ES2319073A1 - Base cristalina de escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base de escitalopram. - Google Patents

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Abstract

La base libe de escitalopram en forma sólida

Description

Base cristalina de escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base de escitalopram.
La presente invención se refiere en un primer aspecto a la base cristalina del bien conocido fármaco antidepresivo escitalopram, S-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, a formulaciones de dicha base, a procedimientos para la preparación de la base libre purificada de escitalopram y de sus sales, usando la base cristalina o el hidrobromuro de escitalopram, a las sales obtenidas por dicho procedimiento y a formulaciones que contienen tales sales. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a comprimidos orodispersables que comprenden un ingrediente farmacéutico activo adsorbido sobre una carga soluble en agua, en los que dicho ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el intervalo de 40-100ºC, y a métodos para la fabricación de tales comprimidos orodispersables.
Antecedentes de la invención
El escitalopram es un bien conocido fármaco antidepresivo que ha estado ahora en el mercado durante algunos años y tiene la siguiente estructura:
1
Es un agente inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) que actúa centralmente y, por consiguiente, tiene actividades antidepresivas.
El escitalopram fue descrito por primera vez en el documento US 4.943.590. El escitalopram preparado se aisló como el oxalato. Además, la base de escitalopram se obtuvo como un aceite. El escitalopram se comercializa como el oxalato.
El escitalopram puede prepararse, entre otros, según los procedimientos descritos en los documentos
WO 2003006449 y WO 2003051861.
El hidrobromuro cristalino de escitalopram se describió en el documento WO 2004056791.
Los comprimidos orodispersables han ganado considerable atención en los últimos años. Los comprimidos orodispersables se desintegran en la boca y, subsiguientemente, se tragan. Esto es ventajoso para pacientes que tienen dificultades para tragar las a formulaciones de comprimidos convencionales y, consecuentemente, los comprimidos orodispersables aumentan no sólo la comodidad sino también el cumplimiento del paciente. El ingrediente farmacéutico activo que se incorpora en el comprimido que se desintegra con rapidez puede disolverse parcial o completamente en la boca, permitiendo de este modo que se produzca la absorción desde la cavidad oral.
En la bibliografía se han aplicado varios términos a los comprimidos orodispersables. Entre éstos están comprimidos que se disuelven con rapidez, comprimidos de dispersión rápida, comprimidos que se desintegran con rapidez, comprimidos que funden, comprimidos de disolución rápida, comprimidos que se disuelven en la boca y comprimidos de desintegración rápida.
Para fabricar comprimidos de desintegración rápida se han aplicado varios métodos. Muchos de estos métodos hacen uso de equipamiento no convencional y técnicas de procesado complicadas tales como la liofilización y las técnicas de espumación. Muchos de estos métodos dan lugar a comprimidos de desintegración rápida con mala resistencia de los comprimidos y baja friabilidad. Esto puede impedir el uso de materiales y procedimientos de envasado convencionales.
El documento WO2005/018617 describe el uso de la granulación convencional en estado fundido para producir gránulos a partir de un compuesto con bajo punto de fusión que funde o se ablanda a o por debajo de 37ºC, y un excipiente soluble en agua. Los gránulos se mezclaron subsiguientemente con un ingrediente farmacéutico activo y excipientes adicionales y, a continuación, se comprimieron para dar comprimidos de disolución rápida de baja dureza, 2,2 kP o menos.
\newpage
Por lo tanto, son deseables métodos de fabricación que estén basados en el uso de equipamiento y técnicas convencionales y que den lugar a comprimidos de desintegración rápida con suficiente resistencia.
Ahora, se ha encontrado que la base de escitalopram puede obtenerse como un producto cristalino muy puro, el cual puede manipularse fácilmente y formularse convenientemente en comprimidos y otras formas farmacéuticas. Además, se ha encontrado que puede obtenerse una purificación eficiente de escitalopram durante la fabricación de escitalopram (por ejemplo, de la sal de oxalato) cristalizando la base, y formando después opcionalmente una sal a partir de la base.
Asimismo, se ha encontrado que puede obtenerse una purificación muy eficiente de escitalopram durante la fabricación de escitalopram (por ejemplo, de la base libre o de la sal de oxalato) cristalizando el hidrobromuro, y formando después opcionalmente la base o una sal, que no sea el hidrobromuro, a partir de la base.
Estos procedimientos de purificación son particularmente útiles para separar compuestos intermedios que estén estrechamente relacionados estructuralmente con el escitalopram, en particular compuestos que sólo difieran del escitalopram en el sustituyente situado en la posición 5 del anillo de isobenzofurano y/o que carezcan de uno o de ambos grupos metilo, y compuestos intermedios que tengan propiedades físicas/químicas que sean próximas a las de escitalopram, por ejemplo los 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuranos que tienen un átomo de halógeno (en particular bromo y cloro), una amida o un éster en la posición 5 del anillo de isobenzofurano, o los compuestos de fórmula (III).
Además, se ha desarrollado un nuevo tipo de comprimidos orodispersables con alta resistencia y baja friabilidad. Estos nuevos comprimidos orodispersables pueden fabricarse en un procedimiento de aglomeración en estado fundido, un procedimiento de revestimiento en estado fundido o un procedimiento de extrusión en estado fundido, que pueden realizarse usando equipamiento convencional de aglomeración o extrusión de una masa fundida. En el procedimiento, el ingrediente farmacéutico activo se calienta a una temperatura superior, alrededor de o ligeramente inferior al punto de fusión para aglomerar la masa fundida o las partículas de la carga revestidas con la masa fundida. Los aglomerados o las partículas de la carga revestidas se mezclan subsiguientemente con excipientes adecuados y se comprimen para dar comprimidos.
Se ha encontrado que la base de escitalopram es adecuada para formularla en tales comprimidos orodispersables.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona la base cristalina de escitalopram con la fórmula (I):
2
En un segundo aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación de la base libre de escitalopram o de una de sus sales, preferiblemente el oxalato, en el que el hidrobromuro de escitalopram se precipita en forma cristalina en un disolvente y se separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y, a continuación, se transforma en la base libre de escitalopram o en una de sus sales farmacéuticamente aceptable siempre que la sal de escitalopram fabricada no se sea el hidrobromuro.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a la base libre de escitalopram pura cristalina o al oxalato de escitalopram preparados por el anterior procedimiento de la invención.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación de una sal de escitalopram, preferiblemente el oxalato, en el cual la base libre de escitalopram se precipita en forma sólida en un disolvente y se separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y, a continuación, se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable de escitalopram.
En un quinto aspecto, la invención se refiere al oxalato de escitalopram puro cristalino preparado por el anterior procedimiento de la invención.
En un sexto aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la reducción de la cantidad de escitalopram, N-óxido ((S-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1, 3-dihidroiso-benzofuran-5-carbonitrilo, N-óxido) en la base libre de escitalopram o en una de sus sales, que comprende disolver la base libre de escitalopram en éter dietílico y separar el escitalopram, N-óxido, como un material sólido.
En un séptimo aspecto, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración oral de menos que 120 s, y que comprende un ingrediente farmacéutico activo adsorbido sobre una carga soluble en agua, uno o más agentes desintegrantes y, opcionalmente, una carga adicional soluble en agua, en el que dicho ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el intervalo de 40-100ºC.
En un octavo aspecto, la invención se refiere a un método para la fabricación de un comprimido orodispersable que se describió anteriormente, que comprende:
a)
mezclar la carga soluble en agua y el ingrediente farmacéutico activo a una temperatura superior, alrededor de o ligeramente inferior al punto de fusión del ingrediente farmacéutico activo, mediante lo cual el ingrediente farmacéutico activo se adsorbe sobre la carga soluble en agua;
b)
seguido por enfriamiento hasta una temperatura inferior a 40ºC;
c)
mezclar la mezcla del ingrediente farmacéutico activo y la carga soluble en agua con uno o más agentes desintegrantes y, opcionalmente, otros excipientes;
d)
prensar la mezcla en comprimidos con una dureza de al menos 22 N.
En un noveno aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden la base de escitalopram en forma sólida.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la invención se refiere a la base libre de escitalopram en forma sólida, en particular una forma sólida que comprende la base libre de escitalopram cristalina, y más particularmente en una forma sólida que es al menos 90% cristalina, inclusos más particularmente al menos 95% cristalina y mucho más particularmente al menos 98% cristalina. Específicamente, la invención se refiere a la base libre de escitalopram cristalina.
En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene la base libre de escitalopram en forma sólida como se describió anteriormente. Particularmente, la composición farmacéutica es para la administración oral. La composición farmacéutica según la invención puede prepararse por compresión directa del escitalopram mezclado con excipientes convencionales. Alternativamente, para la compresión de los comprimidos puede usarse un granulado húmedo o en estado fundido de escitalopram, opcionalmente mezclado con excipientes convencionales.
En aún otra realización, la invención se refiere a un método para la fabricación de la base libre de escitalopram o de una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en un disolvente y se separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y, a continuación, se transforma en la base libre de escitalopram o en una de sus sales siempre que la sal de escitalopram fabricada no se sea el hidrobromuro.
En una realización particular, la invención se refiere a un método en el que se precipita hidrobromuro de escitalopram a partir de escitalopram bruta.
En otra realización particular, la invención se refiere a un método tal en el que mediante el procedimiento se separan o reducen en el escitalopram una o más impurezas de las fórmulas (II) o (III)
3
en las que Z es un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo -CONH_{2}, R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, siempre que si ambos de R^{1} y R^{2} son un grupo metilo, entonces Z no puede ser un grupo ciano, y el enlace dibujado como una línea en zigzag en la fórmula (III) indica que la configuración alrededor del doble enlace puede ser E- o Z-. Más particularmente, la invención se refiere a un método tal en el que las impurezas son de la fórmula (II), en la que Z es un átomo de bromo o de cloro y R^{1} y R^{2} son un grupo metilo, Z es un grupo -CONH_{2} y R^{1} y R^{2} son un grupo metilo, o Z es un grupo ciano, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo metilo; o en el que las impurezas son de la fórmula (III), en la que la configuración alrededor del doble enlace es Z.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, los compuestos de fórmula (II) pueden tener la configuración S, la configuración realización, ser racémicos o cualquiera de sus mezclas.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, las expresiones "oxalato de escitalopram" y "hemioxalato de escitalopram" se refieren ambas a la misma sal 1:1 entre escitalopram y ácido oxálico.
En otra realización particular, la invención se refiere a un método tal en el que el escitalopram bruto se somete a purificación parcial antes de que el hidrobromuro de escitalopram se precipite en forma cristalina.
En aún otra realización particular, la invención se refiere a un método tal en el que el hidrobromuro de escitalopram se transforma en la base libre de escitalopram o en oxalato de escitalopram.
En otra realización, la invención se refiere a una base cristalina de escitalopram, o a una sal de oxalato de escitalopram, preparada por el procedimiento que se describió anteriormente; en particular, a tal base o sal de oxalato que contiene menos que 0,2% de impurezas diferentes de R-citalopram, más particularmente menos que 0,1%. Particularmente, la invención se refiere a una base o sal de oxalato cristalina como se describió anteriormente, la cual contiene menos que 0,1% de cualquier impureza particular diferente de R-citalopram.
En otra realización, la invención se refiere a una base cristalina de escitalopram, o a una sal de oxalato de escitalopram, caracterizada porque contiene menos que 0,2% de impurezas diferentes de R-citalopram, particularmente menos que 0,1%. En una realización particular, la invención se refiere a una base o sal de oxalato cristalina como se describió anteriormente, la cual contiene menos que 0,1% de cualquier impureza particular diferente de R-citalopram.
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, el contenido de impurezas se da como de área que se determina por HPLC.
En aún otra realización, la invención se refiere a un método para la fabricación de una sal de escitalopram, caracterizado porque la base libre de escitalopram se precipita en forma sólida en un disolvente y se separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y, a continuación, se transforma en una sal de escitalopram.
En una realización particular, la invención se refiere a un método tal en el que la base libre de escitalopram se precipita a partir de escitalopram bruto.
En otra realización particular, la invención se refiere a un método tal en el que el una o más impurezas de fórmula (II)
4
en la que Z es un átomo de halógeno o un grupo -CONH_{2}, se separan de o se reducen en el escitalopram mediante el procedimiento; más particularmente a un método tal en el que Z es un átomo de bromo.
En una realización particular, la invención se refiere a un método tal en el que el escitalopram bruto se somete una purificación inicial antes de que la base libre de escitalopram se precipite en forma sólida.
En aún otra realización particular, la invención se refiere a un método tal en el que la base libre de escitalopram se transforma en oxalato de escitalopram.
\newpage
En otra realización, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N y un tiempo de desintegración oral de menos que 120 s, y que comprende un ingrediente farmacéutico activo adsorbido sobre una carga soluble en agua, uno o más agentes desintegrantes y, opcionalmente, una carga adicional soluble en agua, en el que dicho ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el intervalo de 40-100ºC, particularmente en el intervalo de 40-90ºC, más particularmente 40-80ºC, y mucho más particularmente 45-70ºC.
En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable tal en el que el ingrediente farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en escitalopram, etosuximida, trimetadiona, clorambucil, disulfiram, fenofibrato, guaifenesin, lomustina, carisoprodol y perfenazina, y más particularmente en el que el ingrediente farmacéutico activo es escitalopram.
En otra realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable tal en el que la carga soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en: monosacáridos, disacáridos, alcoholes azúcares y polisacáridos; y más particularmente en el que la carga soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en: manitol, sorbitol, glucosa, manosa y lactosa.
En otra realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable tal que comprende un agente antioxidante tal como galato de alquilo de C_{1-6}, por ejemplo galato de propilo, como excipiente intra o extragranular.
En otra realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable tal que tiene una dureza de al menos 22 N, particularmente al menos 25 N, más particularmente al menos 30 N, incluso más particularmente al menos 40 N, y mucho más particularmente al menos 60 N. Convenientemente, el comprimido tiene una dureza en el intervalo de 22-125 N, particularmente 25-125 N, más particularmente 30-125 N, incluso más particularmente 40-125 N, y mucho más particularmente 60-125 N. Igual y convenientemente, el comprimido tiene una dureza en el intervalo de 22-100 N, particularmente 30-100 N, más particularmente 40-100 N, incluso más particularmente 25-60 N, y mucho más particularmente 30-60 N.
En otra realización particular, la invención sea refiere a un comprimido orodispersable tal que tiene un tiempo de desintegración oral de menos que 60 s, particularmente menos que 40 s y mucho más particularmente menos que 30 s.
En otra realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable tal que tiene una friabilidad de no más que 1%, en particular no más que 0,8%.
Los agentes desintegrantes adecuados para ser usados en los comprimidos orodispersables descritos anteriormente se seleccionan del grupo que consiste en: celulosa microcristalina (celulosa), almidón-glicolato de sodio (carboximetil-almidón sódico), croscarmellosa de sodio (celulosa, carboximetil éter, sal de sodio, reticulada), crospovidona (polivinilpolipirrolidona), povidona (polivinilpirrolidona), almidones naturales tales como almidón de maíz y de patata, almidón pregelatinizado, almidón compresible, ácido algínico, alginato de sodio y polacrilina de potasio (polímero del ácido 2-metil-propenoico con divinilbenceno, sal de potasio); y en particular del grupo que consiste en: celulosa microcristalina, almidón-glicolato de sodio, croscarmellosa de sodio, crospovidona y povidona. Mucho más particularmente, el agente desintegrante es croscarmellosa de sodio. Producto que puede proporcionar un producto más estable en comparación con otros agentes desintegrantes.
En aún otra realización, la invención se refiere a un método para la fabricación de un comprimido orodispersable que se describió anteriormente, en la que dicho método comprende:
a)
mezclar la carga soluble en agua y el ingrediente farmacéutico activo a una temperatura superior, alrededor de o ligeramente inferior al punto de fusión del ingrediente farmacéutico activo, mediante lo cual el ingrediente farmacéutico, activo se adsorbe sobre la carga soluble en agua;
b)
seguido por enfriamiento hasta una temperatura inferior a 40ºC, en particular inferior a 35ºC y más particularmente inferior a 30ºC;
c)
mezclar la mezcla del ingrediente farmacéutico activo y la carga soluble en agua con uno o mas agentes desintegrantes y, opcionalmente, otros excipientes;
d)
prensar la mezcla en comprimidos con una dureza de al menos 22 N.
A lo largo de la descripción y de las reivindicaciones, el término "enfriamiento" comprende enfriamiento activo y pasivo.
En el procedimiento de formación de comprimidos, y con el fin de reducir la adhesión a los punzones, puede ser ventajoso el uso de punzones de compresión con una superficie que comprenda nitruro de cromo. Tales punzones de compresión pueden prepararse con un equipo de revestimiento depositado potenciado con rayos iónicos disponible en BeamAlloy Technologies LLC.
En una realización particular, el mezclado de la etapa a) anterior se realiza a una temperatura por encima del punto de fusión del ingrediente activo.
El punto de fusión está preferiblemente dentro del intervalo de 44-49ºC, mucho más preferiblemente 45-48ºC (DCS; inicio).
Las expresiones "escitalopram bruto", "sal bruta" y "mezcla bruta" se refieren al hecho de que la sal y la mezcla, respectivamente, comprenden impurezas, en particular impurezas de fórmula (II), las cuales tienen que ser separadas o que se desean separar.
La sal bruta puede haber sido separada directamente de la mezcla de reacción, o la mezcla de reacción puede haberse sometido a cierta purificación inicial, por y ejemplo, una recristalización y/o tratamiento con carbón activado y/o gel de sílice, y formarse la sal subsiguientemente por tratamiento con un ácido por métodos conocidos en la técnica. La sal puede aislarse por precipitación o puede existir en un disolvente, por ejemplo, en la mezcla que directamente resultante de la síntesis de la sal.
Similarmente, la mezcla bruta que comprende escitalopram puede obtenerse directamente de la síntesis del compuesto según cualquiera de los procedimientos anteriormente mencionados o puede haberse sometido a cierta purificación inicial o simultánea, por ejemplo una recristalización, y/o tratamiento con carbono activado y/o gel de sílice.
La base de escitalopram puede liberarse de la sal bruta disolviendo la sal bruta en una mezcla de agua y un disolvente orgánico y añadiendo a continuación una base hasta pH 7 ó más. El disolvente orgánico puede ser tolueno, acetato de etilo, éter dietílico, metil terc-butil éter, éter diisopropílico, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano o cualquier otro disolvente adecuado así como mezclas de los mismos, y la base puede ser cualquier base conveniente, preferiblemente NaOH o NH_{3}, la base de escitalopram puede, si es necesario, liberarse de una mezcla bruta que contiene escitalopram por tratamiento con una base.
Las mezclas brutas que contienen escitalopram pueden someterse a una purificación y extracción adicional antes de que la base se precipite en forma cristalina. La base de escitalopram puede aislarse por separación de la fase orgánica de la fase acuosa, evaporación del disolvente con el fin de obtener la base más probablemente como un aceite y, a continuación, cristalización de la base en un disolvente, tal como un alcano, incluyendo n-heptano, hexano, isooctano, ciclohexano y metilciclohexano, 2-metil-tetrahidrofurano, 1-pentanol y éteres de petróleo de alto y bajo punto de ebullición o mezclas de los mismos; así como mezclas de uno o más de los anteriores disolventes mencionados con disolventes más polares tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y alcoholes tales como 2-butanol ó 2-propanol, y separación de la base de escitalopram del disolvente. La base cristalina de escitalopram puede recristalizarse en los mismos disolventes. La cristalización puede iniciarse sembrando con oxalato de escitalopram cristalino o base libre de escitalopram cristalina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de escitalopram, tales como el oxalato, pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. Así, la base puede hacerse reaccionar con la cantidad estequiométrica de ácido en un disolvente miscible con agua, tal como acetona o etanol, con el subsiguiente aislamiento de la sal por concentración y enfriamiento, o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible con agua, tal como éter dietílico, acetato de etilo o diclorometano, separándose la sal simultáneamente. La base libre de escitalopram, o el oxalato de escitalopram, obtenida por el método de la invención tienen una pureza muy alta y contienen menos que 0,20% de impurezas diferentes de R-citalopram, particularmente menos que 0,1%. En particular, la base libre de escitalopram, o el oxalato de escitalopram, obtenida por el método de la invención contienen menos que 0,10% de cualquier impureza particular diferente de R-citalopram. Mediante este procedimiento también pueden obtenerse otras sales de escitalopram obtenidas en una forma muy pura.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se describe en los documentos DE 2.657.013, WO 0011926 y WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 y WO 9900548.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, la expresión "forma sólida" se refiere a cualquier forma sólida ejemplificada por una forma cristalina, una forma sólida amorfa, una forma vítrea, una forma espumada así como sus mezclas.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, los puntos de fusión se miden usando calorimetría diferencial de barrido (DSC). El equipo usado es un DSC-Q1000 de TA-Instruments calibrado a 5ºC/min para dar el punto de fusión como un valor inicial. Se calientan aproximadamente 2 mg de muestra a 5ºC/min en una cazoleta cerrada con flojedad en un flujo de nitrógeno.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, átomo de halógeno significa un átomo de cloro, bromo o yodo.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, la expresión "comprimidos orodispersables" se refiere a comprimidos revestidos que se pretende sean colocados en la boca en la que se dispersan rápidamente antes de ser tragados. Los comprimidos orodispersables se desintegran antes de 3 min cuando se examinan mediante el ensayo de desintegración de comprimidos y cápsulas descrito en la sección 2.9.1 de la Farmacopea Europea 5.1, 5ª edición, 2005.
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A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "dureza" se refiere a la resistencia a la trituración de los ``comprimidos'' que se define en la sección 2.9.8 de la Farmacopea Europea 5.1, 5ª edición, 2005. La dureza puede medirse, entre otras unidades, en Newtons (N) o kilopondios (kP). 1 kP = 9,807 N.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, el término "friabilidad" tiene el significado definido en la sección 2.9.7 de la Farmacopea Europea 5.1, 5a edición, 2005.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, la expresión "soluble en agua" se refiere a sustancias que son solubles, libremente solubles o muy solubles en agua como se define en la Farmacopea Europea 5.1, 5a edición, 2005. Esto es "soluble en agua" se refiere a sustancias en las que 1 g es soluble en menos que 30 mL de agua. En particular, se refiere a sustancias tales que son libremente solubles o muy solubles en agua. Esto es, sustancias en las que 1 g es soluble en menos que 10 mL de agua.
A lo largo de esta memoria descriptiva con reivindicaciones, la expresión "agente desintegrante" se refiere a agentes añadidos a la granulación del comprimido con el fin de provocar que el comprimido prensado se disgregue (desintegre) cuando se coloca en un ambiente acuoso.
En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente particular las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrase de cualquier manera adecuada y en cualquier forma adecuada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o jarabes, o parenteralmente en la forma de disoluciones estériles usuales para inyectar. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran oralmente.
En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente particular las formulaciones farmacéuticas que comprenden la base libre de escitalopram de la invención pueden prepararse por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mezclarse el ingrediente activo con excipientes ordinarios y comprimiendo subsiguientemente la mezcla en una máquina convencional para formar comprimidos. Ejemplos de excipientes comprenden: celulosa microcristalina, fosfato cálcico dibásico, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y semejantes. Puede usarse cualquier otro excipiente, tales como agentes colorantes, aromas, agentes conservantes, siempre que no reduzcan la vida en anaquel de los comprimidos. Los excipientes preferidos no afectan adversamente la estabilidad de los ingredientes activos de la formulación.
En una realización particular, la invención se refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente particular las formulaciones según la invención pueden prepararse por compresión directa de escitalopram mezclado con excipientes convencionales. Alternativamente, para la compresión de los comprimidos puede usarse un granulado de escitalopram húmedo o en estado fundido, opcionalmente mezclado con excipientes convencionales.
Pueden prepararse disoluciones para inyectar disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente, preferiblemente agua estéril, ajustando el volumen de la disolución al deseado, esterilizando la disolución y rellenado con la misma ampollas o viales adecuados.
Puede añadirse cualquier aditivo convencionalmente adecuado usado en la técnica, tales como agentes de tonicidad, agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentes que aumentan la solubilidad, etc.
Según la presente invención, se ha encontrado que la base de escitalopram es cristalina con cristales blancos estables y que la base puede cristalizarse fácilmente en una forma muy pura. Así por ejemplo, se obtuvo la base de escitalopram pura conteniendo menos que 0,2% de impurezas diferentes de R-citalopram, particularmente menos que 0,1%, por cristalización de hidrobromuro de escitalopram al menos 95% puro sin posterior purificación. En una realización particular, se obtuvo base de escitalopram que contenía menos que 0,1% de cualquier impureza particular. Por consiguiente, se ha encontrado que el procedimiento de la invención para preparar sales de escitalopram da las sales como productos muy puros de calidad farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, durante la fabricación de escitalopram puede mejorarse sustancialmente el rendimiento.
La aglomeración en estado fundido es un procedimiento de aglomeración mediante el cual se usa un líquido aglomerante fundido. El agente aglomerante fundido solidifica a temperatura ambiente. Uno de tales agentes aglomerantes es denominado agente fundible. En un procedimiento de aglomeración en estado fundido, el procedimiento se lleva usualmente a cabo a elevadas temperaturas. La temperatura del procedimiento puede ser similar a la temperatura a la cual funde el agente aglomerante, pero puede ser mayor e incluso inferior al pf. Una vez que la temperatura del procedimiento alcanza el valor que causa la fusión o el ablandamiento del agente aglomerante, el agente aglomerante ayuda a la formación y crecimiento de los aglomerados. Durante el procedimiento de aglomeración, puede que la temperatura en la mezcla no sea uniforme debido a fuerzas locales de fricción que dan lugar a un calentamiento local por fricción. Esto da lugar a que parte del agente aglomerante pueda ser sólido mientras que otra parte pueda estar fundido o ablandado. El procedimiento de aglomeración puede transcurrir mediante el mecanismo de distribución, el mecanismo de inmersión o mediante una combinación de los dos mecanismos. Cuando se forman aglomerados del tamaño deseado, los aglomerados se enfrían a una temperatura inferior a 40ºC, mientras lo cual el agente aglomerante fundido o ablandado se congela. Subsiguientemente, los aglomerados pueden mezclarse con excipientes antes de la compresión para formar comprimidos.
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El procedimiento también puede llevarse a cabo de modo que no se produzca la aglomeración. En ese caso, ele procedimiento puede denominarse procedimiento de revestimiento en estado fundido. El procedimiento es similar al descrito para la aglomeración en estado fundido. La única diferencia es que el material de revestimiento, es decir el agente aglomerante fundible, se distribuirá sobre las partículas de la carga dando lugar a una capa de revestimiento más o menos homogénea. Para evitar la aglomeración, tienen que controlarse las condiciones de procesado o la cantidad de material de revestimiento, es decir de agente aglomerante fundible relativa a la cantidad de partículas de la carga. Las partículas de la carga revestidas pueden subsiguientemente mezclarse con excipientes antes de la compresión para formar comprimidos.
En la aglomeración vía húmeda, el agente aglomerante fundible es usualmente polietilenglicoles, ácidos grasos, alcoholes grasos o glicéridos. Ahora, se ha encontrado que en el procedimiento de aglomeración en estado fundido pueden usarse como agentes aglomerantes fundibles sustancias farmacéuticamente activas con un punto de fusión adecuado. Los puntos de fusión adecuados están en el intervalo de 40-100ºC.
En una realización, el aglomerado o la partícula de la carga revestida se preparan fundiendo el ingrediente farmacéutico activo y pulverizando o vertiendo la masa fundida sobre la carga. La etapa de pulverización o de vertido puede realizarse según procedimientos conocidos.
En otra realización, todos los constituyentes del aglomerado o de la partícula de la carga revestida se añaden a un mezclador de alta cizalla, opcionalmente equipado con una camisa de calentamiento. Haciendo funcionar el mezclador de alta cizalla, el calor de fricción y/o el calor suministrado por la camisa de calentamiento fundirán el ingrediente farmacéutico activo el cual se depositará sobre la carga. Este método es un método muy atractivo para la aglomeración en estado fundido porque el método es rápido y fácil de realizar.
La extrusión en estado fundido es un procedimiento en el que un compuesto de bajo punto de fusión y la carga se mezclan y se calientan en un mezclador que usualmente es parte de la extrusora. La masa blanda se alimenta entonces a la cámara de extrusión y se fuerza a que pase por pequeños agujeros u orificios para conformarla en barras o cilindros finos. El procedimiento de extrusión en estado fundido puede llevarse a cabo alternativamente mezclando el compuesto de bajo punto de fusión y la carga en un mezclador no calentado. Subsiguientemente, a mezcla se transfiere a una extrusora calentada. En la extrusora calentada, el compuesto de bajo punto de fusión se funde y permite la formación de una masa blanda en la cámara de extrusión. La masa blanda fuerza que pase por pequeños agujeros u orificios para conformarla en barras o cilindros finos. Después de que el material extruído haya congelado puede molerse o esferonizarse usando equipamiento estándar.
Los materiales aglomerados, las partículas de la carga revestidas o los materiales extruídos según la invención pueden prepararse usando procedimientos y aparatos conocidos dentro de la técnica para la aglomeración en estado fundido.
Aparatos ejemplo que pueden usarse son mezcladores de baja cizalla, mezcladores de alta cizalla, lechos fluidos, granuladores de lecho fluido, granuladores rotatorios de lecho fluido y granuladores de tambor.
Antes de la producción de los comprimidos se requieren operaciones de preinicio para establecer la fuerza de compresión necesaria para comprimir comprimidos de la dureza, friabilidad, etc., deseadas. Los expertos en la técnica sabrán cómo ajustar la fuerza de compresión para obtener la dureza y/o la friabilidad deseadas. Sin embargo, los expertos en la técnica saben que la compresibilidad de la formulación determina que dureza del comprimido puede conseguirse mediante una fuerza de compresión dada.
La invención se ilustra más mediante los siguientes ejemplos.
Los análisis de HPLC se realizaron con una columna Luna C_{18}; (2) 250 x 4,6 mm, DI 5 \mum con gradiente de elución usando fase móvil A (disolución acuosa amortiguadora del pH de fosfatos 25 mM pH 3,0/acetonitrilo (90:10)) y fase móvil A (disolución acuosa amortiguadora del pH de fosfatos 25 mM pH 3,0/acetonitrilo (35:65)) con detección UV a 254 nm. Se usó una temperatura de la columna de 45ºC y los volúmenes de inyección fueron 20 \muL. El tiempo de análisis fue de 65 min con el siguiente perfil de gradiente:
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Los resultados se dan el % de área. Sólo se usaron patrones para la identificación de los compuestos mencionados.
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Ejemplo 1 Liberación de la base libre de escitalopram a partir de oxalato de escitalopram
Se colocaron 704 g de oxalato de escitalopram en un matraz de tres bocas de 6 L equipado con agitación mecánica y un embudo de compensación de presión. Se añadieron 3 L de agua seguidos por 600 mL de éter de dietilo. El pH se ajustó a 9-9,5 por adición de amoníaco acuoso al 27% en peso y la mezcla se agitó durante ½ hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con 300 mL de éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 mL de agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío a 40ºC para dar un aceite marrón claro.
Rendimiento: 542,5 g (98,4%).
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Ejemplo 2 Precipitación de hidrobromuro de escitalopram, liberación de la base libre y cristalización de la base Precipitación de la sal hidrobromuro de escitalopram
3 kg de la base libre de escitalopram (pureza por HPLC; 99,16% (% de área)) como un aceite marrón claro. disueltos en 12 kg de 2-propanol se cargaron en un reactor de 20 L termostáticamente controlado con agitación mecánica, condensador de reflujo, torre de lavado de agua, entrada de gases y termómetro. La disolución se calentó a 40ºC y se borboteó gas HBr a través de la disolución hasta que el pH estuvo entre 3 y 4. Esta reacción fue exotérmica y la temperatura en el reactor se mantuvo entre 40 y 43ºC. Se añadió una pequeña cantidad de cristales de siembra (hidrobromuro de escitalopram, 100-200 mg) y la cristalización comenzó antes de 10 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió lentamente a 10ºC durante 5 horas y se mantuvo a esta temperatura durante unas 12 horas adicionales. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con 3 x 1 L de 2-propanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 3,49 kg (93%).
Pureza del producto por HPLC: 99,86% (% de área).
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Liberación de la base libre
Se colocaron 650 g de hidrobromuro de escitalopram (pureza por HPLC (la sal de hidrobromuro): 99,86% en % de área) en un matraz de tres bocas de 4 L equipado con agitación mecánica y un embudo de compensación de presión. Se añadieron 2 L de agua seguidos por 1 L de éter de dietilo. El pH se ajustó a 9-9,5 por adición de amoníaco acuoso al 27% en peso y la mezcla se agitó durante ½ hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con 500 mL de éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 mL de agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío a 40ºC para dar un aceite marrón claro.
Rendimiento: 520 g (100%).
Cristalización de la base libre
La base libre de escitalopram se transfirió a un reactor de 2 L termostáticamente controlado equipado con agitación mecánica, condensador de reflujo, entrada/salida de N2 y un termómetro. Se añadieron 50 mL de acetato de etilo seguidos por 1,3 L de heptano. La mezcla se calentó a 40ºC para formar una disolución homogénea. Seguidamente, se comenzó un lento enfriamiento a -5ºC durante 12 horas y cuando la temperatura fue aproximadamente 20ºC, la mezcla se sembró con una pequeña cantidad de oxalato de escitalopram (10-20 mg). La cristalización de la base libre comenzó después de aproximadamente ½ hora. A continuación, la mezcla se agitó durante 5 horas a -5ºC, los cristales se separa-
ron por filtración, se lavaron en el filtro con 2 x 150 mL de heptano y se secaron a vacío a 25ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 432 g (83%).
Pureza del producto por HPLC: 99,95% (% de área).
Punto de fusión (DSC, inicio): 46,6ºC.
Ejemplo 3 Cristalización de la base libre de escitalopram
Se colocaron 520 g de la base libre de escitalopram como un aceite marrón claro (pureza: 99,25%; HPLC) en un reactor de 2 L termostáticamente controlado equipado con agitación mecánica, condensador de reflujo, entrada/salida de N_{2} y un termómetro. Se añadieron 50 mL de acetato de etilo y la mezcla se calentó a 35ºC tras lo cual se añadieron 1,3 L de heptano. Cuando la disolución fue homogénea se inició un lento enfriamiento a -5ºC durante 12 horas. Cuando la temperatura fue 20ºC se añadió una pequeña cantidad (10-20 mg) de cristales de siembra (base de escitalopram). La cristalización comenzó a alrededor de 10ºC. La mezcla se agitó a -5ºC durante unas 5-7 horas adicionales tras lo cual los cristales se separaron por filtración. Los cristales se lavaron en el filtro con 2 x 150 mL de heptano y se secaron a vacío a 25ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 485 g (93,3%).
Pureza del producto por HPLC: 99,58% (% de área).
Punto de fusión (DSC, inicio): 45,8ºC.
Ejemplo 4 Purificación de escitalopram por precipitación de la base libre de escitalopram o del hidrobromuro de escitalopram
Se usó una disolución madre de escitalopram (base libre, aceite) en etanol. El etanol se separó a presión reducida y se midieron 400 g del aceite resultante en un matraz, en el que se añadió lo que sigue: 2 g del análogo 5-amido de citalopram (amida del ácido (R,S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico), 2 g del análogo 5-bromo de citalopram ((R,S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]propil}-dimetilamina) y 2 g del análogo desmetilado de citalopram ((R,S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-metilamino-propil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo). La mezcla resultante (S0) se disolvió en acetato de etilo hasta 1000 mL y se dividió en 4 partes iguales, y cada una se evaporó separadamente para dar un aceite.
Las cuatro partes se cristalizaron secuencialmente según el esquema y los procedimientos siguientes:
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Precipitación de la base cristalina libre
Se disolvieron 100 g de la base libre en 10 mL de acetato de etilo y 240 mL de heptano a 40ºC. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, momento en el que la mezcla se sembró con la base libre de escitalopram cristalina. A continuación, la mezcla se enfrió a aproximadamente 0ºC y se agitó durante aproximadamente 2 horas, los cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con heptano y se secaron a vacío a 25ºC hasta peso constante.
La recristalización de la base libre siguió el mismo procedimiento que la precipitación de la base libre.
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Precipitación de la sal hidrobromuro de escitalopram
Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 mL de 2-propanol. Se añadió bromuro de hidrógeno (anhidro) en 2-propanol hasta que se obtuvo un pH de 3,5-4 y el volumen se ajustó a 400 mL con 2-propanol. La cristalización comenzó antes de 10 minutos. A continuación, se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con 2-propanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta peso constante.
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Recristalización de la sal hidrobromuro de escitalopram
Se disolvieron 100 g de hidrobromuro de escitalopram en 500 mL de 2-propanol a 70ºC. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con 2-propanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta peso constante.
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Precipitación de la sal oxalato de escitalopram
Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 mL de 2-propanol. Se disolvió 1 eq de ácido oxálico dihidrato en 250 mL de 2-propanol caliente y se añadió a 40ºC a la disolución de base de escitalopram. Después de agitar a 40ºC durante 10 min comenzó la cristalización. A continuación, se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con 2-propanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta peso constante.
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Recristalización de la sal oxalato de escitalopram
Se disolvieron 100 g de oxalato de escitalopram en 1250 mL de etanol a reflujo. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con etanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta peso constante.
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Liberación de la base libre
Se disolvieron o suspendieron en agua 100 g de hidrobromuro u oxalato de escitalopram y se añadió acetato de etilo. El pH se ajustó a 9-9,5 por adición de amoníaco acuoso al 27% en peso y la mezcla se agitó durante ½ hora. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a vacío a 40ºC para dar un aceite marrón claro.
Después de cada precipitación o cristalización se tomó una muestra que se analizó respecto a la pureza global y el contenido del análogo 5-amido de citalopram, el análogo 5-bromo de citalopram y el análogo desmetilado de citalopram. Los resultados se dan en % en la tabla 1. A menos que se especifique lo contrario, todos los productos fueron cristalinos.
TABLA 1
7 
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Ejemplo 5 Purificación de escitalopram por precipitación de la base libre de escitalopram o del hidrobromuro
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La base de escitalopram bruta (aceite, 20,7 g) (T.0) (pureza: 97,59% medida por LC-MS frente a patrones) que contenía las cuatro impurezas: el análogo 5-amido de escitalopram (amida del ácido (S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico) (0,73%); el análogo desmetilado de escitalopram (S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-metilamino-propil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo) (0,753%); el análogo 5-cloro de escitalopram (S)-{3-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]-propil}-dimetilamina) (0,165%) y el análogo 5-bromo de escitalopram ((S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]propil}-dimetilamina) (0,2910 como se describió en los esquemas anteriores se purificó por diferentes vías.
Se precipitó una sal de hemi-oxalato de escitalopram en IPA (2-propanol, 150 mL) y ácido oxálico, 2H_{2}O (8,0 gramos) (T.I, 26,0 g). La sal de hemi-oxalato (T.I, 26,0 g) se recristalizó en IPA (250 mL (T.II, 24,3 g).
A partir de (T.II, 20 g) se liberó y aisló la base de escitalopram como un aceite (15,4 g). Aproximadamente la mitad de la cantidad de esta base (7,8 g) se precipitó como la forma cristalina de la base en (n-heptano/acetato de etilo (95:5), 8,5 mL) (T.III.1, 7,0 g). La otra mitad (7,6 g) se disolvió en IPA (60 mL) y se precipitó y aisló hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina (T.III.2, 8,53 g) por adición de HBr (HBr en IPA: 0,12 g HBr/mL).
Se disolvió (T.III.1, 6,91 g) en IPA (70 mL) y se añadió ácido oxálico, 2H_{2}O (2,82 g). Precipitó el hemi-oxalato de escitalopram (T.IV.1, 8,67 g). Asimismo, se precipitó una sal de hemi-oxalato de escitalopram (T.IV.2, 8,35 g) después de liberar y aislar la base (6,78 g) a partir de (T.III.2) en IPA (70 mL) y ácido oxálico, 2H_{2}O (2,77 g).
Ejemplo 6 Reducción del contenido de escitalopram N-óxido en escitalopram
Se disolvió en éter de dietilo (250 mL) a temperatura ambiente la base de escitalopram (51,3 gramos, pureza 98,60% (HPLC-% en área)) que contenía escitalopram N-óxido (0,45% por HPLC-% en área). Casi inmediatamente después de que se disolviera el escitalopram bruto comenzó a formarse un precipitado. La suspensión se agitó durante tres horas a 20ºC. Se separó por filtración un precipitado (0,77 gramos) y por LC-MS se identificó que era una mezcla de base de escitalopram y escitalopram N-óxido en una relación de aproximadamente 2/1. El precipitado contenía base de escitalopram (50,5 gramos, pureza 99,0% (HPLC-% en área)). La cantidad de escitalopram N-óxido en el filtrado fue 0,07% (HPLC-% en área) relativa a la base de escitalopram.
Ejemplos de formulaciones (comprimidos orodispersables) Ejemplo 7 TABLA 2
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga extragranular), y estearato de magnesio (V) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 3 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 3
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Ejemplo 8 TABLA 4
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 5 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
TABLA 5
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Ejemplo 9 TABLA 6
14
La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga extragranular), Crospovidona (V) (Kollidon CL) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 7 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 7
15
Ejemplo 10 TABLA 8
16 
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga extragranular), Primojel (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 9 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 9
17 
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Ejemplo 11 TABLA 10
18 
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 11 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 11
19 
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Ejemplo 12 TABLA 12
20 
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga extragranular), Crospovidona (V) (Kollidon CL) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 13 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
TABLA 13
21 
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Ejemplo 13 TABLA 14
22
La base de escitalopram (I) y el manitol cristalino (II) (Maltisorb P90) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se comprimido en comprimidos. En la tabla 15 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 15
23
Ejemplo 14 TABLA 16
24
La base de escitalopram (I) y la dextrosa monohidrato cristalina SF (II) (tamaño de partícula, aproximadamente 50 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 17 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 17
25 
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Ejemplo 15 TABLA 18
26
La base de escitalopram (I) y la lactosa cristalina (II) (Pharmatose 125 M. Tamaño de partícula, aproximadamente 55 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en dos porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 19 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 19
27 
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Ejemplo 16 TABLA 20
28
La base de escitalopram (I) y la lactosa cristalina (II) (Pharmatose 110 M. Tamaño de partícula, aproximadamente 105 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de: magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 21 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
TABLA 21
29 
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Ejemplo 17 TABLA 22
30
La base de escitalopram (I) y la lactosa cristalina (II) (Pharmatose 90 M. tamaño de partícula, aproximadamente 135 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 23 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 23
31
Ejemplo 18 TABLA 24
32
La base de escitalopram (I) y la lactosa atomizada (II) (Pharmatose DCL 11. Tamaño de partícula, aproximadamente 110 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), (Ac-Di-Sol) (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 25 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 25
33 
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Ejemplo 19 TABLA 24
34 
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La base de escitalopram (I) y la lactosa atomizada (II) (Pharmatose DCL 14. Tamaño de partícula, aproximadamente 110 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 27 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
TABLA 27
35
Ejemplo 20 TABLA 25
36
El fenofibrato (I) y el manitol (II) (Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 80ºC. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), agente desintegrante (V) (Ac-Di-Sol) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en dos porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 29 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
TABLA 29
37
Ejemplo 21 TABLA 30
38
La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol 160C. Tamaño de partícula, aproximadamente 160 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 65ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (Pearlitol 160C) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Crospovidona (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 31 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 31
39 
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Ejemplo 22 TABLA 32
40
La base de escitalopram (I) y el manitol (II) (Pearlitol 300DC. Tamaño de partícula, aproximadamente 300 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 65ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (Pearlitol 300DC) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga extragranular), Crospovidona (V) (agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 33 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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TABLA 33
41

Claims (23)

1. La base libre de escitalopram, en forma sólida.
2. La base libre de escitalopram según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende escitalopram cristalino.
3. La base libre de escitalopram según la reivindicación 2, caracterizada porque es al menos 90% cristalina, particularmente al menos 95% cristalina y más particularmente al menos 98% cristalina.
4. La base libre de escitalopram según la reivindicación 1, caracterizada porque es cristalina.
5. Una composición farmacéutica, que contiene la base libre de escitalopram según las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un procedimiento para la fabricación de la base libre de escitalopram o de una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina en un disolvente y se separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y, a continuación, se transforma en la base libre de escitalopram o en una de sus sales siempre que la sal de escitalopram fabricada no se sea el hidrobromuro.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6 para la fabricación de la base libre de escitalopram o de una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de escitalopram a partir de un escitalopram bruto.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6 ó 7 para la fabricación de la base libre de escitalopram o de una de sus sales, caracterizado porque, mediante el procedimiento, se separan de o se reducen en el escitalopram una o más impurezas de las fórmulas (II) o (III)
42
en las que Z es un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo -CONH_{2},
R^{1} y R^{2} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, siempre que si ambos de R^{1} y R^{2} son un grupo metilo, entonces Z no puede ser un grupo ciano,
y el enlace dibujado como una línea en zigzag en la fórmula (III) indica que la configuración alrededor del doble enlace puede ser E- o Z-.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que las impurezas son de la fórmula (II) en la que
Z es un átomo de bromo o de cloro y R^{1} y R^{2} son ambos un grupo metilo,
Z es un grupo -CONH_{2} y R^{1} y R^{2} son ambos un grupo metilo, o
Z es un grupo ciano, R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo metilo;
o de la fórmula (III), en la que la configuración alrededor del doble enlace es Z.
10. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el escitalopram bruto se somete a una purificación inicial antes de que se precipite el hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque el hidrobromuro de escitalopram se transforma en la base libre de escitalopram o en oxalato de escitalopram.
12. Una base cristalina de escitalopram, o una sal de oxalato de escitalopram, caracterizada porque contiene menos que 0,20% de impurezas diferentes de R-citalopram, particularmente menos que 0,10%.
13. La base cristalina, o la sal de oxalato, según la reivindicación 12, caracterizada porque contiene menos que 0,10% de cualquier impureza particular diferente de R-citalopram.
14. la base cristalina de escitalopram, o una sal de oxalato de escitalopram, preparada por el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 6-11.
15. La base, o la sal de oxalato, según la reivindicación 14, caracterizada porque contiene menos que 0,20% de impurezas diferentes de R-citalopram, particularmente menos que 0,10%.
16. La base cristalina, o la sal de oxalato, según la reivindicación 15, caracterizada porque contiene menos que 0,10% de cualquier impureza particular diferente de R-citalopram.
17. Un procedimiento para la fabricación de una sal de escitalopram, caracterizado porque se precipita la base libre de escitalopram en forma sólida en un disolvente y se separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y a continuación se transforma en una sal de escitalopram.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17 para la fabricación de una sal de escitalopram, caracterizado porque la base libre de escitalopram se precipita a partir de un escitalopram bruto.
19. Un procedimiento según la reivindicación 17 ó 18 para la fabricación de una sal de escitalopram, caracterizado porque, mediante el procedimiento, se separa de o se reduce en el escitalopram una impureza de la fórmula (II)
43
en la que Z es un grupo ciano, R^{1} es un grupo metilo y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
20. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que Z es un átomo de bromo.
21. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el que el escitalopram bruto se somete a una purificación inicial antes de que se precipite el hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina.
22. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque la base libre de escitalopram se transforma en oxalato de escitalopram.
23. Un procedimiento para la reducción de la cantidad de escitalopram, N-óxido en la base libre de escitalopram o en una de sus sales, que comprende disolver la base libre de escitalopram en éter de dietilo y separar el escitalopram, N-óxido como un material sólido.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
WO2008104880A2 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Aurobindo Pharma Limited Stable solid dosage forms of an antidepressant
PL2595979T3 (pl) 2010-07-23 2016-07-29 H Lundbeck As Sposób oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnych soli escitalopramu
CN103360353A (zh) * 2013-08-07 2013-10-23 中国药科大学 草酸艾司西酞普兰杂质的制备方法
JP2018016569A (ja) * 2016-07-26 2018-02-01 株式会社トクヤマ （１ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩の製造方法
WO2018190294A1 (ja) * 2017-04-10 2018-10-18 東和薬品株式会社 エスシタロプラム医薬組成物
CN110711198B (zh) * 2018-07-12 2022-03-15 山东大学 D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用
KR102331187B1 (ko) 2019-04-09 2021-11-26 주식회사 라이트팜텍 에스시탈로프람을 함유하는 안정성이 우수한 경구용 액제 조성물 및 그의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003011278A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ES2181663T3 (es) * 2000-12-28 2003-03-01 Lundbeck & Co As H Procedimiento para la preparacion de citalopram puro.
ES2180471T3 (es) * 2000-03-13 2004-05-01 H. Lundbeck A/S Base cristalina de citalopram y su sal hidrocloruro o hidrobromuro.
ES2233834T3 (es) * 2001-06-25 2005-06-16 H. Lundbeck A/S Procedimiento para la preparacion de citalopram racemico y/o citalopram-s o -r por separacion de una mezcla de citalopram-r y -s.

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
JPH05222041A (ja) * 1992-02-13 1993-08-31 Mitsubishi Gas Chem Co Inc アデニン誘導体の精製法
HUT74514A (en) * 1994-01-27 1997-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Rapidly dissolving oral dosage form
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
EP0993524B1 (en) 1997-06-30 2002-11-20 Beloit Technologies, Inc. Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web
NZ501737A (en) 1997-07-08 2001-10-26 H Method for the preparation of citalopram using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl and 3-halogen-N,N-dimethyl-propylamine
SK283907B6 (sk) 1997-11-11 2004-04-06 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
FR2785538B1 (fr) * 1998-11-06 2004-04-09 Prographarm Laboratoires Comprime a delitement rapide perfectionne
US20020071864A1 (en) * 1999-03-25 2002-06-13 Yuhan Corporation Rapidly disintegrable tablet for oral administration
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
JP2001226372A (ja) * 1999-12-06 2001-08-21 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法
EP1329217A4 (en) * 2000-10-06 2007-04-04 Takeda Pharmaceutical SOLID PREPARATIONS
AU2001294250A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions quickly disintegrating in the oral cavity and process forproducing the same
US7799342B2 (en) 2000-12-06 2010-09-21 Wyeth Llc Fast dissolving tablet
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
CN1509169A (zh) * 2001-05-01 2004-06-30 H��¡�±������޹�˾ 对映体纯艾司西酞普兰的用途
US6872405B2 (en) * 2001-05-10 2005-03-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
GB0113842D0 (en) * 2001-06-07 2001-08-01 Boots Co Plc Therapeutic agents
AR034759A1 (es) 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IS7239A (is) 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
US7148364B2 (en) * 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
FR2834889B1 (fr) * 2002-01-18 2004-04-02 Roquette Freres Forme pharmaceutique solide orodispersible
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
JP2005535582A (ja) * 2002-05-03 2005-11-24 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド 被覆錠剤
ATE388947T1 (de) 2002-12-23 2008-03-15 Lundbeck & Co As H Escitalopramhydrobromid und ein verfahren zu dessen herstellung
CN1510024A (zh) * 2002-12-24 2004-07-07 北京德众万全药物技术开发有限公司 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
CN1819819B (zh) * 2003-05-07 2011-03-09 株式会社三养社 用于制备速熔片的高度可塑性颗粒
WO2005037254A1 (ja) * 2003-10-15 2005-04-28 Fuji Chemical Industry Co., Ltd. 口腔内速崩壊性錠剤
WO2005049596A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-02 Natco Pharma Limited A process for the preparation of high purity escitalopram
HU227491B1 (en) * 2003-11-25 2011-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Tablet containing citalopram hydrogen bromide
EP1732514A1 (en) * 2004-03-05 2006-12-20 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram oxalate
WO2006106531A1 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Jubilant Organosys Ltd Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2180471T3 (es) * 2000-03-13 2004-05-01 H. Lundbeck A/S Base cristalina de citalopram y su sal hidrocloruro o hidrobromuro.
ES2181663T3 (es) * 2000-12-28 2003-03-01 Lundbeck & Co As H Procedimiento para la preparacion de citalopram puro.
ES2233834T3 (es) * 2001-06-25 2005-06-16 H. Lundbeck A/S Procedimiento para la preparacion de citalopram racemico y/o citalopram-s o -r por separacion de una mezcla de citalopram-r y -s.
WO2003011278A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-13 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram

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Publication number Publication date
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