ (1) | NZ523785A (bg) |
| PL (1) | PL359824A1 (bg) |
| SK (1) | SK2842003A3 (bg) |
| WO (1) | WO2001080619A2 (bg) |
| YU (1) | YU9003A (bg) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| PT1578738E (pt) * | 2002-12-23 | 2008-04-11 | Lundbeck & Co As H | Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação |
| WO2004103361A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical dosage form of citalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2006038217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-13 | Strides Acrolab Limited | An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN100353939C (zh) * | 2006-01-05 | 2007-12-12 | 昆明积大制药有限公司 | 含西酞普兰和环糊精的抗抑郁口服药用组合物 |
| GB2480192A (en) * | 2007-02-02 | 2011-11-09 | Ubiquisys Ltd | Determining the location of a base station |
| WO2017020841A1 (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种含有lcz696的药物组合物及其制备方法 |
| US20240100012A1 (en) * | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
| WO2024165628A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of escitalopram or racemate thereof with increased api content |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1358915A (en) * | 1919-04-14 | 1920-11-16 | Amici Domenico | Aeroplane |
| GB1358915A (en) * | 1971-09-13 | 1974-07-03 | Merck & Co Inc | Directly compressed tablet and composition therefor |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| GB9714841D0 (en) * | 1997-07-14 | 1997-09-17 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
-
2001
- 2001-07-24 IS IS6021A patent/IS6021A/is unknown
- 2001-07-24 CA CA002353693A patent/CA2353693C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-24 IE IE20010693A patent/IES20010693A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 AU AU2001100198A patent/AU2001100198B4/en not_active Expired
- 2001-07-26 HU HU0103071A patent/HUP0103071A3/hu unknown
- 2001-07-27 IT IT2001MI001637A patent/ITMI20011637A1/it unknown
- 2001-07-30 AU AU2001279591A patent/AU2001279591A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-30 EP EP01957768A patent/EP1318805A2/en not_active Withdrawn
- 2001-07-30 NZ NZ523785A patent/NZ523785A/en unknown
- 2001-07-30 MX MXPA03000837A patent/MXPA03000837A/es unknown
- 2001-07-30 KR KR10-2003-7001683A patent/KR20030024833A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 JP JP2001577732A patent/JP2003531153A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-30 CZ CZ2003397A patent/CZ2003397A3/cs unknown
- 2001-07-30 YU YU9003A patent/YU9003A/sh unknown
- 2001-07-30 IL IL15405001A patent/IL154050A0/xx unknown
- 2001-07-30 WO PCT/DK2001/000520 patent/WO2001080619A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 CN CN01813752A patent/CN1446089A/zh active Pending
- 2001-07-30 PL PL01359824A patent/PL359824A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 SK SK284-2003A patent/SK2842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-30 BR BR0113250-4A patent/BR0113250A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-30 EA EA200300247A patent/EA200300247A1/ru unknown
- 2001-07-31 GR GR20010100377A patent/GR1004193B/el unknown
- 2001-07-31 GB GB0118579A patent/GB2368014B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-31 AR ARP010103662A patent/AR030095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-07 AT AT0062401U patent/AT5744U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 CH CH01422/03A patent/CH694241A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-08 FR FR0110586A patent/FR2812811B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-08 CH CH01469/01A patent/CH694242A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 ES ES200101877A patent/ES2172481B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 DE DE10139115A patent/DE10139115A1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 DE DE20113195U patent/DE20113195U1/de not_active Ceased
- 2001-08-09 FI FI20010303U patent/FI5176U1/fi active
- 2001-08-09 NO NO20013891A patent/NO20013891L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 BE BE2001/0537A patent/BE1013559A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-10 NL NL1018741A patent/NL1018741C1/nl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-27 HR HR20030054A patent/HRP20030054A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-21 BG BG107578A patent/BG107578A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5192568B2 (ja) | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 | |
| AU2002355624A1 (en) | Crystalline composition containing escitalopram | |
| BG107578A (bg) | Фармацевтичен състав, съдържащ циталопрам | |
| US20030109577A1 (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram | |
| US20030232881A1 (en) | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| ZA200300561B (en) | Pharmaceutical composition containing citalopram. | |
| GB2376233A (en) | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median particle size of the crystals is at least 40 microns |