JP2001226372A - ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 - Google Patents
ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法Info
- Publication number
- JP2001226372A JP2001226372A JP2000282853A JP2000282853A JP2001226372A JP 2001226372 A JP2001226372 A JP 2001226372A JP 2000282853 A JP2000282853 A JP 2000282853A JP 2000282853 A JP2000282853 A JP 2000282853A JP 2001226372 A JP2001226372 A JP 2001226372A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- crystalline
- losartan
- crystallized
- addition salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 高純度のロサルタンを得るために有用なロサ
ルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびそれ
を用いたロサルタンの精製方法を提供すること。 【解決手段】 一般式(I) 【化１】 (式中、Aは酸を表す)で示される2-n-ブチル-4-クロロ-1
-[[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’-ビフェニル]-
4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノールの結晶
性または結晶化された酸付加塩。
ルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびそれ
を用いたロサルタンの精製方法を提供すること。 【解決手段】 一般式(I) 【化１】 (式中、Aは酸を表す)で示される2-n-ブチル-4-クロロ-1
-[[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’-ビフェニル]-
4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノールの結晶
性または結晶化された酸付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたアンジオテ
ンシンII拮抗作用を有するロサルタンの新規な結晶性ま
たは結晶化された酸付加塩、および当該結晶性または結
晶化された酸付加塩を用いるロサルタンの精製方法に関
する。
ンシンII拮抗作用を有するロサルタンの新規な結晶性ま
たは結晶化された酸付加塩、および当該結晶性または結
晶化された酸付加塩を用いるロサルタンの精製方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】以下の式(Ia)
【０００３】
【化３】
【０００４】で表される2-n-ブチル-4-クロロ-1-[[2’-
(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]
メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノール(以下、ロサル
タンとも称する)は、優れたアンジオテンシンII拮抗作
用を有する有用な降圧剤である。このロサルタンは、通
常、カリウム塩として使用されるが、カリウム塩として
は精製が困難であり、遊離のロサルタンの純度を高めた
後、カリウム塩とする方法が一般的である。
(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]
メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノール(以下、ロサル
タンとも称する)は、優れたアンジオテンシンII拮抗作
用を有する有用な降圧剤である。このロサルタンは、通
常、カリウム塩として使用されるが、カリウム塩として
は精製が困難であり、遊離のロサルタンの純度を高めた
後、カリウム塩とする方法が一般的である。
【０００５】ところが、ロサルタン自体もその精製が困
難であり、ロサルタン自体の純度を高めるために、これ
までに幾つかの精製方法が提案されている(WO93/1010
6、WO95/17396等)。しかしながら、これらの方法も十分
とはいえず、ロサルタンの純度を高める容易な精製方法
が所望されている。
難であり、ロサルタン自体の純度を高めるために、これ
までに幾つかの精製方法が提案されている(WO93/1010
6、WO95/17396等)。しかしながら、これらの方法も十分
とはいえず、ロサルタンの純度を高める容易な精製方法
が所望されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、高純
度なロサルタンを得るために有用なロサルタンの結晶性
または結晶化された酸付加塩を提供することである。本
発明の他の課題は、高純度なロサルタンを得るための容
易な精製方法を提供することにある。
度なロサルタンを得るために有用なロサルタンの結晶性
または結晶化された酸付加塩を提供することである。本
発明の他の課題は、高純度なロサルタンを得るための容
易な精製方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねてきた結果、ロサルタ
ンと酸とから、新規かつ容易に高純度に精製可能なロサ
ルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩が得られる
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
を達成するために鋭意研究を重ねてきた結果、ロサルタ
ンと酸とから、新規かつ容易に高純度に精製可能なロサ
ルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩が得られる
ことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】即ち、本発明は、一般式(I)
【０００９】
【化４】
【００１０】(式中、Aは酸を表す)で示される2-n-ブチ
ル-4-クロロ-1-[[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’
-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタ
ノール（ロサルタン）の結晶性または結晶化された酸付
加塩を提供する。
ル-4-クロロ-1-[[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’
-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタ
ノール（ロサルタン）の結晶性または結晶化された酸付
加塩を提供する。
【００１１】好ましくは、上記一般式(I)中のAが、塩
酸、臭化水素酸およびp-トルエンスルホン酸からなる群
より選ばれる。
酸、臭化水素酸およびp-トルエンスルホン酸からなる群
より選ばれる。
【００１２】好ましくは、上記一般式(I)中のAが、p-ト
ルエンスルホン酸である。
ルエンスルホン酸である。
【００１３】好ましくは、上記一般式(I)中のAがp-トル
エンスルホン酸である場合、上記結晶性または結晶化さ
れた酸付加塩は溶媒和物の状態である。
エンスルホン酸である場合、上記結晶性または結晶化さ
れた酸付加塩は溶媒和物の状態である。
【００１４】好ましくは、上記一般式(I)中のAがp-トル
エンスルホン酸であり、上記酸付加塩が溶媒和物である
場合、該溶媒和物を形成する溶媒がテトラヒドロフラン
である。
エンスルホン酸であり、上記酸付加塩が溶媒和物である
場合、該溶媒和物を形成する溶媒がテトラヒドロフラン
である。
【００１５】また、本発明は、ロサルタンと酸とから形
成される一般式(I)
成される一般式(I)
【００１６】
【化５】
【００１７】(式中、Aは酸を表す)で示されるロサルタ
ンの結晶性または結晶化された酸付加塩を得る工程を含
むことを特徴とするロサルタンの精製方法を提供する。
ンの結晶性または結晶化された酸付加塩を得る工程を含
むことを特徴とするロサルタンの精製方法を提供する。
【００１８】好ましくは、酸(A)が、塩酸、臭化水素酸
およびp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる。
およびp-トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる。
【００１９】好ましくは、酸(A)が、p-トルエンスルホ
ン酸である。
ン酸である。
【００２０】好ましくは、酸(A)がp-トルエンスルホン
酸である場合、上記結晶性または結晶化された酸付加塩
は溶媒和物の状態である。
酸である場合、上記結晶性または結晶化された酸付加塩
は溶媒和物の状態である。
【００２１】好ましくは、酸(A)がp-トルエンスルホン
酸であり、上記酸付加塩が溶媒和物である場合、該溶媒
和物を形成する溶媒がテトラヒドロフランである。
酸であり、上記酸付加塩が溶媒和物である場合、該溶媒
和物を形成する溶媒がテトラヒドロフランである。
【００２２】好ましくは、上記結晶性または結晶化され
た酸付加塩が、有機溶媒中で形成される。
た酸付加塩が、有機溶媒中で形成される。
【００２３】好ましくは、上記溶媒和物の状態である結
晶性または結晶化された酸付加塩が、該溶媒和物を形成
する溶媒を含有する溶媒中で形成される。
晶性または結晶化された酸付加塩が、該溶媒和物を形成
する溶媒を含有する溶媒中で形成される。
【００２４】好ましくは、上記テトラヒドロフラン溶媒
和物が、テトラヒドロフランを含有する溶媒中で形成さ
れる。
和物が、テトラヒドロフランを含有する溶媒中で形成さ
れる。
【００２５】
【発明の実施の形態】本発明の上記一般式(I)で示され
るロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩は、
公知物質である上記式(Ia)で示されるロサルタンと、酸
とからロサルタンのイミダゾール部分において形成され
る酸付加塩であって、結晶性（すなわち、結晶となり得
る性質）を有するものか、または結晶化された状態のも
のである。また、該結晶性または結晶化された酸付加塩
の溶媒和物(例えば、1溶媒和物、2溶媒和物、1／2溶媒
和物、1／3溶媒和物、1／4溶媒和物、2／3溶媒和物、3
／2溶媒和物等)も本発明に包含される。該溶媒和物を形
成する溶媒としては、水、およびエーテル類(例えば、
テトラヒドロフラン(THF)等)、炭素数1〜4の低級アルコ
ール類(例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等)等の有機溶媒が挙げられる。
るロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩は、
公知物質である上記式(Ia)で示されるロサルタンと、酸
とからロサルタンのイミダゾール部分において形成され
る酸付加塩であって、結晶性（すなわち、結晶となり得
る性質）を有するものか、または結晶化された状態のも
のである。また、該結晶性または結晶化された酸付加塩
の溶媒和物(例えば、1溶媒和物、2溶媒和物、1／2溶媒
和物、1／3溶媒和物、1／4溶媒和物、2／3溶媒和物、3
／2溶媒和物等)も本発明に包含される。該溶媒和物を形
成する溶媒としては、水、およびエーテル類(例えば、
テトラヒドロフラン(THF)等)、炭素数1〜4の低級アルコ
ール類(例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等)等の有機溶媒が挙げられる。
【００２６】上記結晶性または結晶化された酸付加塩に
おけるAで表される酸としては、ロサルタンのイミダゾ
ール部分において結晶性または結晶化された酸付加塩を
形成することができる酸であれば特に限定されないが、
例えば、塩酸、臭化水素酸、p-トルエンスルホン酸等が
挙げられる。なかでも得られる結晶性または結晶化され
た酸付加塩が高純度になり得ることから、好ましくはp-
トルエンスルホン酸が挙げられる。
おけるAで表される酸としては、ロサルタンのイミダゾ
ール部分において結晶性または結晶化された酸付加塩を
形成することができる酸であれば特に限定されないが、
例えば、塩酸、臭化水素酸、p-トルエンスルホン酸等が
挙げられる。なかでも得られる結晶性または結晶化され
た酸付加塩が高純度になり得ることから、好ましくはp-
トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００２７】また、上記結晶性または結晶化された酸付
加塩は、酸によっては溶媒和物の状態で高純度であり得
るので、溶媒和物の状態が好ましい場合がある。
加塩は、酸によっては溶媒和物の状態で高純度であり得
るので、溶媒和物の状態が好ましい場合がある。
【００２８】上記結晶性または結晶化された酸付加塩の
好ましい具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩が挙げられる。より好ましくはp-ト
ルエンスルホン酸塩が挙げられ、特に好ましくはp-トル
エンスルホン酸THF溶媒和物が挙げられる。
好ましい具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩が挙げられる。より好ましくはp-ト
ルエンスルホン酸塩が挙げられ、特に好ましくはp-トル
エンスルホン酸THF溶媒和物が挙げられる。
【００２９】上記結晶性または結晶化された酸付加塩に
おけるロサルタン自体は、公知の化合物であり、公知の
方法に従って製造すればよい。
おけるロサルタン自体は、公知の化合物であり、公知の
方法に従って製造すればよい。
【００３０】上記結晶性または結晶化された酸付加塩
は、ロサルタンと上記酸とから、一般的な酸付加塩の製
造方法として公知の方法により製造することができる。
好ましくは、モノクロルベンゼン(MCB)、THF等のロサル
タンを溶解可能な有機溶媒にロサルタンを溶解させ、該
溶液に対して酸を添加する方法が挙げられる。
は、ロサルタンと上記酸とから、一般的な酸付加塩の製
造方法として公知の方法により製造することができる。
好ましくは、モノクロルベンゼン(MCB)、THF等のロサル
タンを溶解可能な有機溶媒にロサルタンを溶解させ、該
溶液に対して酸を添加する方法が挙げられる。
【００３１】上記結晶性または結晶化された酸付加塩
は、高純度で精製可能なため、高純度のロサルタンを得
るために有用な物質である。すなわち、該結晶性または
結晶化された酸付加塩から容易に高純度のロサルタンま
たはそのカリウム塩等の塩を得ることができる。
は、高純度で精製可能なため、高純度のロサルタンを得
るために有用な物質である。すなわち、該結晶性または
結晶化された酸付加塩から容易に高純度のロサルタンま
たはそのカリウム塩等の塩を得ることができる。
【００３２】本発明のロサルタンの精製方法は、ロサル
タンと上記酸とから形成されるロサルタンの結晶性また
は結晶化された酸付加塩が、高純度で精製可能であるこ
とに基づく精製方法であり、ロサルタンと上記酸とから
形成されるロサルタンの結晶性または結晶化された酸付
加塩を得る工程、すなわち、ロサルタンの結晶性または
結晶化された酸付加塩を析出させて得る工程を含むこと
を特徴とする。
タンと上記酸とから形成されるロサルタンの結晶性また
は結晶化された酸付加塩が、高純度で精製可能であるこ
とに基づく精製方法であり、ロサルタンと上記酸とから
形成されるロサルタンの結晶性または結晶化された酸付
加塩を得る工程、すなわち、ロサルタンの結晶性または
結晶化された酸付加塩を析出させて得る工程を含むこと
を特徴とする。
【００３３】なお、ここでいう「ロサルタンの結晶性ま
たは結晶化された酸付加塩を得る」とは、実在する物質
としてロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩
を得ることを意味する。従って、ロサルタンの結晶性ま
たは結晶化された酸付加塩が溶液に溶解した状態のもの
を得ることは、ここでいう「ロサルタンの結晶性または
結晶化された酸付加塩を得る」ことには含まれない。
たは結晶化された酸付加塩を得る」とは、実在する物質
としてロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩
を得ることを意味する。従って、ロサルタンの結晶性ま
たは結晶化された酸付加塩が溶液に溶解した状態のもの
を得ることは、ここでいう「ロサルタンの結晶性または
結晶化された酸付加塩を得る」ことには含まれない。
【００３４】本発明の精製方法において出発物質として
使用されるロサルタンは、任意の製法により製造された
ものでよく、純度等により限定されるものではない。ま
た、カリウム塩等のロサルタンのテトラゾール部分にお
ける公知の塩であってもよい。該ロサルタンの塩として
は、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属
との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属との塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。これらの塩は
2種以上併用してもよい。また、本発明の精製方法にお
いて、これらの塩を出発物質とする場合、必要に応じ
て、結晶性または結晶化された酸付加塩の生成工程の前
に、従来公知の手段により遊離のロサルタンとする工程
を加えてもよい。
使用されるロサルタンは、任意の製法により製造された
ものでよく、純度等により限定されるものではない。ま
た、カリウム塩等のロサルタンのテトラゾール部分にお
ける公知の塩であってもよい。該ロサルタンの塩として
は、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属
との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金
属との塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基との塩等が挙げられる。これらの塩は
2種以上併用してもよい。また、本発明の精製方法にお
いて、これらの塩を出発物質とする場合、必要に応じ
て、結晶性または結晶化された酸付加塩の生成工程の前
に、従来公知の手段により遊離のロサルタンとする工程
を加えてもよい。
【００３５】また、上記ロサルタンは、得られるロサル
タンの結晶性または結晶化された酸付加塩の純度をさら
に高めるため、任意の精製工程により精製されたものが
好ましい。該精製工程としては、再結晶、クロマトグラ
フィー等の従来公知の手段が挙げられるが、好ましく
は、ロサルタンを含有する有機溶媒中にアルカリを添加
しpHを12以上にしてロサルタンを水層に移し、不純物が
含まれる有機層を分離除去する方法が挙げられる。該方
法に使用されるアルカリとしては、苛性アルカリ(水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸アルカリ(炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等)等が挙げられる。
タンの結晶性または結晶化された酸付加塩の純度をさら
に高めるため、任意の精製工程により精製されたものが
好ましい。該精製工程としては、再結晶、クロマトグラ
フィー等の従来公知の手段が挙げられるが、好ましく
は、ロサルタンを含有する有機溶媒中にアルカリを添加
しpHを12以上にしてロサルタンを水層に移し、不純物が
含まれる有機層を分離除去する方法が挙げられる。該方
法に使用されるアルカリとしては、苛性アルカリ(水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸アルカリ(炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等)等が挙げられる。
【００３６】上記ロサルタンの結晶性または結晶化され
た酸付加塩を得る工程において使用される酸としては、
先に述べたロサルタンとともに結晶性または結晶化され
た酸付加塩を形成する酸である。例えば、塩酸、臭化水
素酸およびp-トルエンスルホン酸が挙げられ、特に高純
度となり得ることから、好ましくはp-トルエンスルホン
酸が挙げられる。また、これらの使用量は、ロサルタン
の1モルに対し、通常1〜5モルの範囲、好ましくは1〜2
モルの範囲である。
た酸付加塩を得る工程において使用される酸としては、
先に述べたロサルタンとともに結晶性または結晶化され
た酸付加塩を形成する酸である。例えば、塩酸、臭化水
素酸およびp-トルエンスルホン酸が挙げられ、特に高純
度となり得ることから、好ましくはp-トルエンスルホン
酸が挙げられる。また、これらの使用量は、ロサルタン
の1モルに対し、通常1〜5モルの範囲、好ましくは1〜2
モルの範囲である。
【００３７】上記工程において結晶性または結晶化され
た酸付加塩を形成させる方法は特に限定されないが、好
ましくは有機溶媒中で形成させる方法、例えば、ロサル
タンを含有する有機溶媒に酸または酸を溶解した有機溶
媒を添加する方法、酸または酸を溶解した有機溶媒にロ
サルタンまたはロサルタンを溶解した有機溶媒を添加す
る方法等が挙げられる。なお、ここでいう「結晶性また
は結晶化された酸付加塩を有機溶媒中で形成させる」と
は、結晶性または結晶化された酸付加塩を、主として有
機溶媒からなる反応溶媒中で形成させることを意味す
る。従って、当該反応溶媒中には、該結晶性または結晶
化された酸付加塩の形成に悪影響がない限り、水等の溶
媒が含有されていてもよい。
た酸付加塩を形成させる方法は特に限定されないが、好
ましくは有機溶媒中で形成させる方法、例えば、ロサル
タンを含有する有機溶媒に酸または酸を溶解した有機溶
媒を添加する方法、酸または酸を溶解した有機溶媒にロ
サルタンまたはロサルタンを溶解した有機溶媒を添加す
る方法等が挙げられる。なお、ここでいう「結晶性また
は結晶化された酸付加塩を有機溶媒中で形成させる」と
は、結晶性または結晶化された酸付加塩を、主として有
機溶媒からなる反応溶媒中で形成させることを意味す
る。従って、当該反応溶媒中には、該結晶性または結晶
化された酸付加塩の形成に悪影響がない限り、水等の溶
媒が含有されていてもよい。
【００３８】上記有機溶媒としては、ロサルタンを溶解
可能なものであれば特に限定されないが、好ましくはMC
B、トルエン等の芳香族系溶媒；THF等のエーテル類；酢
酸エチル等のエステル類；メチルイソブチルケトン等の
ケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール等の炭素数1〜4の低級アルコール類等が挙げら
れる。また、これらの有機溶媒は2種以上を併用しても
よい。より好ましくはTHF、およびMCBとTHFとの混合溶
媒(好ましくはMCBの含有量が50重量％以下)が挙げられ
る。有機溶媒の使用量は、結晶性または結晶化された酸
付加塩が形成されるのに必要な最低限度量でよいが、ロ
サルタンの1 gに対し、通常5〜50 mlの範囲、好ましく
は10〜25 mlの範囲である。
可能なものであれば特に限定されないが、好ましくはMC
B、トルエン等の芳香族系溶媒；THF等のエーテル類；酢
酸エチル等のエステル類；メチルイソブチルケトン等の
ケトン類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール等の炭素数1〜4の低級アルコール類等が挙げら
れる。また、これらの有機溶媒は2種以上を併用しても
よい。より好ましくはTHF、およびMCBとTHFとの混合溶
媒(好ましくはMCBの含有量が50重量％以下)が挙げられ
る。有機溶媒の使用量は、結晶性または結晶化された酸
付加塩が形成されるのに必要な最低限度量でよいが、ロ
サルタンの1 gに対し、通常5〜50 mlの範囲、好ましく
は10〜25 mlの範囲である。
【００３９】また、反応系に存在する溶媒の種類によっ
ては、得られる結晶性または結晶化された酸付加塩は該
溶媒の溶媒和物となり得る。また、得られる溶媒和物が
高純度である場合、当該溶媒和物を形成する溶媒を含有
する溶媒中で行うことが好ましい。例えば、ロサルタン
とp-トルエンスルホン酸とからは結晶性または結晶化さ
れた酸付加塩として特に高純度であるTHF溶媒和物が形
成されることから、酸としてp-トルエンスルホン酸を使
用する場合、THFを含有する溶媒中で該THF溶媒和物を形
成させることが好ましい。
ては、得られる結晶性または結晶化された酸付加塩は該
溶媒の溶媒和物となり得る。また、得られる溶媒和物が
高純度である場合、当該溶媒和物を形成する溶媒を含有
する溶媒中で行うことが好ましい。例えば、ロサルタン
とp-トルエンスルホン酸とからは結晶性または結晶化さ
れた酸付加塩として特に高純度であるTHF溶媒和物が形
成されることから、酸としてp-トルエンスルホン酸を使
用する場合、THFを含有する溶媒中で該THF溶媒和物を形
成させることが好ましい。
【００４０】上記方法における温度は特に限定されず、
使用されるロサルタン、酸、有機溶媒の組み合せ等によ
り決定されるが、通常、0〜80℃の範囲、好ましくは10
〜60℃の範囲で行うことができる。また、反応時間も特
に限定されないが、通常1〜50時間であり、好ましくは1
〜20時間である。
使用されるロサルタン、酸、有機溶媒の組み合せ等によ
り決定されるが、通常、0〜80℃の範囲、好ましくは10
〜60℃の範囲で行うことができる。また、反応時間も特
に限定されないが、通常1〜50時間であり、好ましくは1
〜20時間である。
【００４１】上記方法により形成される結晶性または結
晶化された酸付加塩は、反応液中に析出し得る。従っ
て、通常の分離方法、例えば、濾過、遠心分離、デカン
テーション等によって反応液から分離することができ
る。なお、使用した反応液に対する溶解度が高いこと等
により析出されない場合には、冷却等の常法に従って析
出させればよい。
晶化された酸付加塩は、反応液中に析出し得る。従っ
て、通常の分離方法、例えば、濾過、遠心分離、デカン
テーション等によって反応液から分離することができ
る。なお、使用した反応液に対する溶解度が高いこと等
により析出されない場合には、冷却等の常法に従って析
出させればよい。
【００４２】本発明の精製方法においては、特に高純度
であり得ることから結晶化された酸付加塩を得ることが
好ましい。従って、所望される結晶化された酸付加塩が
得られるように上記条件（酸、溶媒、温度等）を設定す
ることが好ましい。
であり得ることから結晶化された酸付加塩を得ることが
好ましい。従って、所望される結晶化された酸付加塩が
得られるように上記条件（酸、溶媒、温度等）を設定す
ることが好ましい。
【００４３】また、上記結晶性または結晶化された酸付
加塩は、必要に応じて、再結晶、クロマトグラフィー等
の常法に従ってさらに精製することもできる。
加塩は、必要に応じて、再結晶、クロマトグラフィー等
の常法に従ってさらに精製することもできる。
【００４４】上記結晶性または結晶化された酸付加塩
は、常法に従って、容易に遊離のロサルタン、さらにそ
のテトラゾール部分における塩とすることができる。例
えば、pHを3.5〜3.6程度に調整することにより遊離のロ
サルタンを得ることができる。さらに含水アセトニトリ
ル中にて苛性カリ水溶液によりpHを12以上に調整するこ
とにより、ロサルタンのカリウム塩を得ることができ
る。
は、常法に従って、容易に遊離のロサルタン、さらにそ
のテトラゾール部分における塩とすることができる。例
えば、pHを3.5〜3.6程度に調整することにより遊離のロ
サルタンを得ることができる。さらに含水アセトニトリ
ル中にて苛性カリ水溶液によりpHを12以上に調整するこ
とにより、ロサルタンのカリウム塩を得ることができ
る。
【００４５】以上のような本発明の精製方法により得ら
れるロサルタンまたはそのテトラゾール部分における塩
(特にカリウム塩)は、結晶性または結晶化された酸付加
塩が高純度で精製可能であるため、さらなる煩雑な精製
工程を経ずとも医薬品として使用可能な純度となり得
る。また、本発明の精製方法によれば、そのような高い
純度を得るために必要とする工程が少ないため、従来よ
りも高い収率で高純度のロサルタンまたはそのテトラゾ
ール部分における塩(特にカリウム塩)を得ることができ
る。
れるロサルタンまたはそのテトラゾール部分における塩
(特にカリウム塩)は、結晶性または結晶化された酸付加
塩が高純度で精製可能であるため、さらなる煩雑な精製
工程を経ずとも医薬品として使用可能な純度となり得
る。また、本発明の精製方法によれば、そのような高い
純度を得るために必要とする工程が少ないため、従来よ
りも高い収率で高純度のロサルタンまたはそのテトラゾ
ール部分における塩(特にカリウム塩)を得ることができ
る。
【００４６】
【実施例】以下、実施例、比較例を挙げて本発明の内容
および効果を具体的に説明するが、本発明は、その要旨
を逸脱しない限り以下の実施例に限定されるものではな
い。
および効果を具体的に説明するが、本発明は、その要旨
を逸脱しない限り以下の実施例に限定されるものではな
い。
【００４７】なお、LC純度は、試料を以下の条件の高速
液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離し、その面積
百分率により決定した値である。
液体クロマトグラフィー(HPLC)により分離し、その面積
百分率により決定した値である。
【００４８】(HPLC条件) カラム；SUMIPAX ODS A-212 6 mmφ×15 cm(住化分
析センター社製) 移動相；アセトニトリル：0.1％酢酸水＝60：40 流速；1.0 mL／min カラム温度：35℃ 検出；UV 254 nm
析センター社製) 移動相；アセトニトリル：0.1％酢酸水＝60：40 流速；1.0 mL／min カラム温度：35℃ 検出；UV 254 nm
【００４９】実施例１ 粗ロサルタン(43.9 g；LC純度92.6％)を含有するTHF-MC
B溶液(THF：MCB＝1：2(重量比)；654.1 g)に、5％苛性
カリ水溶液(136.8 g)を加えた後、20％苛性カリ水溶液
にてpHを12.5以上に調整し、次いで有機層を分液してロ
サルタンのカリウム塩水溶液(278.4 g)を得た。次い
で、該水溶液にTHF(245 g)、MCB(210 g)を仕込み、17.5
％塩酸水にてpHを3.5〜3.6に調整後分液し、得られた有
機層に活性炭(2.1 g)を仕込み30分攪拌することにより
脱色した。その後、活性炭を濾別し、THF(10 g)、MCB(5
g)の混合液で洗浄し、粗ロサルタンのTHF-MCB溶液(57
0.6 g；ロサルタン含有量42.6 g；LC純度95.5％)を得
た。
B溶液(THF：MCB＝1：2(重量比)；654.1 g)に、5％苛性
カリ水溶液(136.8 g)を加えた後、20％苛性カリ水溶液
にてpHを12.5以上に調整し、次いで有機層を分液してロ
サルタンのカリウム塩水溶液(278.4 g)を得た。次い
で、該水溶液にTHF(245 g)、MCB(210 g)を仕込み、17.5
％塩酸水にてpHを3.5〜3.6に調整後分液し、得られた有
機層に活性炭(2.1 g)を仕込み30分攪拌することにより
脱色した。その後、活性炭を濾別し、THF(10 g)、MCB(5
g)の混合液で洗浄し、粗ロサルタンのTHF-MCB溶液(57
0.6 g；ロサルタン含有量42.6 g；LC純度95.5％)を得
た。
【００５０】次いで、p-トルエンスルホン酸一水塩(21.
0 g)をTHF(21.0 g)に溶解した溶液を室温にて1時間を要
して滴下した。その後一夜攪拌した。ろ過後THF(42.0
g)とMCB(21.0 g)との混合溶液で洗浄し、乾燥してロサ
ルタンのp-トルエンスルホン酸THF溶媒和結晶[49.5 g；
LC純度99.60％；収率71.5％(最初のTHF-MCB溶液中の粗
ロサルタンに対して)]を得た。
0 g)をTHF(21.0 g)に溶解した溶液を室温にて1時間を要
して滴下した。その後一夜攪拌した。ろ過後THF(42.0
g)とMCB(21.0 g)との混合溶液で洗浄し、乾燥してロサ
ルタンのp-トルエンスルホン酸THF溶媒和結晶[49.5 g；
LC純度99.60％；収率71.5％(最初のTHF-MCB溶液中の粗
ロサルタンに対して)]を得た。
【００５１】融点118〜120℃(溶解と共に発泡) 元素分析：C33H39N6O5ClS(Mw 667.233) 計算値 C：59.40 H：5.89 N：12.60 実測値 C：59.30 H：5.70 N：12.60 IR(KBr)：3369, 1229, 1174, 1031, 1010, 682, 568 cm
-1 1 H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz, δ ppm)：0.78(3H,t), 1.21
(2H,m), 1.42(2H,m), 1.74(4H,m,THF), 2.28(3H,s), 2.
57(2H,m), 3.59(4H,m,THF), 4.35(2H,s), 5.33(2H,s),
6.98〜7.10(6H,m), 7.47〜7.69(6H,m).
-1 1 H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz, δ ppm)：0.78(3H,t), 1.21
(2H,m), 1.42(2H,m), 1.74(4H,m,THF), 2.28(3H,s), 2.
57(2H,m), 3.59(4H,m,THF), 4.35(2H,s), 5.33(2H,s),
6.98〜7.10(6H,m), 7.47〜7.69(6H,m).
【００５２】次いで、得られたロサルタンのp-トルエン
スルホン酸THF溶媒和結晶(6.7 g)を50％(V／V)アセトニ
トリル水(70 ml)に溶解し、15〜25℃で20％苛性カリ溶
液を滴下し、pH 3.5〜3.6とした。析出した結晶を濾過
し、20％のアセトニトリル水(18 ml)、水(18 ml)で洗浄
後、乾燥してロサルタン(3.9 g；LC純度99.67％；収率9
3.0％)を得た。
スルホン酸THF溶媒和結晶(6.7 g)を50％(V／V)アセトニ
トリル水(70 ml)に溶解し、15〜25℃で20％苛性カリ溶
液を滴下し、pH 3.5〜3.6とした。析出した結晶を濾過
し、20％のアセトニトリル水(18 ml)、水(18 ml)で洗浄
後、乾燥してロサルタン(3.9 g；LC純度99.67％；収率9
3.0％)を得た。
【００５３】さらに、THFより再結晶することによりLC
純度99.92％のロサルタンを得た。
純度99.92％のロサルタンを得た。
【００５４】実施例２ 実施例１においてp-トルエンスルホン酸一水塩をTHFに
溶解した溶液の代わりに35％塩酸(23.0 g)を用いる以外
は同様の操作を行い、結晶状態のロサルタン塩酸塩(44.
7 g；LC純度98.67％；収率93.7％)を得た。
溶解した溶液の代わりに35％塩酸(23.0 g)を用いる以外
は同様の操作を行い、結晶状態のロサルタン塩酸塩(44.
7 g；LC純度98.67％；収率93.7％)を得た。
【００５５】融点188〜196℃(分解) 元素分析：C22H24N6OCl2(Mw 459.382) 計算値 C：57.52 H：5.27 N：18.29 実測値 C：57.30 H：5.30 N：18.30 IR(KBr)：3309, 1495, 1473, 1067, 1026, 1015, 999,
846, 780, 756, 743 cm- 1.
846, 780, 756, 743 cm- 1.
【００５６】実施例３ 実施例１においてp-トルエンスルホン酸一水塩をTHFに
溶解した溶液の代わりに48％臭化水素酸(20.0 g)を用い
る以外は同様の操作を行い、結晶状態のロサルタン臭化
水素酸塩(41.1 g；LC純度98.50％；収率78.0％)を得
た。
溶解した溶液の代わりに48％臭化水素酸(20.0 g)を用い
る以外は同様の操作を行い、結晶状態のロサルタン臭化
水素酸塩(41.1 g；LC純度98.50％；収率78.0％)を得
た。
【００５７】融点186〜210℃(分解) 元素分析：C22H24N6OBrCl(Mw 503.838) 計算値 C：52.45 H：4.80 N：16.68 実測値 C：51.70 H：4.90 N：16.50 IR(KBr)：3340, 1498, 1474, 1064, 1026, 1014, 999,
823, 779, 756, 743 cm- 1.
823, 779, 756, 743 cm- 1.
【００５８】比較例１ 粗ロサルタン(43.9 g；LC純度92.6％)を含有するTHF-MC
B溶液(THF：MCB＝1：2(重量比)；654 g)に5％苛性カリ
水溶液(136.8 g)を加えた後、20％苛性カリ水溶液にてp
Hを12.5以上に調整し、次いで有機層を分液してロサル
タンのカリウム塩水溶液を得た。この水溶液にTHF(210
g)を加え、17.5％塩酸水溶液にてpHを3.5〜3.6に調整
し、得られた有機層に活性炭(2.1 g)を仕込み30分攪拌
することにより脱色した。その後、活性炭を濾別し、TH
F(20 g)で洗浄した。濾液と洗液とを合わせた混合液に
酢酸エチル(920 g)を加え、次いで減圧下で溶媒(960 g)
を留去した。次いで、20℃で1時間攪拌して結晶を析出
させ、濾過し、酢酸エチル(20 g)で洗浄し、乾燥してロ
サルタン(36.8 g；LC純度97.94％；収率84.0％)を得
た。
B溶液(THF：MCB＝1：2(重量比)；654 g)に5％苛性カリ
水溶液(136.8 g)を加えた後、20％苛性カリ水溶液にてp
Hを12.5以上に調整し、次いで有機層を分液してロサル
タンのカリウム塩水溶液を得た。この水溶液にTHF(210
g)を加え、17.5％塩酸水溶液にてpHを3.5〜3.6に調整
し、得られた有機層に活性炭(2.1 g)を仕込み30分攪拌
することにより脱色した。その後、活性炭を濾別し、TH
F(20 g)で洗浄した。濾液と洗液とを合わせた混合液に
酢酸エチル(920 g)を加え、次いで減圧下で溶媒(960 g)
を留去した。次いで、20℃で1時間攪拌して結晶を析出
させ、濾過し、酢酸エチル(20 g)で洗浄し、乾燥してロ
サルタン(36.8 g；LC純度97.94％；収率84.0％)を得
た。
【００５９】比較例２ 粗ロサルタン(43.9 g；LC純度92.6％)を含有するTHF-MC
B溶液(THF：MCB＝1：2(重量比)；654 g)に5％苛性カリ
水溶液(136.8 g)を加えた後、20％苛性カリ水溶液にてp
Hを12.5以上に調整し、ついで有機層を分液してロサル
タンのカリウム塩水溶液を得た。この水溶液にTHF(245
g)およびMCB(210 g)を加え、17.5％塩酸水溶液にてpHを
3.5〜3.6に調整し、得られた有機層に活性炭(2.1 g)を
仕込み30分攪拌することにより脱色した。その後、活性
炭を濾別し、THF(10 g)とMCB(5 g)との混合液で洗浄し
た。濾液と洗液とを合わせた混合液より減圧下で溶媒(2
00 g)を留去した。次いで、20℃で1時間攪拌して結晶を
析出させ、濾過し、MCB(20 g)で洗浄し、乾燥してロサ
ルタン(38.1 g；LC純度95.74％；収率86.8％)を得た。
B溶液(THF：MCB＝1：2(重量比)；654 g)に5％苛性カリ
水溶液(136.8 g)を加えた後、20％苛性カリ水溶液にてp
Hを12.5以上に調整し、ついで有機層を分液してロサル
タンのカリウム塩水溶液を得た。この水溶液にTHF(245
g)およびMCB(210 g)を加え、17.5％塩酸水溶液にてpHを
3.5〜3.6に調整し、得られた有機層に活性炭(2.1 g)を
仕込み30分攪拌することにより脱色した。その後、活性
炭を濾別し、THF(10 g)とMCB(5 g)との混合液で洗浄し
た。濾液と洗液とを合わせた混合液より減圧下で溶媒(2
00 g)を留去した。次いで、20℃で1時間攪拌して結晶を
析出させ、濾過し、MCB(20 g)で洗浄し、乾燥してロサ
ルタン(38.1 g；LC純度95.74％；収率86.8％)を得た。
【００６０】
【発明の効果】本発明のロサルタンの結晶性または結晶
化された酸付加塩は、高純度で精製可能であるため、高
純度のロサルタンを得るために有用である。また、本発
明のロサルタンの精製方法によれば、高純度のロサルタ
ンを容易に得ることができる。
化された酸付加塩は、高純度で精製可能であるため、高
純度のロサルタンを得るために有用である。また、本発
明のロサルタンの精製方法によれば、高純度のロサルタ
ンを容易に得ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 板谷 信重 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC47 DD25 EE01 4C086 AA03 AA04 BC62 GA07 GA13 GA15 MA01 MA04 ZC17
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 (式中、Aは酸を表す)で示される2-n-ブチル-4-クロロ-1
-[[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’-ビフェニル]-
4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノールの結晶
性または結晶化された酸付加塩。 - 【請求項２】 Aが、塩酸、臭化水素酸およびp-トルエ
ンスルホン酸からなる群より選ばれる請求項１記載の結
晶性または結晶化された酸付加塩。 - 【請求項３】 Aが、p-トルエンスルホン酸である請求
項２記載の結晶性または結晶化された酸付加塩。 - 【請求項４】 溶媒和物の状態である請求項３記載の結
晶性または結晶化された酸付加塩。 - 【請求項５】 溶媒和物を形成する溶媒が、テトラヒド
ロフランである請求項４記載の結晶性または結晶化され
た酸付加塩。 - 【請求項６】 2-n-ブチル-4-クロロ-1-[[2’-(1H-テト
ラゾール-5-イル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]メチル]-
1H-イミダゾール-5-メタノールの精製方法であって、2-
n-ブチル-4-クロロ-1-[[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)
[1,1’-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-
5-メタノールと酸(A)とから形成される一般式(I) 【化２】 (式中、Aは酸を表す)で示される2-n-ブチル-4-クロロ-1
-[[2’-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1’-ビフェニル]-
4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-メタノールの結晶
性または結晶化された酸付加塩を得る工程を含むことを
特徴とする精製方法。 - 【請求項７】 酸(A)が、塩酸、臭化水素酸およびp-ト
ルエンスルホン酸からなる群より選ばれる請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】 酸(A)が、p-トルエンスルホン酸である
請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 結晶性または結晶化された酸付加塩が、
溶媒和物の状態である請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 溶媒和物を形成する溶媒が、テトラヒ
ドロフランである請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 結晶性または結晶化された酸付加塩
が、有機溶媒中で形成される請求項６記載の方法。 - 【請求項１２】 溶媒和物の状態である結晶性または結
晶化された酸付加塩が、該溶媒和物を形成する溶媒を含
有する溶媒中で形成される請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】 テトラヒドロフラン溶媒和物の状態で
ある結晶性または結晶化された酸付加塩が、テトラヒド
ロフランを含有する溶媒中で形成される請求項１０記載
の方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000282853A JP2001226372A (ja) | 1999-12-06 | 2000-09-19 | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| US09/714,339 US6350880B1 (en) | 1999-12-06 | 2000-11-16 | Crystalline or crystallized acid addition salt of losartan and purification method of losartan |
| DE60011739T DE60011739T2 (de) | 1999-12-06 | 2000-11-29 | Kristallines oder kristallisiertes Säureadditionssalz von Losartan und Verfahren zur Reinigung von Losartan |
| ES00126032T ES2218051T3 (es) | 1999-12-06 | 2000-11-29 | Sal de adicion de acido, cristalina o cristalizada, de losartan y metodo de purificacion de losartan. |
| AT00126032T ATE269858T1 (de) | 1999-12-06 | 2000-11-29 | Kristallines oder kristallisiertes säureadditionssalz von losartan und verfahren zur reinigung von losartan |
| EP00126032A EP1106611B1 (en) | 1999-12-06 | 2000-11-29 | Crystalline or crystallized acid addition salt of losartan and purification method of losartan |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-346829 | 1999-12-06 | ||
| JP34682999 | 1999-12-06 | ||
| JP2000282853A JP2001226372A (ja) | 1999-12-06 | 2000-09-19 | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001226372A true JP2001226372A (ja) | 2001-08-21 |
Family
ID=26578371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000282853A Pending JP2001226372A (ja) | 1999-12-06 | 2000-09-19 | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350880B1 (ja) |
| EP (1) | EP1106611B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001226372A (ja) |
| AT (1) | ATE269858T1 (ja) |
| DE (1) | DE60011739T2 (ja) |
| ES (1) | ES2218051T3 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006064945A1 (ja) * | 2004-12-14 | 2008-06-12 | 杏林製薬株式会社 | ムスカリン受容体拮抗作用薬の製造方法及びその中間体 |
| JP2009179634A (ja) * | 2005-06-22 | 2009-08-13 | H Lundbeck As | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
| JP2010535742A (ja) * | 2007-08-08 | 2010-11-25 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | オルメサルタンメドキソミルの調製または精製の方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60304175T2 (de) * | 2002-04-29 | 2007-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von losartan und losartan-kaliumsalz |
| WO2004066997A2 (en) * | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Preparation of new pharmaceutically suitable salt of losartan and forms thereof with new purification and isolation methods |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6323868A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-02-01 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| DE69233208T2 (de) | 1991-11-18 | 2004-07-08 | E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington | Tetrazolylphenylborsäureintermediate zur synthese von aii rezeptor antagonisten |
| US5464854A (en) * | 1993-11-11 | 1995-11-07 | Depadova; Anathony S. | Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S. |
| EP0736021A4 (en) | 1993-12-23 | 1997-04-02 | Merck & Co Inc | LOSARTANE POLYMORPHS AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF FORM II OF LOSARTANE |
| JP3249827B2 (ja) | 1996-10-29 | 2002-01-21 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ロサルタンの結晶化法 |
| IT1301759B1 (it) | 1998-06-19 | 2000-07-07 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci antiipertensivi |
-
2000
- 2000-09-19 JP JP2000282853A patent/JP2001226372A/ja active Pending
- 2000-11-16 US US09/714,339 patent/US6350880B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-29 EP EP00126032A patent/EP1106611B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 DE DE60011739T patent/DE60011739T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-29 AT AT00126032T patent/ATE269858T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-29 ES ES00126032T patent/ES2218051T3/es not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6323868A (ja) * | 1986-07-11 | 1988-02-01 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | アンギオテンシン２受容体遮断性イミダゾ−ル |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2006064945A1 (ja) * | 2004-12-14 | 2008-06-12 | 杏林製薬株式会社 | ムスカリン受容体拮抗作用薬の製造方法及びその中間体 |
| JP2009179634A (ja) * | 2005-06-22 | 2009-08-13 | H Lundbeck As | エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤 |
| JP2010535742A (ja) * | 2007-08-08 | 2010-11-25 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | オルメサルタンメドキソミルの調製または精製の方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2218051T3 (es) | 2004-11-16 |
| ATE269858T1 (de) | 2004-07-15 |
| US6350880B1 (en) | 2002-02-26 |
| EP1106611A1 (en) | 2001-06-13 |
| EP1106611B1 (en) | 2004-06-23 |
| DE60011739D1 (de) | 2004-07-29 |
| DE60011739T2 (de) | 2005-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2001047949A9 (fr) | Cristaux de derives d'aspartame | |
| US6833452B2 (en) | Process for the preparation of highly pure crystalline (R,S)—cefuroxime axetil | |
| BG107478A (bg) | Метод за кристализация на лозартан калий | |
| JP2001226372A (ja) | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 | |
| US7776852B2 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
| ES2305848T3 (es) | Base cristalina de alfuzosina. | |
| JP2011006379A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝（アゼルニジピン）の再結晶方法、アゼルニジピンのイソプロピルアルコール付加体、およびアゼルニジピンの製造方法 | |
| JP5485138B2 (ja) | エチニルチミジン化合物の精製方法 | |
| CA2654218C (en) | Process for the preparation of pure irbesartan | |
| JPH10245352A (ja) | ビスクレゾール類の精製方法 | |
| JP2915306B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| US7452991B2 (en) | Aztreonam β polymorph with very low residual solvent content | |
| JP3107666B2 (ja) | ウレタン化合物の製造方法 | |
| JPH07267985A (ja) | タウロウルソデオキシコール酸水和物の製法 | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 | |
| JP2002322166A (ja) | エポキシド結晶の製造法 | |
| US20050250961A1 (en) | Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid | |
| WO2003104180A1 (en) | Process for the preparation of 4-(4-fluorobenzoyl) butyric acid | |
| JP2010077070A (ja) | イミダゾール誘導体の精製方法 | |
| JP2020040923A (ja) | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 | |
| JPH11335367A (ja) | 光学活性なカルボン酸の製造法 | |
| US20060178312A1 (en) | Process for the production of melagatran | |
| JP2001002655A (ja) | ２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法 | |
| JP2001002657A (ja) | ２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法 | |
| JPH08157459A (ja) | 光学活性５−ヒドロキシメチルオキサゾリジノン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20040809 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070511 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100810 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101207 |