ES2319073A1 - Base cristalina de escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base de escitalopram. - Google Patents
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Abstract
La base libe de escitalopram en forma sólida
Description
Base cristalina de escitalopram y comprimidos
orodispersables que comprenden la base de escitalopram.
La presente invención se refiere en un primer
aspecto a la base cristalina del bien conocido fármaco
antidepresivo escitalopram,
S-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo,
a formulaciones de dicha base, a procedimientos para la preparación
de la base libre purificada de escitalopram y de sus sales, usando
la base cristalina o el hidrobromuro de escitalopram, a las sales
obtenidas por dicho procedimiento y a formulaciones que contienen
tales sales. En un segundo aspecto, la presente invención se
refiere a comprimidos orodispersables que comprenden un ingrediente
farmacéutico activo adsorbido sobre una carga soluble en agua, en
los que dicho ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de
fusión en el intervalo de 40-100ºC, y a métodos para
la fabricación de tales comprimidos orodispersables.
El escitalopram es un bien conocido fármaco
antidepresivo que ha estado ahora en el mercado durante algunos años
y tiene la siguiente estructura:
Es un agente inhibidor selectivo de la
reabsorción de la serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT) que actúa centralmente y, por consiguiente,
tiene actividades antidepresivas.
El escitalopram fue descrito por primera vez en
el documento US 4.943.590. El escitalopram preparado se aisló como
el oxalato. Además, la base de escitalopram se obtuvo como un
aceite. El escitalopram se comercializa como el oxalato.
El escitalopram puede prepararse, entre otros,
según los procedimientos descritos en los documentos
WO 2003006449 y WO 2003051861.
WO 2003006449 y WO 2003051861.
El hidrobromuro cristalino de escitalopram se
describió en el documento WO 2004056791.
Los comprimidos orodispersables han ganado
considerable atención en los últimos años. Los comprimidos
orodispersables se desintegran en la boca y, subsiguientemente, se
tragan. Esto es ventajoso para pacientes que tienen dificultades
para tragar las a formulaciones de comprimidos convencionales y,
consecuentemente, los comprimidos orodispersables aumentan no sólo
la comodidad sino también el cumplimiento del paciente. El
ingrediente farmacéutico activo que se incorpora en el comprimido
que se desintegra con rapidez puede disolverse parcial o
completamente en la boca, permitiendo de este modo que se produzca
la absorción desde la cavidad oral.
En la bibliografía se han aplicado varios
términos a los comprimidos orodispersables. Entre éstos están
comprimidos que se disuelven con rapidez, comprimidos de dispersión
rápida, comprimidos que se desintegran con rapidez, comprimidos que
funden, comprimidos de disolución rápida, comprimidos que se
disuelven en la boca y comprimidos de desintegración rápida.
Para fabricar comprimidos de desintegración
rápida se han aplicado varios métodos. Muchos de estos métodos
hacen uso de equipamiento no convencional y técnicas de procesado
complicadas tales como la liofilización y las técnicas de
espumación. Muchos de estos métodos dan lugar a comprimidos de
desintegración rápida con mala resistencia de los comprimidos y
baja friabilidad. Esto puede impedir el uso de materiales y
procedimientos de envasado convencionales.
El documento WO2005/018617 describe el uso de la
granulación convencional en estado fundido para producir gránulos
a partir de un compuesto con bajo punto de fusión que funde o se
ablanda a o por debajo de 37ºC, y un excipiente soluble en agua.
Los gránulos se mezclaron subsiguientemente con un ingrediente
farmacéutico activo y excipientes adicionales y, a continuación, se
comprimieron para dar comprimidos de disolución rápida de baja
dureza, 2,2 kP o menos.
\newpage
Por lo tanto, son deseables métodos de
fabricación que estén basados en el uso de equipamiento y técnicas
convencionales y que den lugar a comprimidos de desintegración
rápida con suficiente resistencia.
Ahora, se ha encontrado que la base de
escitalopram puede obtenerse como un producto cristalino muy puro,
el cual puede manipularse fácilmente y formularse convenientemente
en comprimidos y otras formas farmacéuticas. Además, se ha
encontrado que puede obtenerse una purificación eficiente de
escitalopram durante la fabricación de escitalopram (por ejemplo,
de la sal de oxalato) cristalizando la base, y formando después
opcionalmente una sal a partir de la base.
Asimismo, se ha encontrado que puede obtenerse
una purificación muy eficiente de escitalopram durante la
fabricación de escitalopram (por ejemplo, de la base libre o de la
sal de oxalato) cristalizando el hidrobromuro, y formando después
opcionalmente la base o una sal, que no sea el hidrobromuro, a
partir de la base.
Estos procedimientos de purificación son
particularmente útiles para separar compuestos intermedios que
estén estrechamente relacionados estructuralmente con el
escitalopram, en particular compuestos que sólo difieran del
escitalopram en el sustituyente situado en la posición 5 del anillo
de isobenzofurano y/o que carezcan de uno o de ambos grupos metilo,
y compuestos intermedios que tengan propiedades físicas/químicas
que sean próximas a las de escitalopram, por ejemplo los
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuranos
que tienen un átomo de halógeno (en particular bromo y cloro), una
amida o un éster en la posición 5 del anillo de isobenzofurano, o
los compuestos de fórmula (III).
Además, se ha desarrollado un nuevo tipo de
comprimidos orodispersables con alta resistencia y baja friabilidad.
Estos nuevos comprimidos orodispersables pueden fabricarse en un
procedimiento de aglomeración en estado fundido, un procedimiento
de revestimiento en estado fundido o un procedimiento de extrusión
en estado fundido, que pueden realizarse usando equipamiento
convencional de aglomeración o extrusión de una masa fundida. En el
procedimiento, el ingrediente farmacéutico activo se calienta a
una temperatura superior, alrededor de o ligeramente inferior al
punto de fusión para aglomerar la masa fundida o las partículas de
la carga revestidas con la masa fundida. Los aglomerados o las
partículas de la carga revestidas se mezclan subsiguientemente con
excipientes adecuados y se comprimen para dar comprimidos.
Se ha encontrado que la base de escitalopram es
adecuada para formularla en tales comprimidos orodispersables.
La presente invención proporciona la base
cristalina de escitalopram con la fórmula (I):
En un segundo aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para la fabricación de la base libre de
escitalopram o de una de sus sales, preferiblemente el oxalato, en
el que el hidrobromuro de escitalopram se precipita en forma
cristalina en un disolvente y se separa del disolvente, se
recristaliza opcionalmente una o más veces y, a continuación, se
transforma en la base libre de escitalopram o en una de sus sales
farmacéuticamente aceptable siempre que la sal de escitalopram
fabricada no se sea el hidrobromuro.
En un tercer aspecto, la invención se refiere a
la base libre de escitalopram pura cristalina o al oxalato de
escitalopram preparados por el anterior procedimiento de la
invención.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona
un procedimiento para la fabricación de una sal de escitalopram,
preferiblemente el oxalato, en el cual la base libre de
escitalopram se precipita en forma sólida en un disolvente y se
separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más
veces y, a continuación, se transforma en una sal farmacéuticamente
aceptable de escitalopram.
En un quinto aspecto, la invención se refiere al
oxalato de escitalopram puro cristalino preparado por el anterior
procedimiento de la invención.
En un sexto aspecto, la invención se refiere a
un procedimiento para la reducción de la cantidad de
escitalopram, N-óxido
((S-1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,
3-dihidroiso-benzofuran-5-carbonitrilo,
N-óxido) en la base libre de escitalopram o en una de sus sales,
que comprende disolver la base libre de escitalopram en éter
dietílico y separar el escitalopram, N-óxido, como un material
sólido.
En un séptimo aspecto, la invención se refiere a
un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N
y un tiempo de desintegración oral de menos que 120 s, y que
comprende un ingrediente farmacéutico activo adsorbido sobre una
carga soluble en agua, uno o más agentes desintegrantes y,
opcionalmente, una carga adicional soluble en agua, en el que dicho
ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el
intervalo de 40-100ºC.
En un octavo aspecto, la invención se refiere a
un método para la fabricación de un comprimido orodispersable que
se describió anteriormente, que comprende:
- a)
- mezclar la carga soluble en agua y el ingrediente farmacéutico activo a una temperatura superior, alrededor de o ligeramente inferior al punto de fusión del ingrediente farmacéutico activo, mediante lo cual el ingrediente farmacéutico activo se adsorbe sobre la carga soluble en agua;
- b)
- seguido por enfriamiento hasta una temperatura inferior a 40ºC;
- c)
- mezclar la mezcla del ingrediente farmacéutico activo y la carga soluble en agua con uno o más agentes desintegrantes y, opcionalmente, otros excipientes;
- d)
- prensar la mezcla en comprimidos con una dureza de al menos 22 N.
En un noveno aspecto, la invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas que comprenden la base de escitalopram
en forma sólida.
En una realización, la invención se refiere a la
base libre de escitalopram en forma sólida, en particular una
forma sólida que comprende la base libre de escitalopram
cristalina, y más particularmente en una forma sólida que es al
menos 90% cristalina, inclusos más particularmente al menos 95%
cristalina y mucho más particularmente al menos 98% cristalina.
Específicamente, la invención se refiere a la base libre de
escitalopram cristalina.
En una realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre
de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente
particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica
que contiene la base libre de escitalopram en forma sólida como se
describió anteriormente. Particularmente, la composición
farmacéutica es para la administración oral. La composición
farmacéutica según la invención puede prepararse por compresión
directa del escitalopram mezclado con excipientes convencionales.
Alternativamente, para la compresión de los comprimidos puede
usarse un granulado húmedo o en estado fundido de escitalopram,
opcionalmente mezclado con excipientes convencionales.
En aún otra realización, la invención se refiere
a un método para la fabricación de la base libre de escitalopram o
de una de sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro
de escitalopram en forma cristalina en un disolvente y se separa
del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y, a
continuación, se transforma en la base libre de escitalopram o en
una de sus sales siempre que la sal de escitalopram fabricada no
se sea el hidrobromuro.
En una realización particular, la invención se
refiere a un método en el que se precipita hidrobromuro de
escitalopram a partir de escitalopram bruta.
En otra realización particular, la invención se
refiere a un método tal en el que mediante el procedimiento se
separan o reducen en el escitalopram una o más impurezas de las
fórmulas (II) o (III)
en las que Z es un átomo de
halógeno, un grupo ciano o un grupo -CONH_{2}, R^{1} y R^{2}
son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
siempre que si ambos de R^{1} y R^{2} son un grupo metilo,
entonces Z no puede ser un grupo ciano, y el enlace dibujado como
una línea en zigzag en la fórmula (III) indica que la configuración
alrededor del doble enlace puede ser E- o Z-. Más particularmente,
la invención se refiere a un método tal en el que las impurezas
son de la fórmula (II), en la que Z es un átomo de bromo o de cloro
y R^{1} y R^{2} son un grupo metilo, Z es un grupo -CONH_{2}
y R^{1} y R^{2} son un grupo metilo, o Z es un grupo ciano,
R^{1} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo metilo; o en
el que las impurezas son de la fórmula (III), en la que la
configuración alrededor del doble enlace es
Z.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, los compuestos de fórmula (II) pueden tener la
configuración S, la configuración realización, ser racémicos o
cualquiera de sus mezclas.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, las expresiones "oxalato de escitalopram" y
"hemioxalato de escitalopram" se refieren ambas a la misma sal
1:1 entre escitalopram y ácido oxálico.
En otra realización particular, la invención se
refiere a un método tal en el que el escitalopram bruto se somete a
purificación parcial antes de que el hidrobromuro de escitalopram
se precipite en forma cristalina.
En aún otra realización particular, la invención
se refiere a un método tal en el que el hidrobromuro de
escitalopram se transforma en la base libre de escitalopram o en
oxalato de escitalopram.
En otra realización, la invención se refiere a
una base cristalina de escitalopram, o a una sal de oxalato de
escitalopram, preparada por el procedimiento que se describió
anteriormente; en particular, a tal base o sal de oxalato que
contiene menos que 0,2% de impurezas diferentes de
R-citalopram, más particularmente menos que 0,1%.
Particularmente, la invención se refiere a una base o sal de
oxalato cristalina como se describió anteriormente, la cual
contiene menos que 0,1% de cualquier impureza particular diferente
de R-citalopram.
En otra realización, la invención se refiere a
una base cristalina de escitalopram, o a una sal de oxalato de
escitalopram, caracterizada porque contiene menos que 0,2% de
impurezas diferentes de R-citalopram,
particularmente menos que 0,1%. En una realización particular, la
invención se refiere a una base o sal de oxalato cristalina como se
describió anteriormente, la cual contiene menos que 0,1% de
cualquier impureza particular diferente de
R-citalopram.
A lo largo de esta memoria descriptiva y de las
reivindicaciones, el contenido de impurezas se da como de área que
se determina por HPLC.
En aún otra realización, la invención se refiere
a un método para la fabricación de una sal de escitalopram,
caracterizado porque la base libre de escitalopram se precipita en
forma sólida en un disolvente y se separa del disolvente, se
recristaliza opcionalmente una o más veces y, a continuación, se
transforma en una sal de escitalopram.
En una realización particular, la invención se
refiere a un método tal en el que la base libre de escitalopram se
precipita a partir de escitalopram bruto.
En otra realización particular, la invención se
refiere a un método tal en el que el una o más impurezas de fórmula
(II)
en la que Z es un átomo de halógeno
o un grupo -CONH_{2}, se separan de o se reducen en el
escitalopram mediante el procedimiento; más particularmente a un
método tal en el que Z es un átomo de
bromo.
En una realización particular, la invención se
refiere a un método tal en el que el escitalopram bruto se somete
una purificación inicial antes de que la base libre de escitalopram
se precipite en forma sólida.
En aún otra realización particular, la invención
se refiere a un método tal en el que la base libre de escitalopram
se transforma en oxalato de escitalopram.
\newpage
En otra realización, la invención se refiere a
un comprimido orodispersable que tiene una dureza de al menos 22 N
y un tiempo de desintegración oral de menos que 120 s, y que
comprende un ingrediente farmacéutico activo adsorbido sobre una
carga soluble en agua, uno o más agentes desintegrantes y,
opcionalmente, una carga adicional soluble en agua, en el que dicho
ingrediente farmacéutico activo tiene un punto de fusión en el
intervalo de 40-100ºC, particularmente en el
intervalo de 40-90ºC, más particularmente
40-80ºC, y mucho más particularmente
45-70ºC.
En una realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable tal en el que el ingrediente
farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste en
escitalopram, etosuximida, trimetadiona, clorambucil, disulfiram,
fenofibrato, guaifenesin, lomustina, carisoprodol y perfenazina, y
más particularmente en el que el ingrediente farmacéutico activo es
escitalopram.
En otra realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable tal en el que la carga
soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en:
monosacáridos, disacáridos, alcoholes azúcares y polisacáridos; y
más particularmente en el que la carga soluble en agua se
selecciona del grupo que consiste en: manitol, sorbitol, glucosa,
manosa y lactosa.
En otra realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable tal que comprende un agente
antioxidante tal como galato de alquilo de
C_{1-6}, por ejemplo galato de propilo, como
excipiente intra o extragranular.
En otra realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable tal que tiene una dureza de
al menos 22 N, particularmente al menos 25 N, más particularmente
al menos 30 N, incluso más particularmente al menos 40 N, y mucho
más particularmente al menos 60 N. Convenientemente, el comprimido
tiene una dureza en el intervalo de 22-125 N,
particularmente 25-125 N, más particularmente
30-125 N, incluso más particularmente
40-125 N, y mucho más particularmente
60-125 N. Igual y convenientemente, el comprimido
tiene una dureza en el intervalo de 22-100 N,
particularmente 30-100 N, más particularmente
40-100 N, incluso más particularmente
25-60 N, y mucho más particularmente
30-60 N.
En otra realización particular, la invención sea
refiere a un comprimido orodispersable tal que tiene un tiempo de
desintegración oral de menos que 60 s, particularmente menos que 40
s y mucho más particularmente menos que 30 s.
En otra realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable tal que tiene una
friabilidad de no más que 1%, en particular no más que 0,8%.
Los agentes desintegrantes adecuados para ser
usados en los comprimidos orodispersables descritos anteriormente
se seleccionan del grupo que consiste en: celulosa microcristalina
(celulosa), almidón-glicolato de sodio
(carboximetil-almidón sódico), croscarmellosa de
sodio (celulosa, carboximetil éter, sal de sodio, reticulada),
crospovidona (polivinilpolipirrolidona), povidona
(polivinilpirrolidona), almidones naturales tales como almidón de
maíz y de patata, almidón pregelatinizado, almidón compresible,
ácido algínico, alginato de sodio y polacrilina de potasio
(polímero del ácido
2-metil-propenoico con
divinilbenceno, sal de potasio); y en particular del grupo que
consiste en: celulosa microcristalina,
almidón-glicolato de sodio, croscarmellosa de sodio,
crospovidona y povidona. Mucho más particularmente, el agente
desintegrante es croscarmellosa de sodio. Producto que puede
proporcionar un producto más estable en comparación con otros
agentes desintegrantes.
En aún otra realización, la invención se refiere
a un método para la fabricación de un comprimido orodispersable
que se describió anteriormente, en la que dicho método
comprende:
- a)
- mezclar la carga soluble en agua y el ingrediente farmacéutico activo a una temperatura superior, alrededor de o ligeramente inferior al punto de fusión del ingrediente farmacéutico activo, mediante lo cual el ingrediente farmacéutico, activo se adsorbe sobre la carga soluble en agua;
- b)
- seguido por enfriamiento hasta una temperatura inferior a 40ºC, en particular inferior a 35ºC y más particularmente inferior a 30ºC;
- c)
- mezclar la mezcla del ingrediente farmacéutico activo y la carga soluble en agua con uno o mas agentes desintegrantes y, opcionalmente, otros excipientes;
- d)
- prensar la mezcla en comprimidos con una dureza de al menos 22 N.
A lo largo de la descripción y de las
reivindicaciones, el término "enfriamiento" comprende
enfriamiento activo y pasivo.
En el procedimiento de formación de comprimidos,
y con el fin de reducir la adhesión a los punzones, puede ser
ventajoso el uso de punzones de compresión con una superficie que
comprenda nitruro de cromo. Tales punzones de compresión pueden
prepararse con un equipo de revestimiento depositado potenciado con
rayos iónicos disponible en BeamAlloy Technologies LLC.
En una realización particular, el mezclado de la
etapa a) anterior se realiza a una temperatura por encima del
punto de fusión del ingrediente activo.
El punto de fusión está preferiblemente dentro
del intervalo de 44-49ºC, mucho más preferiblemente
45-48ºC (DCS; inicio).
Las expresiones "escitalopram bruto",
"sal bruta" y "mezcla bruta" se refieren al hecho de que
la sal y la mezcla, respectivamente, comprenden impurezas, en
particular impurezas de fórmula (II), las cuales tienen que ser
separadas o que se desean separar.
La sal bruta puede haber sido separada
directamente de la mezcla de reacción, o la mezcla de reacción
puede haberse sometido a cierta purificación inicial, por y
ejemplo, una recristalización y/o tratamiento con carbón activado
y/o gel de sílice, y formarse la sal subsiguientemente por
tratamiento con un ácido por métodos conocidos en la técnica. La
sal puede aislarse por precipitación o puede existir en un
disolvente, por ejemplo, en la mezcla que directamente resultante
de la síntesis de la sal.
Similarmente, la mezcla bruta que comprende
escitalopram puede obtenerse directamente de la síntesis del
compuesto según cualquiera de los procedimientos anteriormente
mencionados o puede haberse sometido a cierta purificación inicial
o simultánea, por ejemplo una recristalización, y/o tratamiento con
carbono activado y/o gel de sílice.
La base de escitalopram puede liberarse de la
sal bruta disolviendo la sal bruta en una mezcla de agua y un
disolvente orgánico y añadiendo a continuación una base hasta pH 7
ó más. El disolvente orgánico puede ser tolueno, acetato de etilo,
éter dietílico, metil terc-butil éter, éter
diisopropílico, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano o
cualquier otro disolvente adecuado así como mezclas de los mismos,
y la base puede ser cualquier base conveniente, preferiblemente
NaOH o NH_{3}, la base de escitalopram puede, si es necesario,
liberarse de una mezcla bruta que contiene escitalopram por
tratamiento con una base.
Las mezclas brutas que contienen escitalopram
pueden someterse a una purificación y extracción adicional antes
de que la base se precipite en forma cristalina. La base de
escitalopram puede aislarse por separación de la fase orgánica de
la fase acuosa, evaporación del disolvente con el fin de obtener la
base más probablemente como un aceite y, a continuación,
cristalización de la base en un disolvente, tal como un alcano,
incluyendo n-heptano, hexano, isooctano,
ciclohexano y metilciclohexano,
2-metil-tetrahidrofurano,
1-pentanol y éteres de petróleo de alto y bajo
punto de ebullición o mezclas de los mismos; así como mezclas de
uno o más de los anteriores disolventes mencionados con disolventes
más polares tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo,
acetato de butilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y alcoholes tales
como 2-butanol ó 2-propanol, y
separación de la base de escitalopram del disolvente. La base
cristalina de escitalopram puede recristalizarse en los mismos
disolventes. La cristalización puede iniciarse sembrando con
oxalato de escitalopram cristalino o base libre de escitalopram
cristalina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
escitalopram, tales como el oxalato, pueden prepararse por métodos
conocidos en la técnica. Así, la base puede hacerse reaccionar con
la cantidad estequiométrica de ácido en un disolvente miscible con
agua, tal como acetona o etanol, con el subsiguiente aislamiento de
la sal por concentración y enfriamiento, o con un exceso del ácido
en un disolvente inmiscible con agua, tal como éter dietílico,
acetato de etilo o diclorometano, separándose la sal
simultáneamente. La base libre de escitalopram, o el oxalato de
escitalopram, obtenida por el método de la invención tienen una
pureza muy alta y contienen menos que 0,20% de impurezas diferentes
de R-citalopram, particularmente menos que 0,1%. En
particular, la base libre de escitalopram, o el oxalato de
escitalopram, obtenida por el método de la invención contienen
menos que 0,10% de cualquier impureza particular diferente de
R-citalopram. Mediante este procedimiento también
pueden obtenerse otras sales de escitalopram obtenidas en una forma
muy pura.
Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse
como se describe en los documentos DE 2.657.013, WO 0011926 y WO
0013648, WO 9819513, WO 9819512 y WO 9900548.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, la expresión "forma sólida" se refiere a
cualquier forma sólida ejemplificada por una forma cristalina, una
forma sólida amorfa, una forma vítrea, una forma espumada así como
sus mezclas.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, los puntos de fusión se miden usando
calorimetría diferencial de barrido (DSC). El equipo usado es un
DSC-Q1000 de TA-Instruments
calibrado a 5ºC/min para dar el punto de fusión como un valor
inicial. Se calientan aproximadamente 2 mg de muestra a 5ºC/min en
una cazoleta cerrada con flojedad en un flujo de nitrógeno.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, átomo de halógeno significa un átomo de cloro,
bromo o yodo.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, la expresión "comprimidos orodispersables"
se refiere a comprimidos revestidos que se pretende sean colocados
en la boca en la que se dispersan rápidamente antes de ser
tragados. Los comprimidos orodispersables se desintegran antes de 3
min cuando se examinan mediante el ensayo de desintegración de
comprimidos y cápsulas descrito en la sección 2.9.1 de la
Farmacopea Europea 5.1, 5ª edición, 2005.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, el término "dureza" se refiere a la
resistencia a la trituración de los ``comprimidos'' que se define
en la sección 2.9.8 de la Farmacopea Europea 5.1, 5ª edición, 2005.
La dureza puede medirse, entre otras unidades, en Newtons (N) o
kilopondios (kP). 1 kP = 9,807 N.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, el término "friabilidad" tiene el
significado definido en la sección 2.9.7 de la Farmacopea Europea
5.1, 5a edición, 2005.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, la expresión "soluble en agua" se refiere a
sustancias que son solubles, libremente solubles o muy solubles en
agua como se define en la Farmacopea Europea 5.1, 5a edición, 2005.
Esto es "soluble en agua" se refiere a sustancias en las que 1
g es soluble en menos que 30 mL de agua. En particular, se refiere
a sustancias tales que son libremente solubles o muy solubles en
agua. Esto es, sustancias en las que 1 g es soluble en menos que 10
mL de agua.
A lo largo de esta memoria descriptiva con
reivindicaciones, la expresión "agente desintegrante" se
refiere a agentes añadidos a la granulación del comprimido con el
fin de provocar que el comprimido prensado se disgregue
(desintegre) cuando se coloca en un ambiente acuoso.
En una realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre
de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente
particular las composiciones farmacéuticas de la invención pueden
administrase de cualquier manera adecuada y en cualquier forma
adecuada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos, cápsulas,
polvos o jarabes, o parenteralmente en la forma de disoluciones
estériles usuales para inyectar. Preferiblemente, las composiciones
farmacéuticas de la invención se administran oralmente.
En una realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre
de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente
particular las formulaciones farmacéuticas que comprenden la base
libre de escitalopram de la invención pueden prepararse por métodos
convencionales en la técnica. Por ejemplo, los comprimidos pueden
prepararse mezclarse el ingrediente activo con excipientes
ordinarios y comprimiendo subsiguientemente la mezcla en una
máquina convencional para formar comprimidos. Ejemplos de
excipientes comprenden: celulosa microcristalina, fosfato cálcico
dibásico, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, talco,
estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y semejantes. Puede
usarse cualquier otro excipiente, tales como agentes colorantes,
aromas, agentes conservantes, siempre que no reduzcan la vida en
anaquel de los comprimidos. Los excipientes preferidos no afectan
adversamente la estabilidad de los ingredientes activos de la
formulación.
En una realización particular, la invención se
refiere a un comprimido orodispersable que comprende la base libre
de escitalopram, mientras que en otra realización igualmente
particular las formulaciones según la invención pueden prepararse
por compresión directa de escitalopram mezclado con excipientes
convencionales. Alternativamente, para la compresión de los
comprimidos puede usarse un granulado de escitalopram húmedo o en
estado fundido, opcionalmente mezclado con excipientes
convencionales.
Pueden prepararse disoluciones para inyectar
disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una
parte del disolvente, preferiblemente agua estéril, ajustando el
volumen de la disolución al deseado, esterilizando la disolución y
rellenado con la misma ampollas o viales adecuados.
Puede añadirse cualquier aditivo
convencionalmente adecuado usado en la técnica, tales como agentes
de tonicidad, agentes conservantes, agentes antioxidantes, agentes
que aumentan la solubilidad, etc.
Según la presente invención, se ha encontrado
que la base de escitalopram es cristalina con cristales blancos
estables y que la base puede cristalizarse fácilmente en una forma
muy pura. Así por ejemplo, se obtuvo la base de escitalopram pura
conteniendo menos que 0,2% de impurezas diferentes de
R-citalopram, particularmente menos que 0,1%, por
cristalización de hidrobromuro de escitalopram al menos 95% puro
sin posterior purificación. En una realización particular, se
obtuvo base de escitalopram que contenía menos que 0,1% de
cualquier impureza particular. Por consiguiente, se ha encontrado
que el procedimiento de la invención para preparar sales de
escitalopram da las sales como productos muy puros de calidad
farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, durante la
fabricación de escitalopram puede mejorarse sustancialmente el
rendimiento.
La aglomeración en estado fundido es un
procedimiento de aglomeración mediante el cual se usa un líquido
aglomerante fundido. El agente aglomerante fundido solidifica a
temperatura ambiente. Uno de tales agentes aglomerantes es
denominado agente fundible. En un procedimiento de aglomeración en
estado fundido, el procedimiento se lleva usualmente a cabo a
elevadas temperaturas. La temperatura del procedimiento puede ser
similar a la temperatura a la cual funde el agente aglomerante,
pero puede ser mayor e incluso inferior al pf. Una vez que la
temperatura del procedimiento alcanza el valor que causa la fusión
o el ablandamiento del agente aglomerante, el agente aglomerante
ayuda a la formación y crecimiento de los aglomerados. Durante el
procedimiento de aglomeración, puede que la temperatura en la
mezcla no sea uniforme debido a fuerzas locales de fricción que dan
lugar a un calentamiento local por fricción. Esto da lugar a que
parte del agente aglomerante pueda ser sólido mientras que otra
parte pueda estar fundido o ablandado. El procedimiento de
aglomeración puede transcurrir mediante el mecanismo de
distribución, el mecanismo de inmersión o mediante una combinación
de los dos mecanismos. Cuando se forman aglomerados del tamaño
deseado, los aglomerados se enfrían a una temperatura inferior a
40ºC, mientras lo cual el agente aglomerante fundido o ablandado se
congela. Subsiguientemente, los aglomerados pueden mezclarse con
excipientes antes de la compresión para formar comprimidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El procedimiento también puede llevarse a cabo
de modo que no se produzca la aglomeración. En ese caso, ele
procedimiento puede denominarse procedimiento de revestimiento en
estado fundido. El procedimiento es similar al descrito para la
aglomeración en estado fundido. La única diferencia es que el
material de revestimiento, es decir el agente aglomerante fundible,
se distribuirá sobre las partículas de la carga dando lugar a una
capa de revestimiento más o menos homogénea. Para evitar la
aglomeración, tienen que controlarse las condiciones de procesado o
la cantidad de material de revestimiento, es decir de agente
aglomerante fundible relativa a la cantidad de partículas de la
carga. Las partículas de la carga revestidas pueden
subsiguientemente mezclarse con excipientes antes de la compresión
para formar comprimidos.
En la aglomeración vía húmeda, el agente
aglomerante fundible es usualmente polietilenglicoles, ácidos
grasos, alcoholes grasos o glicéridos. Ahora, se ha encontrado que
en el procedimiento de aglomeración en estado fundido pueden usarse
como agentes aglomerantes fundibles sustancias farmacéuticamente
activas con un punto de fusión adecuado. Los puntos de fusión
adecuados están en el intervalo de 40-100ºC.
En una realización, el aglomerado o la partícula
de la carga revestida se preparan fundiendo el ingrediente
farmacéutico activo y pulverizando o vertiendo la masa fundida
sobre la carga. La etapa de pulverización o de vertido puede
realizarse según procedimientos conocidos.
En otra realización, todos los constituyentes
del aglomerado o de la partícula de la carga revestida se añaden a
un mezclador de alta cizalla, opcionalmente equipado con una camisa
de calentamiento. Haciendo funcionar el mezclador de alta cizalla,
el calor de fricción y/o el calor suministrado por la camisa de
calentamiento fundirán el ingrediente farmacéutico activo el cual
se depositará sobre la carga. Este método es un método muy
atractivo para la aglomeración en estado fundido porque el método
es rápido y fácil de realizar.
La extrusión en estado fundido es un
procedimiento en el que un compuesto de bajo punto de fusión y la
carga se mezclan y se calientan en un mezclador que usualmente es
parte de la extrusora. La masa blanda se alimenta entonces a la
cámara de extrusión y se fuerza a que pase por pequeños agujeros u
orificios para conformarla en barras o cilindros finos. El
procedimiento de extrusión en estado fundido puede llevarse a cabo
alternativamente mezclando el compuesto de bajo punto de fusión y
la carga en un mezclador no calentado. Subsiguientemente, a mezcla
se transfiere a una extrusora calentada. En la extrusora calentada,
el compuesto de bajo punto de fusión se funde y permite la
formación de una masa blanda en la cámara de extrusión. La masa
blanda fuerza que pase por pequeños agujeros u orificios para
conformarla en barras o cilindros finos. Después de que el material
extruído haya congelado puede molerse o esferonizarse usando
equipamiento estándar.
Los materiales aglomerados, las partículas de la
carga revestidas o los materiales extruídos según la invención
pueden prepararse usando procedimientos y aparatos conocidos dentro
de la técnica para la aglomeración en estado fundido.
Aparatos ejemplo que pueden usarse son
mezcladores de baja cizalla, mezcladores de alta cizalla, lechos
fluidos, granuladores de lecho fluido, granuladores rotatorios de
lecho fluido y granuladores de tambor.
Antes de la producción de los comprimidos se
requieren operaciones de preinicio para establecer la fuerza de
compresión necesaria para comprimir comprimidos de la dureza,
friabilidad, etc., deseadas. Los expertos en la técnica sabrán cómo
ajustar la fuerza de compresión para obtener la dureza y/o la
friabilidad deseadas. Sin embargo, los expertos en la técnica saben
que la compresibilidad de la formulación determina que dureza del
comprimido puede conseguirse mediante una fuerza de compresión
dada.
La invención se ilustra más mediante los
siguientes ejemplos.
Los análisis de HPLC se realizaron con una
columna Luna C_{18}; (2) 250 x 4,6 mm, DI 5 \mum con gradiente
de elución usando fase móvil A (disolución acuosa amortiguadora
del pH de fosfatos 25 mM pH 3,0/acetonitrilo (90:10)) y fase móvil
A (disolución acuosa amortiguadora del pH de fosfatos 25 mM pH
3,0/acetonitrilo (35:65)) con detección UV a 254 nm. Se usó una
temperatura de la columna de 45ºC y los volúmenes de inyección
fueron 20 \muL. El tiempo de análisis fue de 65 min con el
siguiente perfil de gradiente:
Los resultados se dan el % de área. Sólo se
usaron patrones para la identificación de los compuestos
mencionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 704 g de oxalato de escitalopram en
un matraz de tres bocas de 6 L equipado con agitación mecánica y
un embudo de compensación de presión. Se añadieron 3 L de agua
seguidos por 600 mL de éter de dietilo. El pH se ajustó a
9-9,5 por adición de amoníaco acuoso al 27% en peso
y la mezcla se agitó durante ½ hora. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo una vez más con 300 mL de éter de dietilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 mL de
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a
vacío a 40ºC para dar un aceite marrón claro.
Rendimiento: 542,5 g (98,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
3 kg de la base libre de escitalopram (pureza
por HPLC; 99,16% (% de área)) como un aceite marrón claro.
disueltos en 12 kg de 2-propanol se cargaron en un
reactor de 20 L termostáticamente controlado con agitación
mecánica, condensador de reflujo, torre de lavado de agua, entrada
de gases y termómetro. La disolución se calentó a 40ºC y se
borboteó gas HBr a través de la disolución hasta que el pH estuvo
entre 3 y 4. Esta reacción fue exotérmica y la temperatura en el
reactor se mantuvo entre 40 y 43ºC. Se añadió una pequeña cantidad
de cristales de siembra (hidrobromuro de escitalopram,
100-200 mg) y la cristalización comenzó antes de 10
minutos. A continuación, la mezcla se enfrió lentamente a 10ºC
durante 5 horas y se mantuvo a esta temperatura durante unas 12
horas adicionales. Los cristales se separaron por filtración, se
lavaron en el filtro con 3 x 1 L de 2-propanol y se
secaron a vacío a 60ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 3,49 kg (93%).
Pureza del producto por HPLC: 99,86% (% de
área).
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron 650 g de hidrobromuro de
escitalopram (pureza por HPLC (la sal de hidrobromuro): 99,86% en %
de área) en un matraz de tres bocas de 4 L equipado con agitación
mecánica y un embudo de compensación de presión. Se añadieron 2 L
de agua seguidos por 1 L de éter de dietilo. El pH se ajustó a
9-9,5 por adición de amoníaco acuoso al 27% en peso
y la mezcla se agitó durante ½ hora. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo una vez más con 500 mL de éter de dietilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 300 mL de
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a
vacío a 40ºC para dar un aceite marrón claro.
Rendimiento: 520 g (100%).
La base libre de escitalopram se transfirió a un
reactor de 2 L termostáticamente controlado equipado con agitación
mecánica, condensador de reflujo, entrada/salida de N2 y un
termómetro. Se añadieron 50 mL de acetato de etilo seguidos por 1,3
L de heptano. La mezcla se calentó a 40ºC para formar una
disolución homogénea. Seguidamente, se comenzó un lento
enfriamiento a -5ºC durante 12 horas y cuando la temperatura fue
aproximadamente 20ºC, la mezcla se sembró con una pequeña cantidad
de oxalato de escitalopram (10-20 mg). La
cristalización de la base libre comenzó después de aproximadamente
½ hora. A continuación, la mezcla se agitó durante 5 horas a -5ºC,
los cristales se separa-
ron por filtración, se lavaron en el filtro con 2 x 150 mL de heptano y se secaron a vacío a 25ºC hasta peso constante.
ron por filtración, se lavaron en el filtro con 2 x 150 mL de heptano y se secaron a vacío a 25ºC hasta peso constante.
Rendimiento: 432 g (83%).
Pureza del producto por HPLC: 99,95% (% de
área).
Punto de fusión (DSC, inicio): 46,6ºC.
Se colocaron 520 g de la base libre de
escitalopram como un aceite marrón claro (pureza: 99,25%; HPLC) en
un reactor de 2 L termostáticamente controlado equipado con
agitación mecánica, condensador de reflujo, entrada/salida de
N_{2} y un termómetro. Se añadieron 50 mL de acetato de etilo y
la mezcla se calentó a 35ºC tras lo cual se añadieron 1,3 L de
heptano. Cuando la disolución fue homogénea se inició un lento
enfriamiento a -5ºC durante 12 horas. Cuando la temperatura fue 20ºC
se añadió una pequeña cantidad (10-20 mg) de
cristales de siembra (base de escitalopram). La cristalización
comenzó a alrededor de 10ºC. La mezcla se agitó a -5ºC durante unas
5-7 horas adicionales tras lo cual los cristales se
separaron por filtración. Los cristales se lavaron en el filtro con
2 x 150 mL de heptano y se secaron a vacío a 25ºC hasta peso
constante.
Rendimiento: 485 g (93,3%).
Pureza del producto por HPLC: 99,58% (% de
área).
Punto de fusión (DSC, inicio): 45,8ºC.
Se usó una disolución madre de escitalopram
(base libre, aceite) en etanol. El etanol se separó a presión
reducida y se midieron 400 g del aceite resultante en un matraz, en
el que se añadió lo que sigue: 2 g del análogo
5-amido de citalopram (amida del ácido
(R,S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico),
2 g del análogo 5-bromo de citalopram
((R,S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]propil}-dimetilamina)
y 2 g del análogo desmetilado de citalopram
((R,S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-metilamino-propil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo).
La mezcla resultante (S0) se disolvió en acetato de etilo hasta
1000 mL y se dividió en 4 partes iguales, y cada una se evaporó
separadamente para dar un aceite.
Las cuatro partes se cristalizaron
secuencialmente según el esquema y los procedimientos
siguientes:
Se disolvieron 100 g de la base libre en 10 mL
de acetato de etilo y 240 mL de heptano a 40ºC. Se permitió que la
mezcla se enfriara a temperatura ambiente, momento en el que la
mezcla se sembró con la base libre de escitalopram cristalina. A
continuación, la mezcla se enfrió a aproximadamente 0ºC y se agitó
durante aproximadamente 2 horas, los cristales se separaron por
filtración, se lavaron en el filtro con heptano y se secaron a
vacío a 25ºC hasta peso constante.
La recristalización de la base libre siguió el
mismo procedimiento que la precipitación de la base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 mL
de 2-propanol. Se añadió bromuro de hidrógeno
(anhidro) en 2-propanol hasta que se obtuvo un pH
de 3,5-4 y el volumen se ajustó a 400 mL con
2-propanol. La cristalización comenzó antes de 10
minutos. A continuación, se permitió que la mezcla se enfriara a
temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas.
Los cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro
con 2-propanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta
peso constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 100 g de hidrobromuro de
escitalopram en 500 mL de 2-propanol a 70ºC. Se
permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente. Los
cristales se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con
2-propanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta peso
constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 100 g de la base libre en 250 mL
de 2-propanol. Se disolvió 1 eq de ácido oxálico
dihidrato en 250 mL de 2-propanol caliente y se
añadió a 40ºC a la disolución de base de escitalopram. Después de
agitar a 40ºC durante 10 min comenzó la cristalización. A
continuación, se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura
ambiente y se agitó durante aproximadamente 2 horas. Los cristales
se separaron por filtración, se lavaron en el filtro con
2-propanol y se secaron a vacío a 60ºC hasta peso
constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 100 g de oxalato de escitalopram
en 1250 mL de etanol a reflujo. Se permitió que la mezcla se
enfriara a temperatura ambiente. Los cristales se separaron por
filtración, se lavaron en el filtro con etanol y se secaron a vacío
a 60ºC hasta peso constante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron o suspendieron en agua 100 g de
hidrobromuro u oxalato de escitalopram y se añadió acetato de
etilo. El pH se ajustó a 9-9,5 por adición de
amoníaco acuoso al 27% en peso y la mezcla se agitó durante ½ hora.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez más con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron a
vacío a 40ºC para dar un aceite marrón claro.
Después de cada precipitación o cristalización
se tomó una muestra que se analizó respecto a la pureza global y el
contenido del análogo 5-amido de citalopram, el
análogo 5-bromo de citalopram y el análogo
desmetilado de citalopram. Los resultados se dan en % en la tabla
1. A menos que se especifique lo contrario, todos los productos
fueron cristalinos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La base de escitalopram bruta (aceite, 20,7 g)
(T.0) (pureza: 97,59% medida por LC-MS frente a
patrones) que contenía las cuatro impurezas: el análogo
5-amido de escitalopram (amida del ácido
(S)-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico)
(0,73%); el análogo desmetilado de escitalopram
(S)-1-(4-fluorofenil)-1-(3-metilamino-propil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo)
(0,753%); el análogo 5-cloro de escitalopram
(S)-{3-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]-propil}-dimetilamina)
(0,165%) y el análogo 5-bromo de escitalopram
((S)-{3-[5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-isobenzofuran-1-il]propil}-dimetilamina)
(0,2910 como se describió en los esquemas anteriores se purificó por
diferentes vías.
Se precipitó una sal de
hemi-oxalato de escitalopram en IPA
(2-propanol, 150 mL) y ácido oxálico, 2H_{2}O (8,0
gramos) (T.I, 26,0 g). La sal de hemi-oxalato (T.I,
26,0 g) se recristalizó en IPA (250 mL (T.II, 24,3 g).
A partir de (T.II, 20 g) se liberó y aisló la
base de escitalopram como un aceite (15,4 g). Aproximadamente la
mitad de la cantidad de esta base (7,8 g) se precipitó como la
forma cristalina de la base en (n-heptano/acetato de
etilo (95:5), 8,5 mL) (T.III.1, 7,0 g). La otra mitad (7,6 g) se
disolvió en IPA (60 mL) y se precipitó y aisló hidrobromuro de
escitalopram en forma cristalina (T.III.2, 8,53 g) por adición de
HBr (HBr en IPA: 0,12 g HBr/mL).
Se disolvió (T.III.1, 6,91 g) en IPA (70 mL) y
se añadió ácido oxálico, 2H_{2}O (2,82 g). Precipitó el
hemi-oxalato de escitalopram (T.IV.1, 8,67 g).
Asimismo, se precipitó una sal de hemi-oxalato de
escitalopram (T.IV.2, 8,35 g) después de liberar y aislar la base
(6,78 g) a partir de (T.III.2) en IPA (70 mL) y ácido oxálico,
2H_{2}O (2,77 g).
Se disolvió en éter de dietilo (250 mL) a
temperatura ambiente la base de escitalopram (51,3 gramos, pureza
98,60% (HPLC-% en área)) que contenía escitalopram N-óxido (0,45%
por HPLC-% en área). Casi inmediatamente después de que se
disolviera el escitalopram bruto comenzó a formarse un precipitado.
La suspensión se agitó durante tres horas a 20ºC. Se separó por
filtración un precipitado (0,77 gramos) y por LC-MS
se identificó que era una mezcla de base de escitalopram y
escitalopram N-óxido en una relación de aproximadamente 2/1. El
precipitado contenía base de escitalopram (50,5 gramos, pureza
99,0% (HPLC-% en área)). La cantidad de escitalopram N-óxido en el
filtrado fue 0,07% (HPLC-% en área) relativa a la base de
escitalopram.
\newpage
La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador
de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se
mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500
rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101)
(carga extragranular), y estearato de magnesio (V) (agente
lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción
se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de
compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En
la tabla 3 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de
desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador
de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se
mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500
rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101)
(carga extragranular), Ac-Di-Sol (V)
(agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente
lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción
se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de
compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En
la tabla 5 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de
desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador
de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se
mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500
rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101)
(carga extragranular), Crospovidona (V) (Kollidon CL) (agente
desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La
mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en
comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el
procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 7 se
muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de
los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador
de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se
mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500
rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga
extragranular), Primojel (V) (agente desintegrante) y estearato de
magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en tres
porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos usando
diferentes presiones de compresión durante el procedimiento de
formación de comprimidos. En la tabla 9 se muestran la dureza, la
friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador
de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se
mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500
rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga
extragranular), Ac-Di-Sol (V)
(agente desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente
lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción
se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de
compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En
la tabla 11 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de
desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador
de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se
mantuvo a 50ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm.
La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 101) (carga
extragranular), Crospovidona (V) (Kollidon CL) (agente
desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La
mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción se comprimió en
comprimidos usando diferentes presiones de compresión durante el
procedimiento de formación de comprimidos. En la tabla 13 se
muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de
los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y el manitol
cristalino (II) (Maltisorb P90) se aglomeraron en estado fundido en
un mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de
calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el
mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol
(III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel
PH 102) (carga extragranular),
Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante)
y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se
comprimido en comprimidos. En la tabla 15 se muestran la dureza, la
friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y la dextrosa
monohidrato cristalina SF (II) (tamaño de partícula,
aproximadamente 50 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un
mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de
calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el
mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol
(III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel
PH 102) (carga extragranular),
Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante)
y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se
comprimió en comprimidos. En la tabla 17 se muestran la dureza, la
friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y la lactosa
cristalina (II) (Pharmatose 125 M. Tamaño de partícula,
aproximadamente 55 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un
mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de
calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el
mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol
(III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel
PH 102) (carga extragranular),
Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante)
y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se
dividió en dos porciones. Cada porción se comprimió en comprimidos
usando diferentes presiones de compresión durante el procedimiento
de formación de comprimidos. En la tabla 19 se muestran la dureza,
la friabilidad y el tiempo de desintegración de los
comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y la lactosa
cristalina (II) (Pharmatose 110 M. Tamaño de partícula,
aproximadamente 105 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un
mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de calefacción
se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el mezclador de 800
rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102) (carga
extragranular), Ac-Di-Sol (V)
(agente desintegrante) y estearato de: magnesio (VI) (agente
lubricante). La mezcla se dividió en tres porciones. Cada porción
se comprimió en comprimidos usando diferentes presiones de
compresión durante el procedimiento de formación de comprimidos. En
la tabla 21 se muestran la dureza, la friabilidad y el tiempo de
desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y la lactosa
cristalina (II) (Pharmatose 90 M. tamaño de partícula,
aproximadamente 135 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un
mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de
calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el
mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol
(III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel
PH 102) (carga extragranular),
Ac-Di-Sol (V) (agente
desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La
mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 23 se muestran la
dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los
comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y la lactosa
atomizada (II) (Pharmatose DCL 11. Tamaño de partícula,
aproximadamente 110 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un
mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de
calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el
mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol
(III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel
PH 102) (carga extragranular),
(Ac-Di-Sol) (V) (agente
desintegrante) y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La
mezcla se comprimió en comprimidos. En la tabla 25 se muestran la
dureza, la friabilidad y el tiempo de desintegración de los
comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y la lactosa
atomizada (II) (Pharmatose DCL 14. Tamaño de partícula,
aproximadamente 110 \mum) se aglomeraron en estado fundido en un
mezclador de alta cizalla. La temperatura de la manta de
calefacción se mantuvo a 80ºC y se aplicó una velocidad en el
mezclador de 800 rpm. La mezcla resultante se mezcló con manitol
(III) (carga extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel
PH 102) (carga extragranular),
Ac-Di-Sol (V) (agente desintegrante)
y estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se
comprimió en comprimidos. En la tabla 27 se muestran la dureza, la
friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
El fenofibrato (I) y el manitol (II) (Pearlitol
SD 100) se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta
cizalla. La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a
80ºC. La mezcla resultante se mezcló con manitol (III) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102)
(carga extragranular), agente desintegrante (V)
(Ac-Di-Sol) y estearato de magnesio
(VI) (agente lubricante). La mezcla se dividió en dos porciones.
Cada porción se comprimió en comprimidos usando diferentes
presiones de compresión durante el procedimiento de formación de
comprimidos. En la tabla 29 se muestran la dureza, la friabilidad y
el tiempo de desintegración de los comprimidos.
La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol 160C. Tamaño de partícula, aproximadamente 160 \mum)
se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla.
La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 65ºC y se
aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla
resultante se mezcló con manitol (III) (Pearlitol 160C) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102)
(carga extragranular), Crospovidona (V) (agente desintegrante) y
estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se
comprimió en comprimidos. En la tabla 31 se muestran la dureza, la
friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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La base de escitalopram (I) y el manitol (II)
(Pearlitol 300DC. Tamaño de partícula, aproximadamente 300 \mum)
se aglomeraron en estado fundido en un mezclador de alta cizalla.
La temperatura de la manta de calefacción se mantuvo a 65ºC y se
aplicó una velocidad en el mezclador de 500 rpm. La mezcla
resultante se mezcló con manitol (III) (Pearlitol 300DC) (carga
extragranular), celulosa microcristalina (IV) (Avicel PH 102)
(carga extragranular), Crospovidona (V) (agente desintegrante) y
estearato de magnesio (VI) (agente lubricante). La mezcla se
comprimió en comprimidos. En la tabla 33 se muestran la dureza, la
friabilidad y el tiempo de desintegración de los comprimidos.
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Claims (23)
1. La base libre de escitalopram, en forma
sólida.
2. La base libre de escitalopram según la
reivindicación 1, caracterizada porque comprende escitalopram
cristalino.
3. La base libre de escitalopram según la
reivindicación 2, caracterizada porque es al menos 90%
cristalina, particularmente al menos 95% cristalina y más
particularmente al menos 98% cristalina.
4. La base libre de escitalopram según la
reivindicación 1, caracterizada porque es cristalina.
5. Una composición farmacéutica, que contiene la
base libre de escitalopram según las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un procedimiento para la fabricación de la
base libre de escitalopram o de una de sus sales,
caracterizado porque se precipita hidrobromuro de
escitalopram en forma cristalina en un disolvente y se separa del
disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más veces y, a
continuación, se transforma en la base libre de escitalopram o en
una de sus sales siempre que la sal de escitalopram fabricada no se
sea el hidrobromuro.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6
para la fabricación de la base libre de escitalopram o de una de
sus sales, caracterizado porque se precipita hidrobromuro de
escitalopram a partir de un escitalopram bruto.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6 ó
7 para la fabricación de la base libre de escitalopram o de una de
sus sales, caracterizado porque, mediante el procedimiento,
se separan de o se reducen en el escitalopram una o más impurezas de
las fórmulas (II) o (III)
en las que Z es un átomo de
halógeno, un grupo ciano o un grupo
-CONH_{2},
R^{1} y R^{2} son independientemente un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo, siempre que si ambos de
R^{1} y R^{2} son un grupo metilo, entonces Z no puede ser un
grupo ciano,
y el enlace dibujado como una línea en zigzag en
la fórmula (III) indica que la configuración alrededor del doble
enlace puede ser E- o Z-.
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
en el que las impurezas son de la fórmula (II) en la que
Z es un átomo de bromo o de cloro y R^{1} y
R^{2} son ambos un grupo metilo,
Z es un grupo -CONH_{2} y R^{1} y R^{2}
son ambos un grupo metilo, o
Z es un grupo ciano, R^{1} es un átomo de
hidrógeno y R^{2} es un grupo metilo;
o de la fórmula (III), en la que la
configuración alrededor del doble enlace es Z.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en el que el escitalopram bruto se somete a
una purificación inicial antes de que se precipite el hidrobromuro
de escitalopram en forma cristalina.
11. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque el
hidrobromuro de escitalopram se transforma en la base libre de
escitalopram o en oxalato de escitalopram.
12. Una base cristalina de escitalopram, o una
sal de oxalato de escitalopram, caracterizada porque
contiene menos que 0,20% de impurezas diferentes de
R-citalopram, particularmente menos que 0,10%.
13. La base cristalina, o la sal de oxalato,
según la reivindicación 12, caracterizada porque contiene
menos que 0,10% de cualquier impureza particular diferente de
R-citalopram.
14. la base cristalina de escitalopram, o una
sal de oxalato de escitalopram, preparada por el procedimiento de
cualquiera de las reivindicaciones 6-11.
15. La base, o la sal de oxalato, según la
reivindicación 14, caracterizada porque contiene menos que
0,20% de impurezas diferentes de R-citalopram,
particularmente menos que 0,10%.
16. La base cristalina, o la sal de oxalato,
según la reivindicación 15, caracterizada porque contiene
menos que 0,10% de cualquier impureza particular diferente de
R-citalopram.
17. Un procedimiento para la fabricación de una
sal de escitalopram, caracterizado porque se precipita la
base libre de escitalopram en forma sólida en un disolvente y se
separa del disolvente, se recristaliza opcionalmente una o más
veces y a continuación se transforma en una sal de
escitalopram.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17
para la fabricación de una sal de escitalopram,
caracterizado porque la base libre de escitalopram se
precipita a partir de un escitalopram bruto.
19. Un procedimiento según la reivindicación 17
ó 18 para la fabricación de una sal de escitalopram,
caracterizado porque, mediante el procedimiento, se separa
de o se reduce en el escitalopram una impureza de la fórmula
(II)
en la que Z es un grupo ciano,
R^{1} es un grupo metilo y R^{2} es un átomo de
hidrógeno.
20. El procedimiento según la reivindicación 19,
en el que Z es un átomo de bromo.
21. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en el que el escitalopram bruto se somete
a una purificación inicial antes de que se precipite el
hidrobromuro de escitalopram en forma cristalina.
22. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque la base libre
de escitalopram se transforma en oxalato de escitalopram.
23. Un procedimiento para la reducción de la
cantidad de escitalopram, N-óxido en la base libre de escitalopram o
en una de sus sales, que comprende disolver la base libre de
escitalopram en éter de dietilo y separar el escitalopram, N-óxido
como un material sólido.
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Families Citing this family (9)
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| EP2134325A2 (en) * | 2007-03-01 | 2009-12-23 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of an antidepressant |
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| JP6423133B1 (ja) * | 2017-04-10 | 2018-11-14 | 東和薬品株式会社 | エスシタロプラム医薬組成物 |
| CN110711198B (zh) * | 2018-07-12 | 2022-03-15 | 山东大学 | D-甘露糖在制备抗抑郁药物中的应用 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003011278A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| ES2181663T3 (es) * | 2000-12-28 | 2003-03-01 | Lundbeck & Co As H | Procedimiento para la preparacion de citalopram puro. |
| ES2180471T3 (es) * | 2000-03-13 | 2004-05-01 | H. Lundbeck A/S | Base cristalina de citalopram y su sal hidrocloruro o hidrobromuro. |
| ES2233834T3 (es) * | 2001-06-25 | 2005-06-16 | H. Lundbeck A/S | Procedimiento para la preparacion de citalopram racemico y/o citalopram-s o -r por separacion de una mezcla de citalopram-r y -s. |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| JPH05222041A (ja) * | 1992-02-13 | 1993-08-31 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | アデニン誘導体の精製法 |
| JP2902785B2 (ja) * | 1994-01-27 | 1999-06-07 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ オクラホマ | 迅速溶解経口投与剤 |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| AU4655597A (en) | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| DE1015416T1 (de) | 1997-07-08 | 2000-10-05 | Lundbeck A S Kobenhavn Valby H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| FR2785538B1 (fr) * | 1998-11-06 | 2004-04-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime a delitement rapide perfectionne |
| US20020071864A1 (en) * | 1999-03-25 | 2002-06-13 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| JP2001226372A (ja) * | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| CA2424770A1 (en) * | 2000-10-06 | 2003-04-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Solid pharmaceutical preparation |
| CA2426682C (en) * | 2000-10-16 | 2010-02-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intraoral rapid-disintegrating medicinal compositions and production process thereof |
| US7799342B2 (en) * | 2000-12-06 | 2010-09-21 | Wyeth Llc | Fast dissolving tablet |
| CA2360303C (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| CA2445843A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| US6872405B2 (en) * | 2001-05-10 | 2005-03-29 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick-disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
| GB0113842D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AR034759A1 (es) | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| FR2834889B1 (fr) * | 2002-01-18 | 2004-04-02 | Roquette Freres | Forme pharmaceutique solide orodispersible |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| WO2003092659A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Skyepharma Canada Inc. | Oral dosage forms comprising fenofibrate |
| MXPA05005772A (es) | 2002-12-23 | 2005-08-16 | Lundbeck & Co As H | Bromhidrato de escitalopram y un metodo para su preparacion. |
| CN1510024A (zh) * | 2002-12-24 | 2004-07-07 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 可用于制备西酞普兰(s)-对映异构体的新的化合物及其制备方法 |
| DE10305984A1 (de) * | 2003-02-13 | 2004-09-02 | Helm Ag | Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen |
| CN1819819B (zh) * | 2003-05-07 | 2011-03-09 | 株式会社三养社 | 用于制备速熔片的高度可塑性颗粒 |
| EP1674083B1 (en) * | 2003-10-15 | 2018-08-01 | Fuji Chemical Industry Co., Ltd. | Tablet quickly disintegrating in oral cavity |
| WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
| HU227491B1 (en) * | 2003-11-25 | 2011-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Tablet containing citalopram hydrogen bromide |
| WO2005084643A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-15 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram oxalate |
| WO2006106531A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Jubilant Organosys Ltd | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
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2006
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2011
- 2011-02-03 CY CY20111100116T patent/CY1112392T1/el unknown
- 2011-02-04 HR HRP20110093TT patent/HRP20110093T4/hr unknown
- 2011-11-24 JP JP2011255804A patent/JP5731957B2/ja active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2180471T3 (es) * | 2000-03-13 | 2004-05-01 | H. Lundbeck A/S | Base cristalina de citalopram y su sal hidrocloruro o hidrobromuro. |
| ES2181663T3 (es) * | 2000-12-28 | 2003-03-01 | Lundbeck & Co As H | Procedimiento para la preparacion de citalopram puro. |
| ES2233834T3 (es) * | 2001-06-25 | 2005-06-16 | H. Lundbeck A/S | Procedimiento para la preparacion de citalopram racemico y/o citalopram-s o -r por separacion de una mezcla de citalopram-r y -s. |
| WO2003011278A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
Also Published As
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| ES2319073B1 (es) | Base cristalina de escitalopram y comprimidos orodispersables que comprenden la base de escitalopram. | |
| US7560576B2 (en) | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
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