DE20113195U1 - Citalopram enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung - Google Patents

Citalopram enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung

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DE20113195U1 DE20113195U DE20113195U DE20113195U1 DE 20113195 U1 DE20113195 U1 DE 20113195U1 DE 20113195 U DE20113195 U DE 20113195U DE 20113195 U DE20113195 U DE 20113195U DE 20113195 U1 DE20113195 U1 DE 20113195U1
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Description

Valby-Kopenhagen/Dänemark Citalopram enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die Citalopram enthält, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
Hintergrund der Erfindung
Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das die folgende Struktur hat:
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Aktivitäten aufweist.
Citalopram wurde zuerst in DE 26 57 013 offenbart, entsprechend US-PS 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren
09-OS-n.i
und umreißt ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. Das hergestellte Citalopram wurde in kristalliner Form als Oxalat-, Hydrobromid- bzw. Hydrochloridsalz isoliert. Außerdem wurde die Citalopram-Base als Öl erhalten (Siedepunkt 175°C/0,03 mmHg). Die Veröffentlichung umreißt ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Salze von Citalopram enthalten. Citalopram wird als Hydrobromid bzw. Hydrochlorid in den Verkehr gebracht.
Die Herstellung von kristalliner Citalopram-Base wird in der gleichzeitig anhängigen DK 2000 00402 offenbart. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von kristalliner Citalopram-Base und die Verwendung von kristalliner Citalopram-Base als Zwischenstufe in der Reinigung von rohem Citalopramhydrobromid zu reinem Citalopramhydrobromid. Die Veröffentlichung umreißt ebenfalls die Herstellung von Tabletten, die Citalopram-Base enthalten.
Citalopram wird in einer Reihe von Ländern als Tablette vermarktet, die durch Verpressen von granuliertem Citalopramhydrobromid, Lactose und anderen Zusatzstoffen hergestellt wird.
Es ist wohlbekannt, daß die Herstellung von Tabletten mit einer reproduzierbaren Zusammensetzung erfordert, daß alle trockenen Bestandteile gute Fließeigenschaften haben. Für den Fall, daß der Wirkstoff gute Fließeigenschaften besitzt, können Tabletten durch Direktverpressen der Bestandteile hergestellt werden. Jedoch ist in vielen Fällen die Teilchengröße des Wirkstoff klein, der Wirkstoff ist kohäsiv oder hat schlechte Fließeigenschaften.
Außerdem werden sich Wirkstoffe mit einer geringen Teilchengröße, die mit Zusatzstoffen mit einer größeren
Teilchengröße vermischt werden, typischerweise segregieren oder während des Tablettierungsverfahrens entmischen.
Das Problem der geringen Teilchengröße und schlechten Rieselfähigkeit wird herkömmlich durch Vergrößerung der Teilchengröße des Wirkstoffs gelöst, gewöhnlich durch Granulierung des Wirkstoffs entweder allein oder in Kombination mit einem Füllstoff und/oder mit anderen herkömmlichen Tablettenbestandteilen.
Ein solches Granulierungsverfahren ist das "Naß"-Granulierungsverfahren. Bei der Verwendung dieses Verfahrens werden die trockenen Feststoffe (Wirkstoffe, Füllstoffe, Bindemittel etc.) vermischt und mit Wasser oder einem anderen Benetzungsmittel (z.B. einem Alkohol) befeuchtet, und Agglomerate oder Granalien werden aus den angefeuchteten Feststoffen aufgebaut. Das nasse Bearbeiten ("wet massing") der Masse wird fortgesetzt, bis eine gewünschte homogene Teilchengröße erreicht worden ist, worauf das granulierte Produkt getrocknet wird.
Eine Alternative zum "Naß"-Granulierungsverfahren ist die "Schmelz"-Granulierung, die ebenfalls als "thermischplastisches" Granulierungsverfahren bekannt ist, worin ein niedrigschmelzender Feststoff als Granulierungsmittel verwendet wird. Zunächst werden die trockenen Feststoffe vermischt und erwärmt, bis das Bindemittel schmilzt. Wenn das Bindemittel verflüssigt ist und sich über die Oberfläche der Teilchen ausbreitet, werden die Teilchen aneinander haften und Granalien bilden. Das Bindemittel verfestigt sich beim Abkühlen unter Bildung eines trockenen körnigen Produktes.
Die Naßgranulierung sowie Schmelzgranulierung sind energieintensive Grundverfahren, die eine komplizierte und teure Ausrüstung sowie technische Qualifikation erfordern.
J.
Das zur Herstellung von Citalopramhydrobromid verwendete Verfahren resultiert in einem Produkt mit einer sehr geringen Teilchengröße um 2 bis 20 pm, das wie viele andere teilchenförmige Produkte mit einer geringen Teilchengröße sehr schlechte Fließeigenschaften hat. Um eine angemessene Dosierung des Citaloprams während des Tablettierens zu erreichen, wurde es daher als notwendig erachtet, ein Granulat aus Citalopram mit höherer Teilchengröße und verbesserten Fließeigenschaften herzustellen.
Die Citalopram-Tablette, die in den Handel gebracht wird, ist eine aus granuliertem Citalopramhydrobromid mit verschiedenen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellte Tablette.
Angesichts der Tatsache, daß die Direktverpressung viel einfacher und billiger als die Verfahren ist, die eine Granulierung beinhalten, besteht ein Wunsch nach einem Verfahren zur Direktverpressung von Citalopramhydrobromid.
Die Hindernisse, die bislang die Direktverpressung von Citalopram-Tabletten verhindert haben, wurden nun nach umfassender Forschung im Labor überwunden.
Es wurde gefunden, daß größere Teilchen, d.h. Teilchen mit einer mit der Größe des Füllstoffs vergleichbaren Größe, durch ein neues und erfinderisches Kristallisationsverfahren hergestellt werden können und daß diese Teilchen nützlich zur Herstellung von direktverpreßten Tabletten sind. Eine genaue Dosierung in Kapseln kann ebenfalls mit solchen großen Teilchen erfolgen.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß Tabletten mit einer überraschend geringen Variation im Citalopram-Gehalt durch Direktverpressen von Citalopramhydrobromid, das eine signifikant kleinere' Teilchengröße als der Füllstoff hät;, hergestellt werden können. Die genaue Dosierung in Kapseln
kann ebenfalls trotz der geringen Teilchengröße von Citalopram erreicht werden.
Aufgaben der Erfindung
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue pharmazeutische Arzneiform bereitzustellen, die Citalopram mit einer geeigneten hohen Teilchengröße enthält, worin die Arzneiform durch Direktverpressen hergestellt werden kann.
Eine zweite Aufgabe der Erfindung ist es, eine Citalopram enthaltende Kapsel bereitzustellen.
Eine dritte Aufgabe der Erfindung ist es, große Kristalle eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram bereitzustellen, die zur Verwendung in der Direktverpressung geeignet sind.
Eine vierte Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung großer Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram bereitzustellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung umfaßt damit u.a. folgendes, allein oder in Kombination:
Eine feste Arzneiform, die Citalopram umfaßt, hergestellt durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen, oder durch Einfüllen der Mischung in eine Hartgelatinekapsel.
Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram, geeignet zur Verwendung in einer festen : :
Arzneiform, mit einer mittleren Teilchengröße (Median) von wenigstens 40 pm.
Ein Verfahren zur Herstellung von Kristallen aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram mit einer mittleren Teilchengröße von wenigstens 40 pm, die zur Verwendung in einer festen Arzneiform geeignet sind, worin eine Lösung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram in einem geeigneten Lösungsmittelsystem bei einer ersten Temperatur zuerst auf eine zweite Temperatur abgekühlt, dann durch Zugabe von Kristallen aus dem Citalopramsalz geimpft wird, gefolgt von einer Haltezeit bei der zweiten Temperatur und einem kontrollierten Abkühlen auf eine dritte Temperatur, worauf die Kristall durch herkömmliche Fest/Flüssig-Trennungstechniken isoliert werden.
Die Direktverpressung von Citalopram, einem Füllstoff und anderen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen zu Tabletten hat den großen Vorteil, daß die Granulierung und ein Trocknungsschritt vermieden werden. Außerdem ist es nicht länger erforderlich, ein Bindemittel hinzuzugeben, da der Granulierungsschritt vermieden wird.
Wie hier verwendet bedeutet "Direktverpressung", daß die feste Arzneiform durch Verpressen einer einfachen Mischung aus dem Wirkstoff und Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt wird, ohne daß der Wirkstoff einem intermediärem Granulierungsverfahren unterworfen wurde, um ihn in einem größeren Teilchen einzubetten und seine Fließeigenschaften zu verbessern.
Wie hier verwendet bedeutet "Bindemittel" ein ,Mittel, das in Naß- oder Schmelzgranulierungsverfahren verwendet wird und als Bindemittel im granulierten Produkt wirkt.
Wie hier verwendet bedeutet "Teilchengrößeverteilung" die Verteilung von äquivalenten Kugeldurchmessern, bestimmt durch Laser-Beugung bei 1 bar Dispersionsdruck in einer Sympatec Helos-Ausrüstung. "Mittlere Teilchengröße" bedeutet entsprechend den Median der Teilchengrößenverteilung.
Wie hier verwendet bedeutet "Rückflußtemperatur" die Temperatur, bei der das Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem bei Atmosphärendruck im Rückfluß steht oder siedet.
So betrifft die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform der Erfindung eine Tablette, die durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen hergestellt wird.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Kapsel, die durch Einfüllen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen in eine Hartgelatinekapsel hergestellt wird.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, die Citalopram in Kristallen mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 20 pm umfaßt.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, die Citalopram in Kristallen mit einer mittleren Teilchengröße von wenigstens 40 pm, bevorzugt im Bereich von 4 0 bis 200 pm, noch mehr bevorzugt von 45 bis 150 pm und am meisten bevorzugt von 50 bis 100 pm umfaßt.
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Fließ-, Segregations- und Entmischungseigenschaften und damit die Eignung der Citalopram-Kristalle für die Direktverpressung hängen neben der mittleren Teilchengröße von der Teilchengrößenverteilung ab.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen festen Arzneiformen kein Bindemittel.
Die erfindungsgemäße feste Arzneiform kann 2 bis 60 % G/G Wirkstoff enthalten,.berechnet als Citalopram-Base, bevorzugt 10 bis 40 % G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base, und besonders bevorzugt 15 bis 25 % G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base. In geeigneter Weise enthält die feste Arzneiform der Erfindung 20 % G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine feste Arzneiform, worin der Wirkstoff Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist. Bevorzugt ist der in der festen Arzneiform der Erfindung enthaltene Wirkstoff Citalopramhydrobromid.
Die erfindungsgemäße feste Arzneiform kann einen Füllstoff enthalten, ausgewählt aus Lactose oder anderen Zuckern, z.B. Sorbit, Mannit, Dextrose und Saccharose, Calciumphosphaten (zweibasiges, dreibasiges, wasserhaltiges und wasserfreies), Stärke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die feste Arzneiform der Erfindung keine Lactose.
In geeigneter Weise ist der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose, wie ProSolv SMCC90, hergestellt von Penwest Pharmaceuticals, oder Avicel PH 200, hergestellt von FMC Corporation.
Neben dem Wirkstoff und Füllstoff können die festen pharmazeutischen Arzneiformen verschiedene andere herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe einschließen, wie Tablettensprengmittel, und gegebenenfalls kleinere Mengen Gleitmittel, Farbstoffe und Süßstoffe.
Erfindungsgemäß verwendete Gleitmittel können geeigneterweise eines oder mehrere der folgenden Metallstearate (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertes pflanzliches Öl, Talkum und kolloidale Kieselerde sein.
In geeigneter Weise ist das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat.
Tablettensprengmittel schließen Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose, Crospovidon, gering substituierte Hydroxypropylcellulose, modifizierte Maisstärke, vorgequollene Stärke und natürliche Stärke ein.
Die feste pharmazeutische Arzneiform der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Tablettenpresse mit Zwangszufuhrfähigkeit hergestellt werden.
Die gefüllte Hartgelatinekapsel der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung hergestellt werden, die zum Einfüllen von Pulver geeignet ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung haben die Kristalle eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram eine mittlere Teilchengröße im Bereich von 40 bis 200 &mgr;&pgr;&igr;, bevorzugt 45 bis 150 pm und besonders bevorzugt 50 bis 120 &mgr;&pgr;&igr;.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Kristalle aus Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid, bevorzugt Citalopramhydrobromid.
In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram mit einer mittleren Teilchengröße von wenigstens 40 &mgr;&pgr;&igr;, die zur Verwendung in einer festen Arzneiform geeignet sind, aus einer Lösung aus einem pharmazeutisch.akzeptablen Salz von Citalopram in einem geeigneten Lösungssystem kristallisiert. Das Lösungsmittelsystem kann einen oder mehrere Alkohole und gegebenenfalls Wasser umfassen, bevorzugt ist das Lösungsmittelsystem eine Mischung aus Methanol und Wasser, worin das Methanol:Wasser-Gewichtsverhältnis bevorzugt im Bereich von 5:1 bis 50:1 ist; besonders bevorzugt 10:1 bis 30:1 und am meisten bevorzugt 15:1 bis 25:1. Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram wird bevorzugt im Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur im Bereich zwischen 5O0C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittelssystems gelöst, bevorzugt zwischen 6O0C und der Rückflußtemperatur und besonders bevorzugt zwischen 640C und der Rückflußtemperatur. Die verwendeten Mengen des pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram und des Lösungsmittels entsprechen bevorzugt einem Gewichtsverhältnis von Lösungsmittel:gelöster Stoff im Bereich von 0,5:1 bis 5:1, besonders bevorzugt 0,7:1 bis 2:1 und am meisten bevorzugt 0,9:1 bis 1,5:1. Die Lösung aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram wird auf eine Temperatur, die Impftemperatur, im Bereich 20 bis 400C, bevorzugt 25 bis 35°C abgekühlt, worauf sie mit Citalopram-Kristallen geimpft und bei der Impftemperatur für eine Haltezeit für das Kristallwachstum im Bereich von 30 min bis 7 Tagen, bevorzugt 1 h bis 4 Tagen und besonders bevorzugt bis 36 h gehalten wird. Nach der Haltezeit wird der Kristallisationsansatz allmählich in einer kontrollierten
Weise von der Impftemperatur auf die Temperatur abgekühlt, bei der die Kristalle aus der Mutterlauge isoliert werden, wobei das allmähliche Abkühlen über eine Zeitspanne im Bereich von 5 min bis &bgr; h, bevorzugt 15 min bis 4 h und besonders bevorzugt 30 min bis 2 h durchgeführt wird. Die Kristalle aus dem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram werden bevorzugt aus der Mutterlauge bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 200C, besonders bevorzugt bis 15°C isoliert, wobei herkömmliche Trennungstechniken verwendet werden, z.B. Filtration.
Die kleinen Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram, die in einer Ausführungsform der Erfindung verwendet werden, können gemäß den in US-PS 4 136 193 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die in einer Ausführungsform der Erfindung verwendeten Kristalle aus Citalopram-Base können gemäß dem im niederländischen Patent Nr. 1016435 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Im folgenden wird die Erfindung durch Beispiele veranschaulicht. Jedoch sollen die Beispiele die Erfindung bloß veranschaulichen und sollten nicht als Beschränkung aufgefaßt werden.
Beispiel 1
Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu großen Kristallen
Citalopramhydrobromid-(200 g) wird in einer Mischung aus Methanol (200 g) und Wasser (20 g) bei 69°C gelöst. Die Lösung wird auf 3O0C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid-Kristallen geimpft und für 24 h bei 3O0C gehalten, worauf sie innerhalb 1 h auf 100C abgekühlt wird. Die Kristalle werden
12
durch Filtration isoliert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Teilchengrößenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 2
Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu großen Kristallen
Citalopramhydrobromid (12,0 kg) wird in einer Mischung aus Methanol (12,5 kg) und Wasser (1,2 kg) im Rückfluß gelöst. Die Lösung wird auf 3O0C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid-Kristallen (27 g) geimpft und für 16 h bei 300C gehalten, worauf sie innerhalb 1 h auf 100C abgekühlt wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, mit kaltem (1O0C) Methanol (3,5 kg) gewaschen und getrocknet. Die Teilchengrößenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 3
Kristallisation von Citalopramhydrobromid zu kleinen Kristallen
Citalopramhydrobromid (200 kg) wird in einer Mischung aus Methanol (170 1) und Aceton (680 1) bei 56°C gelöst. Die Lösung wird auf 15°C abgekühlt, mit Citalopramhydrobromid-Kristallen (50 g) geimpft, Hexan (1600 1) wird allmählich innerhalb von 60 min hinzugegeben, worauf die Suspension unter mäßigem Rühren und Abkühlen für 8 h stehengelassen wird. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, zuerst mit einer kalten (100C) Mischung aus Aceton (50 1) und Hexan gewaschen, dann mit kaltem (100C) Hexan (220 1) und getrocknet. Die Teilchengrößenverteilung für die resultierenden Kristalle ist in Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 4
Kristallisation von Citalopram als freie Base
Citalopramhydrobromid (101 g) wird in Wasser (500 ml) und Toluol (500 ml) suspendiert. NaOH (60 ml, 5 N (aq)) wird hinzugegeben, und die Mischung (pH>10) wird für 15 min gerührt, bevor die Phasen getrennt werden. Die organische Phase wird mit Wasser (2 &khgr; 100 ml) gewaschen und durch ein Kissen aus Filterhilfe filtriert. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, und die Titelverbindung wird als Öl erhalten. n-Heptan (400 ml) wird hinzugegeben, und die Mischung wird auf 70°C erwärmt. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle. Die weißen Kristalle aus Citalopram-Base werden abfiltriert und bei Umgebungstemperatur über Nacht im Vakuum getrocknet.
Tabelle 1:
Teilchengrößenverteilung (Sympatec Helos) für Citalopramhydrobromid-Kristalle und ProSolv SCMC90
Quantil
(%)		 Beispiel 1
(&mgr;&pgr;&igr;)		 Beispiel 2
(pm)		 Beispiel 3
(pm)		 ProSolv
SCMC90
(pm)
95 465,43 549,42 96,96 279,94
90 342,89 352,23 72,27 231,66
50 96,87 52,70 14,04 114,17
10 16,54 11,97 1,19 32,10
5 8,23 6,67 0,82 20,56
Beispiel 5
Durch Direktverpressen von kleinen Citalopramhydrobromid-Kristallen hergestellte Tablette
Tablettenbestandteile:
Citaloprara, HBR 5800 g (20 % G/G)
ProSolv SMCC90 23055 g (79,5 % G/G)
Magnesiumstearat 145 g (0,5 \ b G/G)
Citalopramhydrobromid-Kristalle aus Beispiel 3 und ProSolv SMCC90 wurden bei 7 U/min für 10 min einem 100 1-Bohle PTM 200-Mischer vermischt. Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen für 3 min fortgesetzt.
25 kg der resultierenden Mischung wurden auf einer Tablettenpresse Fette P 1200/IC mit 30 Stationen, ausgerüstet mit rechteckigen, erhabenen, gekerbten Stempeln von 5,5 &khgr; 8 mm tablettiert (125 000 Tabletten/Stunde). Das Tablettenkerngewicht wurde auf 125 mg eingestellt. Die Nennausbeute betrug 200 000 Tablette. Die Tablettenpresse wurde laufen gelassen, bis das Mischungsniveau gerade oberhalb der Zwangszufuhr war, d.h. die Tablettierung wurde so lange wie möglich fortgesetzt, um mögliche Segregationstendenzen in den letzten Mengen der Mischung zu identifizieren.
Tabletteneigenschaften:
Diametrische Druckfestigkeit: 70 N Zerfallszeit: 30_s
Zerbröckelbarkeit: Nicht erhältlich Gewichtsvariation: 0,84 % relative Standardabweichung (gemessen an 20 Tabletten)
Stempeladhäsion: Nicht beobachtet
15
Citalopram-Gehalt in der Zusammensetzung während des Verpressens
Proben der Tabletten wurden während der Kompression entnommen, um die Segregationstendenz zu messen. Da es eine signifikante Größendifferenz zwischen dem Wirkstoff, Citalopramhydrobromid, und dem inerten Füllstoff, ProSolv SMCC90, gibt, wie aus Tabelle 1 ersichtlich, würde man erwarten, daß die Komponenten ungleicher Größe segregieren würden, d.h. sich entmischen würden, während des Übergangs vom Mischbehälter zum Füllschacht der Tablettenpresse oder während des Verbleibens im Füllschacht der Tablettenpresse während des Tablettierens.
Die Probenentnahme wurde 50-mal in regelmäßigen Intervallen während des Tablettierens durchgeführt, entsprechend einer Probenentnahme bei jeweils 4000 hergestellten Tabletten. Zwei Tabletten wurden für jede Probe entnommen.
Die Tabletten wurden durch ein validiertes Verfahren unter Verwendung der UV-Absorption in einer wäßrigen Lösung untersucht, wodurch insgesamt 100 Tabletten untersucht wurden. Die relative Standardabweichung im Citalopram-Gehalt betrug 1,6 %.
Die Variabilität in der Tablettenfestigkeit ist überraschend gering hinsichtlich der geringen Teilchengröße von Citalopramhydrobromid im Vergleich zum inerten Füllstoff.
Eine mögliche Erklärung für dieses überraschende und vorteilhafte Ergebnis.kann sein, daß die Tendenz zur Segregation zwischen kleinen Citalopram-Kristallen und größeren Füllstoffteilchen in besonderer Weise durch die schlechten Fließeigenschaften der kleinen Kristalle ausgeglichen wird.
16
Beispiel 6
Durch Direktverpressen von großen Citalopramhydrobromid-Kristallen hergestellte Tablette
Tablettenbestandteile:
Citalopram, HBr ProSolv SMCC90 Magnesiumstearat
(20 % G/G) (79,5 % G/G) (0,5 % G/G)
Citalopramhydrobromid-Kristalle aus Beispiel 2 und ProSolv SMCC90 wurden vermischt. Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen fortgesetzt.
Tabletten (125 mg Nenngewicht) wurden hergestellt.
Die Tabletten hatten zufriedenstellende technische Eigenschaften.
Beispiel 7
Durch Direktverpressen von Citalopram-Kristallen hergestellte Tablette
Tablettenbestandteile:
Citalopram-Base ProSolv SMCC90 Magnesiumstearat
(16 % G/G) (83,3 % G/G) (0,7 % G/G)
Kristalle aus Citalopram-Base aus Beispiel 4 wurden durch eine Sieböffnung von 0,3 mm gesiebt und mit ProSolv SMCC90 für 3 min in "einem Türbula-Mischer vermischt.
• · ···♦
17
Magnesiumstearat wurde hinzugegeben und das Mischen für 30 s fortgesetzt.
Die Tabletten wurden auf einer Einzelstempel-Tablettiermaschine Korsch EKO hergestellt.
Tabletteneigenschaften:
Tablettenfestigkeit, mg: 20 Tablettennenngewicht, mg:
Tablettendurchmesser, mm: 7 Tablettenform: Filmüberzug, speziell gewölbt Diametrische Druckfestigkeit: 61,6 N Zerfallszeit, min: <1 Zerbröckelbarkeit: 0,1 % Mittleres Tablettengewicht: 125,4 Gewichtsvariation: 0,22 % relative Standardabweichung
Die hergestellten Tabletten besaßen zufriedenstellende technische Eigenschaften.

Claims (19)

1. Feste Arzneiform, umfassend Citalopram, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen oder durch Einfüllen der Mischung in eine Hartgelatinekapsel hergestellt ist.
2. Feste Arzneiform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Tablette ist, hergestellt durch Direktverpressen einer Mischung aus Citalopram- Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen.
3. Feste Arzneiform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie hergestellt ist durch Einfüllen einer Mischung aus Citalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoffen in eine Hartgelatinekapsel.
4. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie kein Bindemittel enthält.
5. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2 bis 60% G/G Wirkstoff enthält, berechnet als Citalopram-Base, bevorzugt 10 bis 40% G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base, und besonders bevorzugt 15 bis 25% G/G Wirkstoff, berechnet als Citalopram-Base.
6. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Füllstoff enthält, ausgewählt aus Lactose, Zuckern, bevorzugt Sorbit, Mannit, Dextrose und/oder Saccharose, Calciumphosphaten, bevorzugt zweibasigen, dreibasigen, wasserhaltigen und/oder wasserfreien, Stärke, modifizierten Stärken, mikrokristalliner Cellulose, Calciumsulfat und/oder Calciumcarbonat.
7. Feste Arzneiform gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff eine mikrokristalline Cellulose ist, wie Pro Solv SMCC90 oder Avicel PH 200.
8. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Gleitmittel enthält, ausgewählt aus Metallstearaten (Magnesium, Calcium, Natrium), Stearinsäure, Wachs, hydriertem pflanzlichem Öl, Talkum und kolloidaler Kieselerde.
9. Feste Arzneiform gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gleitmittel Magnesiumstearat oder Calciumstearat ist.
10. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen frei von Lactose ist.
11. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Citalopram-Base ist.
12. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid ist.
13. Feste Arzneiform gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Citalopramhydrobromid ist.
14. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Form von Kristallen mit einer mittleren Teilchengröße von weniger als 20 µm ist.
15. Feste Arzneiform gemäß Ansprüchen 12 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Form von Kristallen mit einer mittleren Teilchengröße von wenigstens 40 µm ist, bevorzugt im Bereich von 40 bis 200 µm, besonders bevorzugt von 45 bis 150 µm und am meisten bevorzugt von 50 bis 100 µm.
16. Kristalle aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Citalopram, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Teilchengröße der Kristalle wenigstens 40 µm beträgt.
17. Kristalle gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle aus Citalopramhydrobromid oder Citalopramhydrochlorid sind.
18. Kristalle gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristalle aus Citalopramhydrobromid sind.
19. Kristalle gemäß Ansprüchen 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Teilchengröße der Kristalle im Bereich von 40 bis 200 µm ist, bevorzugt von 45 bis 150 µm und besonders bevorzugt von 50 bis 120 µm.
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