AT11883U1 - Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen - Google Patents
Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen Download PDFInfo
- Publication number
- AT11883U1 AT11883U1 AT0041709U AT4172009U AT11883U1 AT 11883 U1 AT11883 U1 AT 11883U1 AT 0041709 U AT0041709 U AT 0041709U AT 4172009 U AT4172009 U AT 4172009U AT 11883 U1 AT11883 U1 AT 11883U1
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- escitalopram
- base
- tablet
- tablets
- mannitol
- Prior art date
Links
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 title abstract description 143
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 title abstract description 140
- 239000000945 filler Substances 0.000 abstract description 58
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract description 24
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 abstract description 4
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 abstract description 2
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 abstract description 2
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 abstract description 2
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 157
- 239000002585 base Substances 0.000 description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 60
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 52
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 52
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 52
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 35
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 35
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 35
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 35
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 30
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 25
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 19
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 14
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 14
- WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N escitalopram hydrobromide Chemical compound Br.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-BDQAORGHSA-N 0.000 description 14
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 13
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 12
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 11
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 11
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 3-[(1s)-5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine oxide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCC[N+](C)([O-])C)=CC=C(F)C=C1 DIOGFDCEWUUSBQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 6
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 6
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alkyl gallate Chemical compound 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PTJADDMMFYXMMG-IBGZPJMESA-N (1s)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WVTNHLAXBFGVJR-FQEVSTJZSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile oxide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#[N+][O-])CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WVTNHLAXBFGVJR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LYYWQJNKWCANAC-FQEVSTJZSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C(N)=O)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 LYYWQJNKWCANAC-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GUQOWOALKZUEEG-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;potassium Chemical compound [K].C=CC1=CC=CC=C1C=C GUQOWOALKZUEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLPGGGWZDXCNM-IBGZPJMESA-N 3-[(1s)-5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(Br)C=C3CO2)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N azanylidynechromium Chemical compound [Cr]#N CXOWYMLTGOFURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000010884 ion-beam technique Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical class [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Orodispersible Tabletten mit einer Härte von wenigstens 22 N und einer oralen Zerfallszeit von weniger als 120 s, die einen an einem wasserlöslichen Füllstoff adsorbierten pharmazeutischen Bestandteil, wie Escitalopram, Ethosuximid, Trimethadion, Chlorambucil, Disulfiram, Fenofibrat, Guaifenesin, Lomustin, Carisoprodol, Perphenazin, ein oder mehrere Zerfallsmittel und gegebenenfalls zusätzlichen wasserlöslichen Füllstoff umfasst, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-100°C hat; und ein Verfahren zur Herstellung solcher orodispersiblen Tabletten.
Description
österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15
Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung betrifft orodispersible Tabletten, die einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil umfassen, der an einen wasserlöslichen Füllstoff adsorbiert ist, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-100°C aufweist, und Verfahren zur Herstellung solcher orodispersiblen Tabletten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
[0002] Escitalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist, und hat die folgende Struktur:
(I) [0003] Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederauf-nahmeinhibitor mit entsprechend antidepressiven Eigenschaften.
[0004] Escitalopram wurde zuerst in US 4,943,590 offenbart. Das hergestellte Escitalopram wurde als Oxalat isoliert. Außerdem wurde die Escitalopram-Base als Öl erhalten. Escitalopram wird als Oxalat vermarktet.
[0005] Escitalopram kann unter anderem gemäß den in WO 2003/006449 und WO 2003/051861 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
[0006] Kristallines Escitalopramhydrobromid wurde in WO 2004/056791 offenbart.
[0007] Orodispersible Tabletten haben in den vergangenen Jahren eine beträchtliche Aufmerksamkeit erlangt. Orodispersible Tabletten zerfallen im Mund und werden anschließend geschluckt. Dies ist für Patienten mit Schwierigkeiten beim Schlucken herkömmlicher Tabletteformulierungen vorteilhaft, und somit erhöhen orodispersible Tabletten nicht nur die Patientenbequemlichkeit, sondern auch die Patienten-Compliance. Der aktive pharmazeutische Bestandteil, der in der schnell zerfallenden Tablette aufgenommen wird, kann sich teilweise oder vollständig im Mund auflösen, wodurch es ermöglicht wird, dass die Absorption in der Mundhöhle stattfindet.
[0008] In der Literatur werden mehrere Begriffe für orodispersible Tabletten verwendet. Darunter befinden sich schnell auflösende Tabletten, schnell dispergierende Tabletten, schnell zerfallende Tabletten, Schmelztabletten, schnell lösliche Tabletten, schnell schmelzende Tabletten, im Mund auflösende Tabletten, schnell zersetzende Tabletten.
[0009] Verschiedene Verfahren werden zur Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten verwendet. Viele der Verfahren machen von ungewöhnlicher Ausrüstung und komplizierten Verarbeitungstechniken wie Lyophilisierung und Schäumungstechniken Gebrauch. Viele dieser Verfahren führen zu schnell zerfallenden Tabletten mit schlechter Tablettenfestigkeit und geringer Brüchigkeit. Dies kann die Verwendung von herkömmlichem Verpackungsmaterial und herkömmlichen Verpackungsverfahren verhindern.
[0010] WO 2005/018617 offenbart die Verwendung einer herkömmlichen Schmelzgranulierung 1/24
österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 zur Herstellung von Granalien aus einer Verbindung mit niedrigem Schmelzpunkt, die bei oder unterhalb 37°C schmilzt oder erweicht, und aus einem wasserlöslichen Exzipienten. Die Granalien wurden anschließend mit dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil und zusätzlichen Exzipienten vermischt und dann verpresst, um schnell auflösende Tabletten mit geringer Härte, 2,2 kP der weniger, zu liefern.
[0011] Herstellungsverfahren, die auf der Verwendung von herkömmlicher Ausrüstung und herkömmlichen Techniken beruhen und die zu schnell zerfallenden Tabletten mit ausreichender Festigkeit führen, sind daher wünschenswert.
[0012] Es wurde jetzt festgestellt, dass die Base von Escitalopram als sehr reines kristallines Produkt erhalten werden kann, das leicht gehandhabt und zweckmäßig zu Tabletten und anderen pharmazeutischen Formen formuliert werden kann. Außerdem wurde festgestellt, dass eine effiziente Reinigung von Escitalopram während der Herstellung von Escitalopram (z.B. des Oxalatsalzes) durch Kristallisieren der Base und gegebenenfalls anschließendes Bilden eines Salzes aus der Base erhalten werden kann.
[0013] Es wurde gleichsam festgestellt, dass eine sehr effiziente Reinigung von Escitalopram während der Herstellung von Escitalopram (z.B. der freien Base oder des Oxalatsalzes) durch Kristallisieren des Hydrobromids und gegebenenfalls anschließendes Bilden der Base oder eines Salzes, das nicht das Hydrobromid ist, aus der Base erhalten werden kann.
[0014] Diese Reinigungsverfahren sind besonders nützlich zur Entfernung von Zwischenstufen, die strukturell eng mit Escitalopram verwandt sind, insbesondere von Verbindungen, die sich von Escitalopram nur durch den in Stellung 5 am Isobenzofuranring befindlichen Substituenten und/oder dadurch unterscheiden, dass eine oder beide der Methylgruppen fehlen, und von Zwischenstufen, die physikalische/chemische Eigenschaften haben, die ähnlich denjenigen von Escitalopram sind, z.B. die 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1, 3-dihydro-isobenzo-furane mit Halogen (insbesondere Bromid und Chlorid), einem Amid oder einem Ester in Stellung 5 des Isobenzofuranrings, oder die Verbindungen der Formel (III).
[0015] Außerdem wurde eine neue Art von orodispersiblen Tabletten mit hoher Festigkeit und geringer Brüchigkeit entwickelt. Diese neuen orodispersiblen Tabletten können in einem Schmelzagglomerationsverfahren, Schmelzbeschichtungsverfahren oder Schmelzextrusionsverfahren hergestellt werden, das unter Verwendung herkömmlicher Schmelzagglomerationsausrüstung oder Schmelzextrusionsausrüstung durchgeführt werden kann. Im Verfahren wird der aktive pharmazeutische Bestandteil auf eine Temperatur oberhalb, bei oder geringfügig unterhalb des Schmelzpunktes erwärmt, um Füllstoffteilchen durch Schmelzen zu agglomerisie-ren oder zu beschichten. Die Agglomerate oder die beschichteten Füllstoffteilchen werden anschließend mit geeigneten Exzipienten vermischt und zu Tabletten verpresst.
[0016] Es wurde festgestellt, dass Escitalopram-Base geeignet zur Formulierung in solchen orodispersiblen Tabletten ist.
[0017] Die kristalline Base von Escitalopram weist die Formel (I) auf:
F (0 [0018] In einem zweiten Aspekt ist ein Verfahren zur Herstellung von freier Escitalopram-Base oder eines Salzes davon, bevorzugt des Oxalats, ein Verfahren worin Escitalopramhydrobromid 2/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 in kristalliner Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungsmittel abgetrennt, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann zu freier Escitalopram-Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon umgewandelt wird, vorausgesetzt, dass das hergestellte Escitalopramsalz nicht das Hydrobromid ist.
[0019] In einem dritten Aspekt wird die reine kristalline freie Escitalopram-Base oder das reine kristalline Escitalopramoxalat hergestellt durch das obige Verfahren.
[0020] In einem vierten Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Escita-lopram, bevorzugt des Oxalats, verwendet, worin die freie Base von Escitalopram in fester Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungsmittel abgetrennt, gegebenenfalls ein-oder mehrmals umkristallisiert und dann zu einem pharmazeutisch akzeptablen Salz von Escitalopram umgewandelt wird.
[0021] In einem fünften Aspekt wird das durch das obige Verfahren reine kristalline Escitalopram hergestellt.
[0022] In einem sechsten Aspekt wird ein Verfahren zur Reduzierung der Menge von Escita-lopram-N-Oxid ((S)-1-(3-Dimethylamino-propyl)-1-(4-fluor-phenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril-N-Oxid) in der freien Base von Escitalopram oder einem Salz davon, umfassend das Auflösen von freier Escitalopram-Base in Diethylether und das Entfernen von Escitalopram-N-Oxid als festes Material verwendet.
[0023] In einem siebten Aspekt betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette mit einer Härte von wenigstens 22 N und einer oralen Zerfallszeit von weniger als 120 s, die einen an einem wasserlöslichen Füllstoff adsorbierten aktiven pharmazeutischen Bestandteil, ein oder mehrere Zerfallsmittel und gegebenenfalls zusätzlichen wasserlöslichen Füllstoff umfasst, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-100 °C hat.
[0024] In einem achten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer oro-dispersiblen Tablette wie oben beschrieben, umfassend: [0025] a) Vermischen des wasserlöslichen Füllstoffs und des aktiven pharmazeutischen Be standteils bei einer Temperatur oberhalb, um oder geringfügig unterhalb des Schmelzpunkts des aktiven pharmazeutischen Bestandteils, wodurch der aktive pharmazeutische Bestandteil am wasserlöslichen Füllstoff adsorbiert wird; [0026] b) gefolgt von Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 40 °C; [0027] c) Vermischen der Mischung aus dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil und dem wasserlöslichen Füllstoff mit einem oder mehreren Zerfallsmitteln und gegebenenfalls anderen Exzipienten;
[0028] Verpressen der Mischung zu Tabletten mit einer Härte von wenigstens 22 N. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
[0029] In einer Ausführungsform befindet sich freie Escitalopram-Base in fester Form, insbesondere in einer festen Form, die kristalline freie Escitalopram-Base umfasst, und insbesondere in einer festen Form, die wenigstens 90% kristallin ist, ganz besonders wenigstens 95% kristallin und am meisten besonders wenigstens 98% kristallin. Spezifisch ist die freie Escitalopram-Base kristallin.
[0030] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst, z. B. in fester Form wie oben offenbart. Insbesondere dient die pharmazeutische Zusammensetzung der oralen Verabreichung. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann durch Direktverpressen von Escitalopram im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten hergestellt werden. Alternativ kann ein Nassgranulat oder ein Schmelzgranulat von Escitalopram, gegebenenfalls im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten, zur Verpressung von Tabletten verwendet werden.
[0031] In noch einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung von freier 3/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15
Escitalopram-Base oder eines Salzes davon, verwendet, worin Escitalopramhydrobromid in kristalliner Form aus einem Lösungsmittel ausgfällt und vom Lösungsmittel abgetrennt wird, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert, und dann zu freier Escitalopram-Base oder einem Salz davon umgewandelt wird, vorausgesetzt, dass das hergestellte Escitalopramsalz nicht das Hydrobromid ist.
[0032] In einer besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin das Escitaloprambromid aus einem rohen Escitalopram ausgefällt wird.
[0033] In einer anderen besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin eine oder mehrere Verunreinigungen der Formel (II) oder (III)
F (II) z
[0034] worin Z Halogen, Cyano oder -CONH2 ist, R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind, vorausgesetzt, dass dann, wenn R1 und R2 beide Methyl sind, Z nicht Cyano sein kann, und die als Zickzacklinie in Formel (III) gezeichnete Bindung anzeigt, dass die Konfiguration an der Doppelbindung E oder Z sein kann, aus dem Escitalopram durch das Verfahren entfernt oder verringert werden. Insbesondere wird ein solches Verfahren verwendet, worin die Verunreinigungen die Formel (II) haben, worin Z Brom oder Chlor ist und R1 und R2 Methyl sind, Z -CONH2 ist und R1 und R2 Methyl sind oder Z Cyano ist, R1 Wasserstoff ist und R2 Methyl ist; oder worin die Verunreinigungen die Formel (III) haben, worin die Konfiguration an der Doppelbindung Z ist.
[0035] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen können die Verbindungen der Formel (II) die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration haben, racemisch oder eine beliebige Mischung daraus sein.
[0036] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnen die Begriffe "Esci-talopramoxalat" und "Escitalopramhemioxalat" beide das gleiche 1:1-Salz zwischen Escitalopram und Oxalsäure.
[0037] In einer anderen besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin das rohe Escitaloprambromid aus einem rohen Escitalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor das Escitalopramhydrobromid in kristalliner Form ausgefällt wird.
[0038] In noch einer anderen besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin das Escitalopramhydrobromid zu freier Escitaloprambase oder Escitalopramoxa- 4/24
österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 lat umgewandelt wird.
[0039] In einer anderen Ausführungsform wird eine kristalline Base von Escitalopram oder ein Oxalatsalz von Escitalopram, hergestellt durch ein Verfahren, wie oben beschrieben, verwendet, insbesondere eine solche Base oder ein solches Oxalatsalz, die/das weniger als 0,2% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden) enthält, insbesondere weniger als 0,1%. Insbesondere wird eine kristalline Base oder ein Oxalatsalz wie oben offenbart, die/das weniger als 0,1% einer beliebigen besonderen Verunreinigung (von R-Citalopram verschieden) enthält, verwendet.
[0040] In einer anderen Ausführungsform wird eine kristalline Base von Escitalopram oder ein Oxalatsalz von Escitalopram verwendet, die/das weniger als 0,2% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden) enthält, insbesondere weniger als 0,18%. In einer besonderen Ausführungsform wird eine kristalline Base von Escitalopram oder ein kristallines Oxalatsalz wie oben offenbart verwendet, die/das weniger als 0,1% einer beliebigen besonderen Verunreinigung (von R-Citalopram verschieden) enthält.
[0041] Durchgehend in dieser Beschreibung und den Ansprüchen werden Verunreinigungsgehalte als Flächen-% gemäß Bestimmung durch HPLC angegeben.
[0042] In noch einer anderen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Escitalopram verwendet, worin freie Escitalopram-Base in fester Form aus einem Lösungsmittel ausgefällt und vom Lösungsmittel abgetrennt, gegebenenfalls ein- oder mehrmals umkristallisiert und dann zu einem Salz von Escitalopram umgewandelt wird.
[0043] In einer besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin die freie Escitalopram-Base aus einem rohen Escitalopram ausgefällt wird.
[0044] In einer anderen besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin eine oder mehrere Verunreinigungen der Formel (II):
z
(II) [0045] worin Z Halogen oder -CONH2 ist, aus dem Escitalopram durch das Verfahren entfernt oder darin verringert werden; insbesondere ein solches Verfahren, worin Z Brom ist.
[0046] In einer anderen besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin das rohe Escitalopram einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird, bevor die freie Escitalopram-Base in fester Form ausgefällt wird.
[0047] In noch einer anderen besonderen Ausführungsform wird ein solches Verfahren verwendet, worin die freie Escitalopram-Base zu Escitalopramoxalat umgewandelt wird.
[0048] In einer Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette mit einer Härte von wenigstens 22 N und einer oralen Zerfallszeit von weniger als 120 s, die einen an einem wasserlöslichen Füllstoff adsorbierten aktiven pharmazeutischen Bestandteil, ein oder mehrere Zerfallsmittel und gegebenenfalls zusätzlichen wasserlöslichen Füllstoff umfasst, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil einen Schmelzpunkt im Bereich von 40-100°C, insbesondere im Bereich von 40-90°C, ganz besonders 40-80°C und am meisten besonders 45-70°C hat. 5/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 [0049] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche orodispersible Tablette, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Escitalopram, Ethosuximid, Trimethadion, Chlorambucil, Disulfiram, Fenofibrat, Guaifenesin, Lomustin, Carisoprodol und Perphenazin besteht, und ganz besonders, worin der aktive pharmazeutische Bestandteil Escitalopram ist.
[0050] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche orodispersible Tablette, worin der wasserlösliche Füllstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Monosacchariden, Disacchariden, Zuckeralkoholen und Polysacchariden besteht; und ganz besonders, worin der wasserlösliche Füllstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mannit, Sorbit, Glucose, Mannose und Lactose besteht.
[0051] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche orodispersible Tablette, die ein Antioxidans wie ein Ci_6-Alkylgallat, z.B. Propylgallat, als einen intra- oder extragranulären Exzipienten umfasst.
[0052] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche orodispersible Tablette, die eine Härte von wenigstens 22 N hat, insbesondere wenigstens 25 N, ganz besonders wenigstens 30 N, noch mehr besonders wenigstens 40 N und am meisten besonders wenigstens 60 N. In geeigneter Weise hat die Tablette eine Härte im Bereich von 22-125 N, insbesondere 25-125 N, ganz besonders 30-125 N, noch mehr besonders 40-125 N und am meisten besonders 60-125 N. Gleichermaßen geeignet hat die Tablette eine Härte im Bereich von 22-100 N, insbesondere 30-100 N, ganz besonders 40-100 N, noch mehr besonders 25-60 N und am meisten besonders 30-60 N.
[0053] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche orodispersible Tablette, die eine orale Zerfallszeit von weniger als 60 s hat, insbesondere weniger als 40 s und ganz besonders weniger als 30 s.
[0054] In einer anderen besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine solche orodispersible Tablette, die eine Brüchigkeit von nicht mehr als 1% hat, insbesondere nicht mehr als 0,8%.
[0055] Zur Verwendung in den oben beschriebenen orodispersiblen Tabletten geeignete Zerfallsmittel werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus mikrokristalliner Cellulose (Cellulose), Natriumstärkeglycolat, (Natriumcarboxymethylstärke), Croscarmellose-Natrium (Cellulose, Carboxymethylether, Natriumsalz, vernetzt), Crospovidon (Polyvinylpolypyrrolidon), Povidon (Polyvinylpyrrolidon), natürlichen Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, vorgequollener Stärke, verpressbarer Stärke, Alginsäure, Natriumalginat und Polyacrilinkalium (2-Methyl-2-propensäurepolymer mit Divinylbenzol-Kaliumsalz) besteht; und insbesondere aus der Gruppe, die aus mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon und Povidon besteht. Am meisten besonders ist das Zerfallsmittel ein Croscarmellose-Natrium-Produkt, das ein stabileres Produkt im Vergleich mit anderen Zerfallsmittel liefern kann.
[0056] In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer orodispersiblen Tablette wie oben beschrieben, worin das Verfahren umfasst: [0057] (a) Vermischen des wasserlöslichen Füllstoffs und des aktiven pharmazeutischen Be standteils bei einer Temperatur oberhalb, um oder geringfügig unterhalb des Schmelzpunkts des aktiven pharmazeutischen Bestandteils, wodurch der aktive pharmazeutische Bestandteil am wasserlöslichen Füllstoff adsorbiert wird; [0058] (b) gefolgt von Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb 40°C, insbesondere unterhalb 35°C und ganz besonders unterhalb 30°C; [0059] (c) Vermischen der Mischung aus dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil und dem wasserlöslichen Füllstoff mit einem oder mehreren Zerfallsmitteln und gegebenenfalls anderen Exzipienten; [0060] Verpressen der Mischung zu Tabletten mit einer Härte von wenigstens 22 N. 6/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 [0061] Durchgehend in der Beschreibung und den Ansprüchen umfasst der Begriff "Abkühlen" aktives und passives Abkühlen.
[0062] Die Verwendung von Tablettenstempeln mit einer Oberfläche, die Chromnitrid umfasst, für den Tablettierungsprozess kann vorteilhaft sein, um die Adhäsion an den Stempeln zu reduzieren. Solche Tablettenstempel können durch eine lonenstrahl-gesteigerte abgeschiedene Beschichtung hergestellt werden, die von BeamAlloy Technologies LLC erhältlich ist.
[0063] In einer besonderen Ausführungsform wird das Vermischen im obigen Schritt (a) bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunkts des aktiven Bestandteils durchgeführt.
[0064] Der Schmelzpunkt ist bevorzugt innerhalb eines Bereiches von 44-49°C, am meisten bevorzugt 45-48°C (DSC; Einsetzen).
[0065] Die Begriffe "rohes Escitalopram", "rohes Salz" und "rohe Mischung" bezeichnen die Tatsache, dass das Salz bzw. die Mischung Verunreinigungen umfassen, insbesondere Verunreinigungen der Formel (II), die entfernt werden müssen oder für die es gewünscht ist, dass sie entfernt werden.
[0066] Das rohe Salz kann direkt aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden, oder die rohe Reaktionsmischung kann einer gewissen anfänglichen Reinigung unterworfen worden sein, z.B. einer Umkristallisation und/oder Behandlung mit Aktivkohle und/oder Kieselgel, und das Salz anschließend durch Behandlung mit einer Säure unter Verwendung von fachbekannten Verfahren gebildet worden sein. Das Salz kann durch Ausfällung isoliert werden, oder es kann in einem Lösungsmittel vorliegen, z.B. in der Mischung, die direkt aus der Synthese des Salzes resultiert.
[0067] In ähnlicher Weise kann die rohe Mischung, die Escitalopram umfasst, direkt aus der Synthese der Verbindung gemäß einem der oben genannten Verfahren erhalten werden, oder sie kann einer gewissen anfänglichen oder gleichzeitigen Reinigung unterworfen worden sein, z.B. einer Umkristallisation und/oder Behandlung mit Aktivkohle und/oder Kieselgel.
[0068] Die Base von Escitalopram kann aus dem rohen Salz durch Auflösen des rohen Salzes in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel und anschließende Zugabe einer Base auf pH 7 oder mehr freigesetzt werden. Das organische Lösungsmittel kann Toluol, Ethylacetat, Diethylether, Methyl-tert-butylether, Diisopropylether, Hexan, Heptan, Cyc-lohexan, Methylcyclohexan oder jedes andere geeignete Lösungsmittel sowie Mischungen daraus sein, und die Base kann jede zweckmäßige Base sein, bevorzugt NaOH oder NH3. In gleicher Weise kann die Base von Escitalopram, falls erforderlich, aus einer rohen Mischung, die Escitalopram enthält, durch Behandlung mit einer Base freigesetzt werden.
[0069] Rohe Mischungen, die Escitalopram-Base enthalten, können einer weiteren Reinigung und Extraktion unterworfen werden, bevor die Base in kristalliner Form ausgefällt wird. Die Base von Escitalopram kann durch Trennung der organischen Phase von der wässrigen Phase, Verdampfen des Lösungsmittels, um die Base höchstwahrscheinlich als Öl zu erhalten, und anschließende Kristallisation der Base aus einem Lösungsmittel wie einem Alkan, einschließlich n-Heptan, Hexan, Isooctan, Cyclohexan und Methylcyclohexan, 2-Methyl-Tetrahydrofuran; 1-Pentanol und hoch- und niedrigsiedenden Petrolethern oder Mischungen daraus; sowie Mischungen aus einem oder mehreren der oben genannten Lösungsmittel mit mehreren polaren Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Acetonitril, Tetrahydrofuran und Alkoholen wie 2-Butanol oder 2-Propanol, und Abtrennen der Escitalopram-Base vom Lösungsmittel isoliert werden. Kristalline Escitalopram-Base kann aus den gleichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die Kristallisation kann durch Impfen mit kristallinem Escitalopra-moxalat oder kristalliner freier Escitalopram-Base eingeleitet werden.
[0070] Pharmazeutisch akzeptable Salze von Escitalopram wie das Oxalat können durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden. So kann die Base mit entweder der stöchiometrischen Menge von Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel wie Aceton oder Ethanol bei anschließender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel wie Diethylether, Ethylace- 7/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 tat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Die freie Escitalopram-Base oder das Escitalopramoxalat, die/das durch das Verfahren der Erfindung erhalten wird, hat eine sehr hohe Reinheit und enthält weniger als 0,20% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden), insbesondere weniger als 0,10%. Insbesondere enthält die freie Escitalopram-Base oder das Escitalopramoxalat, die/das durch das Verfahren der Erfindung erhalten wird, weniger als 0,10% einer beliebigen besonderen Verunreinigung (von R-Citalopram verschieden). Andere Salze von Escitalopram können auch in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden.
[0071] Die Verbindungen der Formel (II) könne wie in DE 2,657,013, WO 0011926 und WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 und WO 9900548 beschrieben hergestellt werden.
[0072] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "feste Form" jede feste Form, die exemplarisch dargestellt wird durch eine kristalline Form, amorphe feste Form, glasartige Form, einen Schaum sowie Mischungen daraus.
[0073] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen werden Schmelzpunkte unter Verwendung von Differentialrasterkalorimetrie (DSC) gemessen. Die verwendete Ausrüstung ist ein TA-Instruments DSC-Q1000, kalibriert mit 5°C/min, um den Schmelzpunkt als Einsetzwert zu ergeben. Circa 2 mg Probe werden mit 5°C/min in einem lose verschlossenen Tiegel unter einem Stickstoffstrom erwärmt.
[0074] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bedeutet Halogen Chlor, Brom oder lod.
[0075] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "orodispersible Tabletten" unbeschichtete Tabletten, die dazu gedacht sind, in den Mund platziert zu werden, wo sie schnell dispergieren, bevor sie geschluckt werden. Orodispersible Tabletten zerfallen innerhalb von 3 Minuten gemäß Untersuchung durch den Zerfallstest für Tabletten und Kapseln, beschrieben in Abschnitt 2.9.1 im Europäischen Arzneibuch 5.1, 5. Auflage 2005.
[0076] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "Härte" die "Beständigkeit gegen das Zerquetschen von Tabletten" gemäß Definition in Abschnitt 2.9.8 im Europäischen Arzneibuch 5.1,5.
[0077] Auflage 2005. Die Härte kann unter anderem in Newton (N) oder Kilopond (kP) gemessen werden. 1 kP = 9,807 N.
[0078] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen hat der Begriff "Brüchigkeit" ("friability") die in Abschnitt 2.9.7 im Europäischen Arzneibuch 5.1, 5. Auflage 2005 definierte Bedeutung.
[0079] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "wasserlöslich" Substanzen, die in Wasser löslich, frei löslich oder sehr löslich sind, gemäß Definition im Europäischen Arzneibuch 5.1, 5. Auflage 2005. Das heißt, "wasserlöslich" bezeichnet Substanzen, von denen 1 g in weniger als 30 ml Wasser löslich ist. Insbesondere bezeichnet es solche Substanzen, die in Wasserfrei löslich oder sehr löslich sind. Das heißt, Substanzen, von denen 1 g in weniger als 10 ml Wasser löslich ist.
[0080] Durchgehend in dieser Beschreibung mit den Ansprüchen bezeichnet der Begriff "Zerfallsmittel" ("disintegrant") Mittel, die zur Tablettengranulierung für den Zweck hinzugegeben werden, damit die verpresste Tablette auseinander bricht (zerfällt), wenn sie in eine wässrige Umgebung platziert wird.
[0081] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst.
[0082] In einer anderen, gleichsam besonderen Ausführungsform können pharmazeutische Zusammensetzungen in jeder geeigneten Weise und in jeder geeigneten Form verwendet werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. Bevorzugt werden die pharmazeuti- 8/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 sehen Zusammensetzungen oral verabreicht.
[0083] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst.
[0084] In einer anderen, gleichsam besonderen Ausführungsform können pharmazeutische Formulierungen, die freie Escitalopram-Base umfassen, durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Exzipienten und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettenpresse hergestellt werden. Beispiele für Exzipienten umfassen: mikrokristalline Cellulose, zweibasiges Calciumphosphat, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Exzipienten wie Färbemittel, Aroma, Konservierungsmittel etc. können mit der Maßgabe verwendet werden, dass sie nicht die Haltbarkeit der Tabletten reduzieren. Bevorzugte Exzipienten beeinträchtigen die Stabilität der aktiven Bestandteile in der Formulierung nicht nachteilig.
[0085] In einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung eine orodispersible Tablette, die freie Escitalopram-Base umfasst, wohingegen in einer anderen, gleichsam besonderen Ausführungsform die erfindungsgemäßen Formulierungen durch Direktverpressung von Escita-lopram im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten hergestellt werden können. Alternativ kann ein Nassgranulat oder ein Schmelzgranulat von Escitalopram, gegebenenfalls im Gemisch mit herkömmlichen Exzipienten, zum Verpressen von Tabletten verwendet werden.
[0086] Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie z.B. Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Löslichkeitsverstärker, etc.
[0087] Es wurde festgestellt, dass die Base von Escitalopram kristallin mit stabilen weißen Kristallen ist, und es wurde festgestellt, dass die Base leicht in einer sehr reinen Form kristallisiert werden kann. So wurde beispielsweise reine Escitalopram-Base, die weniger als 0,2% Verunreinigungen (von R-Citalopram verschieden), insbesondere weniger als 0,1% enthält, durch Kristallisation aus wenigstens 95% reinem Escitalopramhydrobromid ohne weitere Reinigung erhalten wurde. In einer besonderen Ausführungsform wurde reine Escitalopram-Base, die weniger als 0,1% einer beliebigen besonderen Verunreinigung enthält, erhalten.
[0088] Ensprechend wurde festgestellt, dass das Verfahren zur Herstellung von Salzen von Escitalopram die Salze als sehr reine Produkte von pharmazeutisch akzeptabler Qualität ergibt. Entsprechend kann die Ausbeute während der Herstellung von Escitalopram wesentlich verbessert werden.
[0089] Die Schmelzagglomeration ist ein Agglomerationsverfahren, durch das eine geschmolzene Bindemittelflüssigkeit verwendet wird. Das geschmolzene Bindemittel verfestigt sich bei Raumtemperatur. Ein solches Bindemittel wird als schmelzbares Bindemittel bezeichnet. In einem Schmelzagglomerationsverfahren wird das Verfahren gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Die Verfahrenstemperatur kann ähnlich der Temperatur sein, bei der das Bindemittel schmilzt, aber sie kann auch höher und sogar unterhalb des Schmelzpunktes sein. Sobald die Verfahrenstemperatur den Grad erreicht, der ein Schmelzen oder Erweichen des Bindemittels verursacht, unterstützt das Bindemittel die Bildung und das Wachstum von Agglo-meraten. Während des Agglomerationsprozesses kann die Temperatur ungleichförmig in der Mischung aufgrund von lokalen Reibungskräften sein, die zu einer lokalen Reibungserwärmung führen. Dies führt dazu, dass ein Teil des Bindemittels fest sein kann, wohingegen andere Teile geschmolzen oder erweicht sein können. Der Agglomerationsprozess kann durch entweder den Verteilungsmechanismus, den Eintauchmechanismus oder durch eine Kombination der zwei Mechanismen fortschreiten. Wenn Agglomerate der gewünschten Größe gebildet sind, werden 9/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 die Agglomerate auf eine Temperatur von unterhalb von 40°C abgekühlt, wodurch das geschmolzene oder erweichte Bindemittel erstarrt. Die Agglomerate können anschließend mit Exzipienten vorderVerpressung zu Tabletten vermischt werden.
[0090] Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass keine Agglomeration erfolgt. In diesem Fall könnte das Verfahren als Schmelzbeschichtungsverfahren bezeichnet werden. Das Verfahren ist ähnlich dem für die Schmelzagglomeration beschriebenen. Der einzige Unterschied besteht darin, dass das Überzugsmaterial, d.h. das schmelzbare Bindemittel, sich über die Füllstoffteilchen verteilen wird, was zu einer mehr oder weniger homogenen Überzugsschicht führt. Zur Vermeidung von Agglomeration müssen die Verarbeitungsbedingungen oder die Menge des Überzugsmaterials, d.h. des schmelzbaren Bindemittels relativ zur Menge der Füllstoffteilchen, gesteuert werden. Die überzogenen Füllstoffteilchen können anschließend mit Exzipienten vor dem Verpressen zu Tabletten vermischt werden.
[0091] Das in der Schmelzagglomeration verwendete schmelzbare Bindemittel ist gewöhnlich Polyethylenglycole, Fettsäuren, Fettalkohole oder Glyceride. Es wurde jetzt festgestellt, dass pharmazeutisch aktive Substanzen mit einem geeigneten Schmelzpunkt als ein schmelzbares Bindemittel in einem Schmelzagglomerationsverfahren verwendet werden können. Geeignete Schmelzpunkte sind im Bereich von 40-100°C.
[0092] In einer Ausführungsform wird das Agglomerat oder das beschichtete Füllstoffteilchen durch Schmelzen des aktiven pharmazeutischen Bestandteils und Sprühen oder Gießen der Schmelze auf den Füllstoff hergestellt. Der Sprüh- oder Gießschritt kann gemäß bekannten Verfahren durchgeführt werden.
[0093] In einer anderen Ausführungsform werden alle Bestandteile des Agglomerats oder beschichteten Füllstoffteilchens in einen Hochschermischer gegeben, der gegebenenfalls mit einem Heizmantel versehen ist. Durch Betreiben des Hochschermischers wird die Reibungswärme und/oder durch den Heizmantel zugeführte Wärme den aktiven pharmazeutischen Bestandteil schmelzen, der sich auf dem Füllstoff abscheidet. Dieses Verfahren ist eine sehr attraktive Methode für die Schmelzagglomeration, weil die Methode schnell und leicht durchzuführen ist.
[0094] Die Schmelzextrusion ist ein Verfahren, in dem die Verbindung mit geringem Schmelzpunkt und der Füllstoff vermischt und in einem Mischer erwärmt werden, der gewöhnlich Teil des Extruders ist. Die weiche Masse wird dann der Extrusionskammer zugeführt und durch kleine Löcher oder Öffnungen getrieben, um sie zu dünnen Stäbchen oder Zylindern zu formen. Das Schmelzextrusionsverfahren kann alternativ durch Vermischen der niedrigschmelzenden Verbindung und des Füllstoffs in einem nicht-erwärmten Mischer durchgeführt werden. Die Mischung wird anschließend in einen erwärmten Extruder überführt. Im erwärmten Extruder schmilzt die niedrigschmelzende Verbindung und ermöglicht die Bildung einer weichen Masse in der Extrusionskammer. Die weiche Masse wird durch kleine Löcher oder Öffnungen gezwängt, um sie zu dünnen Stäbchen oder Zylindern zu formen. Nachdem das extrudierte Material erstarrt, kann es unter Verwendung von Standardausrüstung gemahlen oder sphäronisiert werden.
[0095] Agglomerate, beschichtete Füllstoffteilchen oder Extrudate gemäß der Erfindung können unter Verwendung von Verfahren und Vorrichtungen hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Schmelzagglomeration bekannt sind. Exemplarisch für Vorrichtungen, die verwendet werden können, sind Niedrigschermischer, Hochschermischer, Fließbetten, Fließbettgranulatoren, Rotationsfließbetten und Trommelgranulatoren.
[0096] Vor der Tablettenherstellung ist ein vorzeitiger Betrieb erforderlich, um die Verpres-sungskraft zu ermitteln, die erforderlich ist, um Tabletten der gewünschten Härte, Brüchigkeit etc. zu verpressen. Die Fachleute werden wissen, wie die Kompressionskraft einzustellen ist, um die gewünschte Härte und/oder Brüchigkeit zu erhalten. Es ist jedoch den Fachleuten bekannt, dass die Komprimierbarkeit der Formulierung bestimmt, welche Tablettenhärte mit einer gegebenen Kompressionskraft erreicht werden kann. 10/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 [0097] Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
[0098] HPLC-Analysen wurden an einer Luna Ci8-Säule, (2) 250 x 4, 6 mm, Innendurchmesser 5 pm, mit einer Gradientenelution unter Verwendung einer mobilen Phase A (25 pm wässriger Phosphatpuffer pH 3,0/Acetonitril (90:10)) und einer mobilen Phase B (25 um wässriger Phosphatpuffer pH 3,0/Acetonitril (35:65)) mit UV-Detektion bei 224 nm durchgeführt. Eine Säulentemperatur von 45°C wurde verwendet, und die Injektionsvolumina betrugen 20 pl. Die Laufzeit betrug 65 Minuten mit dem folgenden Gradientenprofil:
Zeit Phase A Phase B Fluss (min) (%) (%) (ml/min) 0,0 95 5 1,0 35,0 65 35 1,0 45,0 0 100 1,0 45,1 0 100 2,0 60,0 0 100 1,0 60, 1 95 5 1,0 65,0 95 5 1,0 [0099] Die Ergebnisse wurden als Flächen-% angegeben. Standards wurden nur für die Identifizierung der genannten Verbindungen verwendet.
BEISPIEL 1: FREISETZUNG VON ESCITALOPRAM-BASE AUS ESCITALOPRAMOXALAT
[00100] 704 g Escitalopramoxalat wurden in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Druckausgleichtrichter ausgerüsteten 6 I-Dreihalskolben gegeben. 3 I Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von 600 ml Diethylether. Der pH wurde durch Zugabe von 27 Gew.-%igem wässrigem Ammoniak auf 9-9,5 eingestellt und die Mischung für 1/2 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mehr mit 300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 40°C eingeengt, um ein hellbraunes Öl zu ergeben.
[00101] Ausbeute: 542,5 g (98,4%)
BEISPIEL 2: AUSFÄLLUNG VON ESCITALOPRAMHYDROBROMID, FREISETZUNG DER FREIEN BASE UND KRISTALLISATION DER BASE
[00102] Ausfällung des Escitalopramhydrobromidsalzes: [00103] 3 kg freie Escitalopram-Base (Reinheit gemäß HPLC: 99,16% (Flächen-%)) als hellbraunes Öl, aufgelöst in 12 kg 2-Propanol, wurden in einen thermostatisierten 20 I-Reaktor mit mechanischem Rührer, Rückflusskondensator, Gaswäscher, Gaseinlass und Thermometer gefüllt. Die Lösung wurde auf 40°C erwärmt, und HBr-Gas wurde durch die Lösung geblasen, bis der pH zwischen 3 und 4 lag. Diese Reaktion war exotherm, und die Temperatur im Reaktor wurde zwischen 40 und 43°C gehalten. Eine kleine Menge Impfkristalle (Escitalopram-hydrobromid, 100-200 mg) wurde hinzugegeben, und die Kristallisation begann innerhalb von 10 Minuten. Die Mischung wurde dann langsam auf 10°C während 5 Stunden abgekühlt und bei dieser Temperatur für weitere 12 Stunden gehalten. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 3 x 1 I 2-Propanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
[00104] Ausbeute: 3,49 kg(93%) [00105] Reinheit des Produkts gemäß HPLC: 99,86% (Flächen-%) [00106] Freisetzung der freien Base: [00107] 650 g Escitalopramhydrobromid (Reinheit gemäß HPLC (das Hydrobromidsalz): 99,86 Flächen-%) wurden in einen mit einem mechanischem Rührer und einem Druckausgleichtrichter 11 /24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 ausgerüsteten 4 I-Dreihalskolben gegeben. 2 I Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von 1 I Diethylether. Der pH wurde durch Zugabe von 27 Gew.-%igem wässrigem Ammoniak auf 9-9,5 eingestellt, und die Mischung wurde für 1/2 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde eimal mehr mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, filtriert und unter Vakuum bei 40°C eingeengt, um ein hellbraunes Öl zu ergeben.
[00108] Ausbeute: 520 g (100%) [00109] Kristallisation der freien Base: [00110] Die freie Escitalopram-Base wurde in einen mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskondensator, N2-Ein-/Auslaß und einem Thermometer ausgerüsteten thermostatisierten 2 I-Reaktor überführt. 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben, gefolgt von 1,3 I Heptan. Die Mischung wurde zur Bildung einer homogenen Lösung auf 40°C erwärmt. Danach wurde ein langsames Abkühlen auf -5°C während 12 Stunden begonnen, und als die Temperatur ca. 20°C betrug, wurde die Mischung mit einer kleinen Menge Escitalopramoxalat (10-20 mg) geimpft. Die Kristallisation der freien Base begann nach ca. 1/2 Stunde. Die Mischung wurde dann für 5 Stunden bei -5°C gerührt, die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2 x 150 ml Heptan gespült und unter Vakuum bei 25°C auf konstantes Gewicht getrocknet.
[00111] Ausbeute: 432 g (83%) [00112] Reinheit des Produkts gemäß HPLC: 99,95% (Flächen-%)
[00113] Schmelzpunkt (DSC, Einsetzen): 46,6°C
BEISPIEL 3: KRISTALLISATION VON FREIER ESCITALOPRAM-BASE
[00114] 520 g freie Escitalopram-Base als hellbraunes Öl (Reinheit: 99,25%; HPLC) wurden in einen mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskondensator, N2-Ein-/Auslaß und einem Thermometer ausgerüsteten thermostatisierten 2 I-Reaktor gegeben. 50 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde auf 35°C erwärmt, worauf 1,3 I Heptan hinzugegeben wurden. Als die Lösung homogen war, wurde ein langsames Abkühlen auf -5°C während 12 Stunden begonnen. Als die Temperatur 20°C betrug, wurde eine kleine Menge (10-20 mg) von Impfkristallen (Escitalopram-Base) hinzugegeben. Die Kristallisation begann bei etwa 10°C. Die Mischung wurde bei -5°C für weitere 5-7 Stunden gerührt, worauf die Kristalle durch Filtration entfernt wurden. Die Kristalle wurden auf dem Filter mit 2 x 150 ml Heptan gewaschen und unter Vakuum bei 25°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
[00115] Ausbeute: 485 g (93,3%) [00116] Reinheit des Produkts gemäß HPLC: 99,58% (Flächen-%)
[00117] Schmelzpunkt (DSC, Einsetzen): 45,8°C
BEISPIEL 4: REINIGUNG VON ESCITALOPRAM DURCH AUSFÄLLUNG VON FREIER ESCITALOPRAM-BASE ODER HYDROBROMID
[00118] Eine Vorratslösung von Escitalopram (freie Base, Öl) in Ethanol wurde verwendet. Das Ethanol wurde unter reduziertem Druck entfernt, und 400 g des resultierenden Öls wurden in einen Kolben abgemessen, worauf folgendes hinzugegeben wurde: 2 g des 5-Amido-Analogs von Citalopram ((R,S)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1, 3-dihydroisobenzofuran-5-carbonsäureamid), 2 g des 5-Brom-Analogs von Citalopram ((R,S)-{3-[5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamin) und 2 g des Desmethyl-Analogs von Citalopram ((R, S)-1-(4-Fluorphenyl)-1-(3-methylaminopropyl)-1,3-dihydroisoben-zofuran-5-carbonitril). Die resultierende Mischung (SO) wurde in Ethylacetat auf 1000 ml gelöst und in vier gleiche Teile unterteilt, von denen jeder separat unter Erhalt eines Öls eingeengt wurde.
[00119] Die vier Teile wurden jeweils aufeinanderfolgend gemäß dem nachfolgenden Schema 12/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15
und den nachfolgenden Verfahren kristallisiert: SO
S.1.1 Base 1 S.II.1 Base 1 $.111.1 HBr 1 S.IV.1 Oxalat 1 t S.1.2 HBr 1 ▼ S.II.2 Base 1 T S.II1.2 HBr i T S.IV.2 Oxalat X T S.l.3 Base i ▼ S.II.3 Base 1 ▼ S.III.3 Base 1 T S.IV.3 Base 1 T $.1.4 Oxalat Y S.11.4 Oxalat ▼ S.1II.4 Oxalat T S.IV.4 Oxalat [00120] Ausfällung der kristallinen freien Base: [00121] 100 g der freien Base wurden in 10 ml Ethylacetat und 240 ml Heptan bei 40°C gelöst. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, worauf die Mischung mit kristalliner freier Escitalopram-Base geimpft wurde. Die Mischung wurde dann auf ca. 0°C abgekühlt und für ca. 2 Stunden gerührt, die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit Heptan gespült und unter Vakuum bei 25°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
[00122] Die Umkristallisation der freien Base folgte dem gleichen Verfahren wie die Ausfällung der freien Base.
[00123] Ausfällung des Escitalopramhydrobromidsalzes: [00124] 100 g der freien Base wurden in 250 ml 2-Propanol gelöst. Bromwasserstoff (wasserfrei) in 2-Propanol wurde hinzugegeben, bis ein pH von 3,5-4 erhalten wurde, und das Volumen wurde mit 2-Propanol auf 400 ml eingestellt. Die Kristallisation begann innerhalb von 10 Minuten. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für ca. 2 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
[00125] Umkristallisation des Escitalopramhydrobromidsalzes [00126] 100 g Escitalopramhydrobromid wurden in 500 ml 2-Propanol bei 70°C gelöst. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
[00127] Ausfällung des Escitalopramoxalatsalzes: [00128] 100 g der freien Base wurden in 250 ml 2-Propanol gelöst. 1 Äquivalent Oxalsäurede-hydrat wurde in 250 ml warmem 2-Propanol gelöst und bei 40°C zur Lösung der Escitalopram-Base hinzugegeben. Nach Rühren bei 40°C für 10 Minuten begann die Kristallisation. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für ca. 2 Stunden gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit 2-Propanol gespült und unter Vakuum bei 60°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
[00129] Umkristallisation des Escitalopramoxalatsalzes: [00130] 100 g Escitalopramoxalat wurden in 1250 ml Ethanol im Rückfluss gelöst. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, auf dem Filter mit Ethanol gespült und auf ein konstantes Gewicht unter Vakuum bei 60°C getrocknet.
[00131] Freisetzung der freien Base [00132] 100 g Escitalopramhydrobromid oder -oxalat wurden in Wasser gelöst oder suspen- 13/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 diert, und Ethylacetat wurde hinzugegeben. Der pH wurde durch Zugabe von 27 Gew.-%igem wässrigem Ammoniak auf 9-9,5 eingestellt, und die Mischung wurde für 1/2 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mehr mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gespült, über MgS04 getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum bei 40°C unter Erhalt eines hellbraunen Öls eingeengt.
[00133] Nach jeder Ausfällung oder Kristallisation wurde eine Probe entnommen, die auf Gesamtreinheit und den Gehalt des 5-Amido-Analogs von Citalopram, des 5-Brom-Analogs von Citalopram und des Desmethyl-Analogs von Citalopram analysiert wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 in % angegeben. Alle Produkte waren kristallin, wenn nicht anders angegeben.
Probe Form Reinheit 5-Amido- Analog 5-Brom- Analog Desmethyl- Analog S. 0 Base (öl) 97, 63 0, 52 0,50 0,47 S.1.1 Base 98, 51 0, 48 0, 44 0, 13 S.I.2 HBr 99, 50 0, 07 0,21 0,06 S.I.3 Base 99, 65 0, 06 0, 20 0, 03 S.I.4 Oxalat 99, 60 0, 05 0, 17 0,03 S.O Base (Öl) 97, 63 0, 52 0, 50 0,47 S.II.1 Base 98, 55 0,42 0,42 0, 14 S.II.2 Base 98, 71 0, 43 0,42 0, 07 S.II.3 Base 98, 78 0,45 0,40 0,04 S.II.4 Oxalat 98, 87 0,41 0, 37 0,04 S.O Base (Öl) 97, 63 0, 52 0, 50 0,47 S.III.1 HBr 99, 34 0, 10 0,23 0, 16 S.III.2 HBr 99, 65 0,02 0, 15 0,06 S.III.3 Base 99, 71 0, 017 0,16 0, 03 S.III.4 Oxalat 99,70 0,015 0, 10 0, 03 S.O Base (Öl) 97, 63 0, 52 0, 50 0,47 S.IV.1 Oxalat 98,06 0,45 0,42 0,48 S.IV.2 Oxalat 98, 81 0,20 0,21 0,47 S.IV.3 Base 99,42 0,16 0, 165 0, 13 S.IV.4 Oxalat 99, 34 0, 15 0,15 0, 13
Tabelle 1
BEISPIEL 5: REINIGUNG VON ESCITALOPRAM DURCH AUSFÄLLUNG VON FREIER ESCI-TALOPRAM-BASE ODER HYDROBROMID 5-Amido Desmethyl 5-Chlor 5-Brom Escitalopram Probe # Typ Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS-Reinheit (%) Enantiomer (S) (S) (S) (S) T. 0 roh 0,73 0,753 0,165 0,291 97,59 T. I Hemioxalat 0,253 0,274 0,167 0,289 98,89 T.ll Umkristallisiertes Oxalat 0,13 0,114 0,164 0,276 99,27 T.III.1 Base 0,118 0,115 0,091 0,166 99,51 T. IV. 1 Hemioxalat 0,078 0,059 0, 069 0,133 99,66 14/24 AT 11 883 U1 2011-06-15 österreichisches
Patentamt 5-Amido Desmethyl 5-Chlor 5-Brom Escitalopram Probe # Typ Lu 14-017 Lu 11-109 Lu 10-134 Lu 10-132 LC-MS-Reinheit (%) Enantiomer (S) (S) (S) (S) T. 0 roh 0,73 0,753 0, 165 0,291 97,59 T. I Hemioxalat 0, 253 0,274 0, 167 0,289 98,89 T.ll Umkristallisiertes Oxalat 0, 13 0,114 0, 164 0,276 99,27 T.III.2 HBr-Salz 0, 022 0,064 0, 078 0, 137 99,67 T.IV.2 Hemioxalat 0,014 0, 037 0,073 0,126 99, 76 [00134] Rohe Escitalopram-Base (Öl, 20,7 g) (T.0) (Reinheit: 97.59%, gemessen durch LC-MS gegen Standards), die die vier Verunreinigungen 5-Amido-Analog von Escitalopram ((S)-1-(3-Dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonsäureamid) (0.73%); Desmethyl-Analog von Escitalopram ((S)-1-(4-Fluorphenyl)-1-(3-methylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril) (0,753%); 5-Chlor-Analog von Escitalopram ((S)-{3-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl(-1, 3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamin) (0,165%); 5-Brom-Analog von Escitalopram ((S)-{3-[5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-1-yl]-propyl}-dimethylamin) (0,291%) wie in den obigen Schemata beschrieben enthielt, wurde auf verschiedenen Wegen gereinigt.
[00135] Ein Hemioxalatsalz von Escitalopram wurde aus IPA (2-Propanol, 150 ml) und Oxalsäu-re*2H20 (8,0 g) ausgefällt (T.l, 26,0 g). Das Hemioxalatsalz (T.l, 26,0 g) wurde aus IPA (250 ml) umkristallisiert (T.ll, 24,3 g).
[00136] Aus (T.ll, 20 g) wurde Escitalopram-Base freigesetzt und als Öl isoliert (15,4 g). Etwa die Hälfte der Menge dieser Base (7,8 g) wurde als kristalline Base aus (n-Heptan/Ethylacetat (95:5), 8,5 ml) ausgefällt (T.III.1, 7,0 g). Die andere Hälfte (7,6 g) wurde in IPA (60 ml) gelöst, und durch Zugabe von HBr (HBr in IPA: 0,12 g HBr/ml; 16,6 ml) wurde Escitalopramhydrobro-mid ausgefällt und in kristalliner Form isoliert (T. III. 2, 8,53 g).
[00137] (T.III.1, 6,91 g) wurde in IPA (70 ml) gelöst, und 0xalsäure*2H20 (2,82 g) wurde hinzugegeben. Das Hemioxalat von Escitalopram fiel aus (T.IV.1, 8,67 g). In gleicher Weise wurde ein Hemioxalatsalz von Escitalopram (T.IV.2, 8,35 g) nach Freisetzen und Isolieren der Base (6,78 g) aus (T.lII.2) aus IPA (70 ml) und 0xalsäure*2H20 (2, 77 g) ausgefällt.
BEISPIEL 6: REDUZIERUNG DES GEHALTS VON ESCITALOPRAM-N-OXID IN ESCITALOPRAM
[00138] Escitalopram-Base (51,3 g, Reinheit 98,60% (HPLC-Flächen-%)), die Escitalopram-N-Oxid (0,45% gemäß HPLC-Flächen-%) enthielt, wurde in Diethylether (250 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Fast unmittelbar nach der Auflösung des rohen Escitaloprams begann sich eine Ausfällung zu bilden. Die Suspension wurde für 3 Stunden bei 20°C gerührt. Eine Ausfällung (0,77 g) wurde abfiltriert und durch LC-MS als Mischung aus Escitalopram-Base und Escita-lopram-N-Oxid in einem Verhältnis von ca. 2/1 identifiziert. Das Filtrat enthielt Escitalopram-Base (50,5 g, Reinheit 99,0% (HPLC-Flächen-%)). Die Menge an Escitalopram-N-Oxid im Filtrat wurde zu 0,07% (HPLC-Flächen-%) relativ zu Escitalopram-Base gemessen. 15/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 FORMULIERUNGSBEISPIELE (ORODISPERSIBLE TABLETTEN) BEISPIEL 7
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4, 98 II Mannit (Pearlitol SD 100) 99, 57 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73, 80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 63, 96 V Magnesiumstearat 3, 69
Tabelle 2 [00139] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff) und (V) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 3 gezeigt.
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 67 0,19 00:26 2 93 0,09 00:50 3 103 0,08 01:26
Tabelle 3 BEISPIEL 8
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4,98 II Mannit (Pearlitol SD 100) 99,57 III Mannit (Pearlitol SD 100) 61,5 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51,66 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 24,6 VI Magnesiumstearat 3,69
Tabelle 4 [00140] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 5 gezeigt. 16/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 56 nicht detektierbar 00:30 2 78 nicht detektierbar 00:46 3 107 nicht detektierbar 00:56
Tabelle 5 BEISPIEL 9
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,0 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73,80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51,17 V Crospovidon (Kollidon CL) 12,3 VI Magnesiumstearat 3,69
Tabelle 6 [00141] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Kollidon CL) (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesi-umstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 7 gezeigt.
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 70 0,11 00:14 2 90 0,04 00:21 3 121 0,007 00:35
Tabelle 7 BEISPIEL 10
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,0 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73,80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51,17 V Primojel 12,3 VI Magnesiumstearat 3,69
Tabelle 8 [00142] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Primojel (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozes- 17/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 ses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 9 gezeigt.
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten : Sekunden) 1 64 0,26 00:20 2 85 0,19 00:27 3 103 0,13 00:40
Tabelle 9 BEISPIEL 11
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,0 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,04 III Mannit (Pearlitol SD 100) 73,80 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 51,17 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 12,3 VI Magnesiumstearat 3,69
Tabelle 10 [00143] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 11 gezeigt.
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 64 0,16 00:22 2 87 0,15 00:31 3 94 0,11 00:32
Tabelle 11 BEISPIEL 12
Zusammensetzung mq/Tablette I Escitalopram-Base 5,01 II Mannit (Pearlitol SD 100) 47,52 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,90 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) 25,58 V Crospovidon (Kollidon CL) 6,15 VI Magnesiumstearat 1,85
Tabelle 12 [00144] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 50°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Kollidon CL) (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil 18/24 österreichisches Patentamt AT 11 883 U1 2011-06-15 wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 13 gezeigt.
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 35 0,6 00:14 2 58 0,6 00:30 3 86 0,62 01:22
Tabelle 13 BEISPIEL 13
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristallines Maltit (Maltisorb P 90) 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 14 [00145] (I) Escitalopram-Base und (II) kristallines Maltit (Maltisorb P 90) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 15 gezeigt.
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 24,6 nicht gemessen 01:09
Tabelle 15 BEISPIEL 14
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristallines Dextrosemonohydrat SF 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 16 [00146] (I) Escitalopram-Base und (II) kristallines Dextrosemonohydrat SF (Teilchengröße ca. 50 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 17 gezeigt. 19/24 AT 11 883 U1 2011-06-15 österreichisches
Patentamt
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minu-ten:Sekunden) 1 30,5 0,6 01:11
Tabelle 17 BEISPIEL 15
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristalline Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,0 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,0 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 18 [00147] (I) Escitalopram-Base und (II) kristalline Lactose (Pharmatose 125 M, Teilchengröße ca. 55 gm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in zwei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 19 gezeigt.
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 33,5 0,5 00:37 2 41,7 0,5 00:34
Tabelle 19 BEISPIEL 16
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristalline Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 20 [00148] (I) Escitalopram-Base und (II) kristalline Lactose (Pharmatose 110 M, Teilchengröße ca. 105 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in drei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 21 gezeigt. 20/24 AT 11 883 U1 2011-06-15 österreichisches
Patentamt
Kompressionsdruck grad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 33,3 0,5 00:38 2 36,3 0,6 01:03 3 40,4 0,6 01:20
Tabelle 21 BEISPIEL 17
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II kristalline Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 22 [00149] (I) Escitalopram-Base und (II) kristalline Lactose (Pharmatose 90 M, Teilchengröße ca. 135 gm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 23 gezeigt.
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 30,6 0,8 00:53
Tabelle 23 BEISPIEL 18
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II sprühgetrocknete Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 24 [00150] (I) Escitalopram-Base und (II) sprühgetrocknete Lactose (Pharmatose DCL 11, Teilchengröße ca. 110 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 3 gezeigt. 21 /24 AT 11 883 U1 2011-06-15 österreichisches
Patentamt
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 25,1 0,9 00:49
Tabelle 25 BEISPIEL 19
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 5,02 II sprühgetrocknete Lactose 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 26 [00151] (I) Escitalopram-Base und (II) sprühgetrocknete Lactose (Pharmatose DCL 14, Partikelgröße ca. 110 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 800 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 27 gezeigt.
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 24,3 0,8 01:01
Tabelle 27 BEISPIEL 20
Zusammensetzung mg/Tablette I Fenofibrat 5,02 II Mannit (Pearlitol SD 100) 100,46 III Mannit (Pearlitol SD 100) 36,00 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,02 V Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol) 9,00 VI Magnesiumstearat 4,5
Tabelle 28 [00152] (I) Fenofibrat und (II) Mannit (Pearlitol SD 100) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 80°C gehalten. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH102) (extragranulärer Füllstoff), (V) Ac-Di-Sol (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde in zwei Teile aufgespalten. Jeder Teil wurde zu Tabletten unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionsdrücke während des Tablettierungsprozesses verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 29 gezeigt. 22/24 AT 11 883 U1 2011-06-15 österreichisches
Patentamt
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 33,2 0,6 00:28 2 56,3 0,7 00:30
Tabelle 29 BEISPIEL 21
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4,99 II Mannit (Pearlitol 160C) 99,84 III Mannit (Pearlitol 160C) 36,40 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,30 V Crospovidon (Kollidon CL) 9,10 VI Magnesiumstearat 6,37
Tabelle 30 [00153] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol 160C, Teilchengröße ca. 160 gm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 65°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (Pearlitol 160C)(extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 31 gezeigt.
Kompressions druckgrad Tablettenhärte (N) Tablettenbrüchigkeit (%) Zerfallszeit (Minuten:Sekunden) 1 24,1 0,7 00:18
Tabelle 31 BEISPIEL 22
Zusammensetzung mg/Tablette I Escitalopram-Base 4,99 II Mannit (Pearlitol 300DC) 99,84 III Mannit (Pearlitol 300DC) 36,40 IV mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 102) 25,30 V Crospovidon (Kollidon CL) 9,10 VI Magnesiumstearat 6,37
Tabelle 32 [00154] (I) Escitalopram-Base und (II) Mannit (Pearlitol 300DC, Teilchengröße ca. 300 pm) wurden in einem Hochschermischer schmelzagglomeriert. Die Temperatur des Heizmantels wurde auf 65°C gehalten, und eine Mischergeschwindigkeit von 500 U/Min wurde eingesetzt. Die resultierende Mischung wurde mit (III) Mannit (Pearlitol 300DC)(extragranulärer Füllstoff), (IV) mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH101) (extragranulärer Füllstoff), (V) Crospovidon (Zerfallsmittel) und (VI) Magnesiumstearat (Schmiermittel) vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die Tablettenhärte, Tablettenbrüchigkeit und die Zerfallszeiten sind in Tabelle 33 gezeigt. 23/24
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0041709U AT11883U1 (de) | 2005-06-22 | 2009-07-07 | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200500912 | 2005-06-22 | ||
| AT0900506U AT10983U1 (de) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen |
| AT0041709U AT11883U1 (de) | 2005-06-22 | 2009-07-07 | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT11883U1 true AT11883U1 (de) | 2011-06-15 |
Family
ID=37546630
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT06742481T ATE497500T1 (de) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Kristalline base von escitalopram und orodispergierbare tabletten, die escitaloprambase enthalten |
| AT0900506U AT10983U1 (de) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen |
| AT0041709U AT11883U1 (de) | 2005-06-22 | 2009-07-07 | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT06742481T ATE497500T1 (de) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Kristalline base von escitalopram und orodispergierbare tabletten, die escitaloprambase enthalten |
| AT0900506U AT10983U1 (de) | 2005-06-22 | 2006-06-22 | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2385044A1 (de) |
| JP (5) | JP4906852B2 (de) |
| KR (5) | KR20110084341A (de) |
| CN (2) | CN101928269A (de) |
| AR (2) | AR055062A1 (de) |
| AT (3) | ATE497500T1 (de) |
| AU (2) | AU2006261452B2 (de) |
| BG (1) | BG66086B1 (de) |
| BR (1) | BRPI0612295A2 (de) |
| CA (2) | CA2646780A1 (de) |
| CY (1) | CY1112392T1 (de) |
| CZ (3) | CZ301286B6 (de) |
| DE (2) | DE602006019961D1 (de) |
| DK (3) | DK1896439T4 (de) |
| EA (2) | EA019239B1 (de) |
| EE (1) | EE00773U1 (de) |
| ES (2) | ES2319073B1 (de) |
| FI (2) | FI20077133A (de) |
| GB (2) | GB2442160B (de) |
| HR (1) | HRP20110093T4 (de) |
| HU (1) | HUP0800135A3 (de) |
| IL (1) | IL187454A0 (de) |
| IS (1) | IS8705A (de) |
| LT (1) | LT5550B (de) |
| LV (1) | LV13677B (de) |
| MX (1) | MX2007015328A (de) |
| MY (2) | MY143252A (de) |
| NO (2) | NO20080359L (de) |
| PL (2) | PL1896439T5 (de) |
| PT (1) | PT1896439E (de) |
| RS (1) | RS51575B2 (de) |
| SG (1) | SG169358A1 (de) |
| SI (1) | SI1896439T2 (de) |
| SK (1) | SK500402007A3 (de) |
| TR (2) | TR200708792T1 (de) |
| TW (2) | TWI347942B (de) |
| UA (1) | UA86536C2 (de) |
| WO (1) | WO2006136169A2 (de) |
| ZA (2) | ZA200711066B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| EP2134325A2 (de) * | 2007-03-01 | 2009-12-23 | Aurobindo Pharma Limited | Stabile solide dosierformen eines antidepressivums |
| RS54715B1 (en) | 2010-07-23 | 2016-08-31 | H. Lundbeck A/S | PROCEDURE FOR THE Purification of Pharmaceutically Acceptable Salts of ESCITALOPRAM |
| CN103360353A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-10-23 | 中国药科大学 | 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法 |
| JP2018016569A (ja) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | 株式会社トクヤマ | （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法 |
| WO2018190294A1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-10-18 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
| CN110711198B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-03-15 | 山东大学 | D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用 |
| KR102331187B1 (ko) | 2019-04-09 | 2021-11-26 | 주식회사 라이트팜텍 | 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| JPH05222041A (ja) * | 1992-02-13 | 1993-08-31 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | アデニン誘導体の精製法 |
| DE69512638T2 (de) * | 1994-01-27 | 2000-06-08 | Univ Oklahoma Norman Board Of | Schnell auflösende orale darreichungsform |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| EP0993524B1 (de) | 1997-06-30 | 2002-11-20 | Beloit Technologies, Inc. | Verfahren und vorrichtung zum auftragen einer beschichtung auf eine bei hoher geschwindigkeit laufende papierbahn |
| JP3526581B2 (ja) | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| CZ292911B6 (cs) | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
| US20020071864A1 (en) * | 1999-03-25 | 2002-06-13 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| WO2002030400A1 (fr) * | 2000-10-06 | 2002-04-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations solides |
| AU2001294250A1 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process forproducing the same |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| IL147226A (en) * | 2000-12-22 | 2006-04-10 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure cithalopram |
| PT1181272E (pt) * | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| IL158031A0 (en) * | 2001-05-01 | 2004-03-28 | Lundbeck & Co As H | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| US6872405B2 (en) * | 2001-05-10 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
| GB0113842D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AR034612A1 (es) * | 2001-06-25 | 2004-03-03 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion del citalopram racemico y/o del s- o r-citalopram mediante la separacion de una mezcla de r- y s-citalopram |
| AR034759A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| DE60217932T2 (de) * | 2001-07-31 | 2007-08-30 | H. Lundbeck A/S, Valby | Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram |
| IS7239A (is) | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| JP2005535582A (ja) * | 2002-05-03 | 2005-11-24 | スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド | 被覆錠剤 |
| NZ540281A (en) | 2002-12-23 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| CN1510024A (zh) * | 2002-12-24 | 2004-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法 |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| JP4739217B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2011-08-03 | サムヤン コーポレイション | 速く溶ける錠剤を製造するための高可塑性顆粒 |
| EP1674083B1 (de) * | 2003-10-15 | 2018-08-01 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Tablette mit schneller auflösung in der mundhöhle |
| WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| CA2558198A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram oxalate |
| EP1877394A1 (de) * | 2005-04-04 | 2008-01-16 | Jubilant Organosys Limited | Verfahren zur herstellung von escitalopram oder seinen säureadditionssalzen |
-
2006
- 2006-06-15 TW TW095121358A patent/TWI347942B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 TW TW100102601A patent/TWI358407B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-06-21 MY MYPI20062933A patent/MY143252A/en unknown
- 2006-06-21 AR ARP060102654A patent/AR055062A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-21 MY MYPI2010000618A patent/MY143239A/en unknown
- 2006-06-22 DE DE602006019961T patent/DE602006019961D1/de active Active
- 2006-06-22 KR KR1020117015711A patent/KR20110084341A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 RS RS20110057A patent/RS51575B2/sr unknown
- 2006-06-22 UA UAA200800362A patent/UA86536C2/ru unknown
- 2006-06-22 PL PL06742481T patent/PL1896439T5/pl unknown
- 2006-06-22 JP JP2008517323A patent/JP4906852B2/ja active Active
- 2006-06-22 AT AT06742481T patent/ATE497500T1/de active
- 2006-06-22 CZ CZ20080429A patent/CZ301286B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 DK DK06742481.2T patent/DK1896439T4/en active
- 2006-06-22 EE EEU200800003U patent/EE00773U1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 HU HU0800135A patent/HUP0800135A3/hu unknown
- 2006-06-22 KR KR1020127014205A patent/KR20120064140A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 GB GB0724557A patent/GB2442160B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 ES ES200750085A patent/ES2319073B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CZ CZ20080430A patent/CZ300686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 DE DE112006001619T patent/DE112006001619T5/de not_active Withdrawn
- 2006-06-22 SG SG201100648-3A patent/SG169358A1/en unknown
- 2006-06-22 WO PCT/DK2006/000366 patent/WO2006136169A2/en active Application Filing
- 2006-06-22 CN CN201010286088XA patent/CN101928269A/zh active Pending
- 2006-06-22 KR KR1020077028918A patent/KR20080018191A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 AU AU2006261452A patent/AU2006261452B2/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2006-06-22 EP EP10179318A patent/EP2385044A1/de not_active Withdrawn
- 2006-06-22 CA CA002646780A patent/CA2646780A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-22 BR BRPI0612295-7A patent/BRPI0612295A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 MX MX2007015328A patent/MX2007015328A/es active IP Right Grant
- 2006-06-22 KR KR1020107026804A patent/KR20100133023A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-22 SK SK50040-2007A patent/SK500402007A3/sk unknown
- 2006-06-22 EP EP10179395A patent/EP2325177A1/de not_active Withdrawn
- 2006-06-22 AT AT0900506U patent/AT10983U1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 PL PL384185A patent/PL384185A1/pl unknown
- 2006-06-22 ES ES06742481.2T patent/ES2356838T5/es active Active
- 2006-06-22 KR KR1020117005777A patent/KR101340815B1/ko active IP Right Grant
- 2006-06-22 ZA ZA200711066A patent/ZA200711066B/xx unknown
- 2006-06-22 EP EP06742481.2A patent/EP1896439B2/de active Active
- 2006-06-22 GB GB0811164A patent/GB2448834B/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 CA CA2612827A patent/CA2612827C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-22 PT PT06742481T patent/PT1896439E/pt unknown
- 2006-06-22 TR TR2007/08792T patent/TR200708792T1/xx unknown
- 2006-06-22 TR TR2010/00625T patent/TR201000625T1/xx unknown
- 2006-06-22 EA EA200800102A patent/EA019239B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 CZ CZ20070898A patent/CZ299906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 EA EA201001108A patent/EA201001108A1/ru unknown
- 2006-06-22 CN CNA2006800200393A patent/CN101189220A/zh active Pending
- 2006-06-22 SI SI200630923T patent/SI1896439T2/sl unknown
-
2007
- 2007-11-18 IL IL187454A patent/IL187454A0/en unknown
- 2007-12-19 BG BG10110024A patent/BG66086B1/bg unknown
- 2007-12-20 FI FI20077133A patent/FI20077133A/fi unknown
- 2007-12-21 LV LVP-07-157A patent/LV13677B/lv unknown
-
2008
- 2008-01-14 IS IS8705A patent/IS8705A/is unknown
- 2008-01-18 NO NO20080359A patent/NO20080359L/no unknown
- 2008-01-21 LT LT2008005A patent/LT5550B/lt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-21 DK DK200800075A patent/DK200800075A/da not_active Application Discontinuation
- 2008-10-07 JP JP2008260742A patent/JP4415056B2/ja active Active
- 2008-10-07 FI FI20080548A patent/FI20080548A/fi unknown
-
2009
- 2009-02-27 DK DKPA200900284A patent/DK200900284A/da not_active Application Discontinuation
- 2009-03-10 ZA ZA200901698A patent/ZA200901698B/en unknown
- 2009-05-12 JP JP2009115280A patent/JP2009179635A/ja active Pending
- 2009-05-12 JP JP2009115279A patent/JP2009179634A/ja active Pending
- 2009-07-07 AT AT0041709U patent/AT11883U1/de not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-05 AU AU2010200844A patent/AU2010200844A1/en not_active Withdrawn
- 2010-12-20 NO NO20101777A patent/NO20101777L/no not_active Application Discontinuation
- 2010-12-27 AR ARP100104958A patent/AR079750A2/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-02-03 CY CY20111100116T patent/CY1112392T1/el unknown
- 2011-02-04 HR HRP20110093TT patent/HRP20110093T4/hr unknown
- 2011-11-24 JP JP2011255804A patent/JP5731957B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT11883U1 (de) | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen | |
| JP5719811B2 (ja) | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 | |
| US7723533B2 (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base | |
| CH694242A5 (de) | Citalopram enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM01 | Lapse because of not paying annual fees |
Effective date: 20111231 |
|
| MM9K | Lapse due to non-payment of renewal fee |