ES2305848T3 - Base cristalina de alfuzosina. - Google Patents
Base cristalina de alfuzosina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2305848T3 ES2305848T3 ES04770711T ES04770711T ES2305848T3 ES 2305848 T3 ES2305848 T3 ES 2305848T3 ES 04770711 T ES04770711 T ES 04770711T ES 04770711 T ES04770711 T ES 04770711T ES 2305848 T3 ES2305848 T3 ES 2305848T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alfuzosin
- base
- ketone
- solvent
- procedure according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 114
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 claims abstract description 110
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 76
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 15
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims abstract description 9
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- -1 4-amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 14
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229960003103 alfuzosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N alfuzosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 YTNKWDJILNVLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 claims description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 54
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine Chemical compound CC(N)C(C)N GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJFWSHYYDTVDIC-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C(C)N YJFWSHYYDTVDIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
Abstract
Base cristalina de alfuzosina, que comprende agitar una suspensión de la base de alfuzosina impura o no cristalina en un disolvente cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos, comprende adicionalmente recoger por filtración o por centrifugación la base cristalina de alfuzosina obtenida, en el que el disolvente cetónico se selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol terc-butílico.
Description
Base cristalina de alfuzosina.
La presente invención se refiere a un sólido
cristalino de la base de alfuzosina y a procedimientos para la
preparación de dicho sólido cristalino de la base de
alfuzosina.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.315.007
describe derivados de
4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il
alquilendiamina. Los compuestos son agentes antihipertensivos.
Entre ellos, la alfuzosina, químicamente
N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)metilamino]propil]tetrahidro-2-furancarboxamida,
es el agente antihipertensivo más importante. La alfuzosina se
representa por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Patente de Estados Unidos Nº 4.315.007 y
en la Patente de Gran Bretaña Nº 2231571 se describen procedimientos
para la preparación de clorhidrato de alfuzosina y compuestos
relacionados. La Patente de Estados Unidos Nº 5.545.738 describe
una forma dihidrato de clorhidrato de alfuzosina, y también hace
mención de las formas anhidra, trihidrato y tetrahidrato de
clorhidrato de alfuzosina. El procedimiento para la preparación del
sólido cristalino de la base de alfuzosina no se describe en la
técnica anterior. Se ha descubierto que la base de alfuzosina puede
obtenerse en forma de un sólido cristalino. Como la alfuzosina
cristalina se obtiene con alta pureza, dicho sólido cristalino
puede usarse para obtener sales farmacéuticamente aceptables de
alfuzosina con alta pureza. Se ha descubierto que la purificación
de la base impura de alfuzosina es ventajosa desde el punto de
vista práctico en comparación con la purificación de una sal de la
misma.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un sólido cristalino de la base de alfuzosina.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para preparar la base cristalina de
alfuzosina.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos de purificación para obtener la base de
alfuzosina con alta pureza y sales farmacéuticamente aceptables
mediante la base cristalina de alfuzosina.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un sólido cristalino de la base de alfuzosina, comprendiendo dicho
procedimiento agitar una suspensión de la base de alfuzosina impura
o no cristalina en un disolvente cetónico, en un disolvente
alcohólico o en una mezcla de los mismos. La base cristalina de
alfuzosina puede recogerse por filtración o centrifugación.
Preferiblemente, el disolvente cetónico se
selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
metil iso-propil cetona y metil terc-butil cetona; más
preferiblemente, los disolventes cetónicos son acetona y metil
isobutil cetona; preferiblemente, el disolvente alcohólico se
selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol
terc-butílico; y más preferiblemente, los disolventes
alcohólicos son metanol y etanol.
Preferiblemente, la suspensión se agita durante
al menos 30 minutos por debajo de la temperatura de ebullición del
disolvente usado, más preferiblemente durante 1 hora a 4 horas a 25
- 60ºC.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un sólido cristalino de la base de alfuzosina, comprendiendo dicho
procedimiento disolver la base de alfuzosina en un disolvente
cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos, y
cristalizar la base de alfuzosina a partir de la solución. La base
cristalina de alfuzosina puede recogerse por filtración o
centrifugación.
\newpage
La cristalización puede iniciarse por un
procedimiento conocido habitualmente en la técnica, tal como
refrigeración, adición de cristales seminales, retirada parcial del
disolvente de la solución, por adición de un
anti-disolvente a la solución, o una combinación de
los mismos.
Preferiblemente, el disolvente cetónico se
selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
metil iso-propil cetona y metil terc-butil cetona; más
preferiblemente, los disolventes cetónicos son acetona y metil
isobutil cetona; preferiblemente, el disolvente alcohólico se
selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol
terc-butílico; y más preferiblemente, los disolventes
alcohólicos son metanol y etanol.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un sólido cristalino de la base de alfuzosina, comprendiendo dicho
procedimiento tratar una sal de adición de ácidos de alfuzosina con
una base par liberar la base de alfuzosina, aislando por
cristalización forzada o espontánea en un disolvente cetónico o
alcohólico. La base cristalina de alfuzosina puede recogerse por
filtración o centrifugación.
La cristalización espontánea se refiere a
cristalización sin la ayuda de un adyuvante externo, tal como
adición de cristales seminales, refrigeración, etc., y la
cristalización forzada se refiere a cristalización con la ayuda de
un adyuvante externo.
La cristalización forzada puede iniciarse por un
procedimiento conocido habitualmente en la técnica, tal como
refrigeración, adición de cristales seminales, retirada parcial del
disolvente de la solución, por adición de un
anti-disolvente a la solución, o una combinación de
los mismos.
El tratamiento de la sal de adición de ácidos
con una base se realiza en cualquier disolvente y la selección del
disolvente no es crítica. Puede usarse una gran diversidad de
disolventes, tales como disolventes clorados, disolventes
hidrocarbonados, disolventes de éter, etc.
La base puede ser inorgánica u orgánica.
Preferiblemente, la base es una base inorgánica seleccionada entre
hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos.
Preferiblemente, el metal alcalino es sodio o potasio.
Preferiblemente, el disolvente cetónico se
selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
metil iso-propil cetona y metil terc-butil cetona; más
preferiblemente, los disolventes cetónicos son acetona y metil
isobutil cetona; preferiblemente, el disolvente alcohólico se
selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol
terc-butílico; y aún más preferiblemente, los disolventes
alcohólicos son metanol y etanol.
La alfuzosina o una sal de la misma usada como
material de partida en la presente invención puede prepararse por
procedimientos conocidos (por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº
4.315.007) por reacción de
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
con ácido tetrahidro-2-furoico
activado y opcionalmente por conversión en dicha sal. Se ha
descubierto que cuando se añade ácido
tetrahidro-2-furoico activado a
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina,
el compuesto de diamina se hace reaccionar hasta un mayor grado
para formar la alfuzosina que cuando se añade el compuesto de
diamina a ácido tetrahidro-2-furoico
activado. Por lo tanto, es ventajoso preparar la alfuzosina, que
constituye otro aspecto de la presente invención, mediante la
adición de ácido
tetrahidro-2-furoico activado al
compuesto de diamina en lugar de añadir el compuesto de diamina al
ácido tetrahidro-2-furoico
activado.
El ácido
tetrahidro-2-furoico activado se
refiere a ácido tetrahidro-2-furoico
que tiene su grupo ácido carboxílico en una forma activada
convencional.
El aislamiento de la base de alfuzosina en forma
de un sólido cristalino produce la alfuzosina pura, que puede
convertirse en sales farmacéuticamente aceptables de alfuzosina. El
aislamiento evita las múltiples etapas de purificación de las sales
farmacéuticamente aceptables de alfuzosina.
En un procedimiento preferido, las sales
farmacéuticamente aceptables de alfuzosina, tales como clorhidrato
de alfuzosina en forma pura, pueden obtenerse directamente aislando
la base de alfuzosina en forma de un producto impuro de la mezcla
de reacción, aislando la base en forma de un sólido cristalino,
convirtiéndola en la sal y aislando la sal formada.
En otro procedimiento preferido, la base impura
o no cristalina de alfuzosina se suspende en un disolvente cetónico
o alcohólico, se agita durante al menos 30 minutos a aproximadamente
25 - 60ºC, se filtra o se centrifuga, el sólido obtenido se
disuelve en un disolvente alcohólico o cetónico, se cristaliza y se
filtra, dando la base de alfuzosina en forma de un sólido
cristalino.
En otro procedimiento preferido, una sal de
adición de ácidos de alfuzosina en forma impura se disuelve en un
disolvente alcohólico o cetónico, se añade una base para liberar la
base de alfuzosina y la base de alfuzosina se aísla en forma de un
sólido cristalino.
"Impuro", en la memoria descriptiva se
refiere a que tiene una pureza de HPLC del 95% o menor del 95% y
"puro" se refiere a que tiene una pureza de HPLC mayor del
95%.
La Figura 1 es una Calorimetría Diferencial de
Barrido del sólido cristalino de la base de alfuzosina.
La Figura 2 es un espectro de infrarrojos del
sólido cristalino de la base de alfuzosina.
La Figura 3 es un espectro de difracción de
rayos X en polvo del sólido cristalino de la base de alfuzosina.
Las mediciones DSC (Calorimetría Diferencial de
Barrido) se realizaron con un DSC Q10 (TA instruments, Inc.). Se
pusieron aproximadamente 3 mg del polvo en una bandeja de aluminio
abierta y el mismo se corrugó con una tapa de aluminio. Después, la
muestra corrugada se puso en la célula de DSC situada frente a la
bandeja de aluminio vacía (como referencia) y la muestra se exploró
a 10ºC/min de 50ºC a 280ºC. En la figura 1 se muestra un termograma
típico de DSC del sólido cristalino de la base de alfuzosina.
Se realizó espectroscopía FT-IR,
con un espectrómetro Perkin-Elmer spectrum GX. Para
la producción de los compactos de KBr, se pulverizaron
aproximadamente 2 mg de muestra con 200 mg de KBr. Los espectros se
registraron en un modo de transmisión que variaba de 4000 a 400
cm^{-1}. Un espectro de infrarrojos típico del sólido cristalino
de la base de alfuzosina se muestra en la figura 2.
El espectro de difracción de rayos X en polvo se
midió en un difractómetro de rayos X en polvo Bruker axs D8 advance
que tenía una radiación de Cobre-K\alpha.
Aproximadamente 500 mg de la muestra se alisaron suavemente en un
portamuestras y se exploraron de 2 a 50 grados dos theta, a 0,03
grados dos theta por etapa y un tiempo por etapa de 0,5 segundos.
La muestra se puso simplemente en el portamuestras. La muestra se
hizo girar a 30 rpm a una tensión de 40 KV y una corriente de 35
mA. Un espectro de difracción de rayos X en polvo típico del sólido
cristalino de la base de alfuzosina se muestra en la Figura 3.
Ahora, la invención se describirá adicionalmente
por los siguientes ejemplos, que son ilustrativos en lugar de
limitantes.
Ejemplo
comparativo
Etapa-I
Se añade clorhidrato de
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
(75 g) a una mezcla de dicloruro de metileno (500 ml) y
trietilamina (25 g) y se agita durante 1 hora a 25 - 30ºC. Después,
la masa de reacción se añade a una mezcla de ácido
tetrahidro-2-furoico (54 g),
dicloruro de metileno (375 ml) y carbonildiimidazol (75 g) a 40 -
45ºC y se agita durante 3 horas a la misma temperatura. Después, la
masa de reacción se deja enfriar a 20 - 25ºC y la masa se filtra
sobre hi-flo. Al filtrado se le añade agua (500 ml)
con agitación, el pH se ajusta a 12 usando una solución al 10% de
NaOH y se lava dos veces con agua. Después, la fase orgánica se
recoge, se lava con agua (1000 ml) y después se lava con una
solución de NaCl (500 ml). La fase orgánica resultante se seca
sobre sulfato sódico y se destila al vacío, dando un residuo oleoso
(pureza por HPLC: 78,80%).
Etapa-II
El residuo obtenido en la
etapa-I se añade a alcohol isopropílico (850 ml), se
enfría a 20ºC y se pasa gas HCl seco con agitación hasta que el
valor del pH se reduce a 2. Después, el sólido de color blanco
resultante se agita durante 1 hora a 25 - 30ºC, el sólido se filtra
en atmósfera de N_{2}, se lava con alcohol isopropílico (50 ml) y
se seca a 50ºC durante 3 horas, dando 70 g de clorhidrato de
alfuzosina (pureza por HPLC: 91%).
Etapa-I
Se añade clorhidrato de alfuzosina (70 g,
obtenido en la etapa-II del ejemplo comparativo,
pureza por HPLC: 91%) a una mezcla de dicloruro de metileno (700
ml) y agua (350 ml) y el valor del pH se ajusta a 12 con una
solución al 10% de NaOH a 20 - 25ºC. El contenido se agita durante
15 minutos y las fases se separan. Después, la fase acuosa se
recoge y se extrae de nuevo usando dicloruro de metileno (350 ml).
Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua (1000 ml) y
después se lavan con una solución al 10% de NaCl (500 ml). Después,
la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se retira por
destilación del disolvente al vacío. Se añade acetona (300 ml) y se
agita durante 1 hora y 30 minutos a 40 - 45ºC. Después, el contenido
se enfría a 25 - 30ºC y se agita durante 2 horas. El sólido se
filtra, se lava con acetona (50 ml) y después éter diisopropílico
(50 ml) en atmósfera de N_{2} y se seca a 50 - 55ºC durante 4
horas, dando 60 g de la base de alfuzosina (pureza por HPLC:
97%).
Etapa-II
La base de alfuzosina anterior se suspende en
acetona (300 ml) y la suspensión se agita durante 1 hora a 40 -
45ºC y se enfría 20 - 25ºC. Después, el sólido se filtra, se lava
con acetona (50 ml) y después con éter diisopropílico (50 ml) y se
seca a 50 - 55ºC durante 4 horas, dando 50 g de la base de
alfuzosina (pureza por HPLC: 99,3%).
Etapa-III
La base de alfuzosina anterior se añade a
acetona (500 ml), se pasa gas HCl seco hasta que el valor del pH se
reduce a 2 y se agita durante 1 hora en atmósfera de N_{2}.
Después, la masa de reacción se filtra en atmósfera de N_{2}, se
lava con acetona (50 ml) y se seca a 55 - 60ºC durante 4 horas,
dando 37,5 g del clorhidrato de alfuzosina puro al 99,3%.
Etapa-I
Se disuelve ácido
tetrahidro-2-furoico (54 g) en
dicloruro de metileno (375 ml) a 25 - 30ºC, se enfría a 5 - 10ºC y
a la solución se le añade carbonildiimidazol (75 g). El contenido se
agita durante 10 minutos, la temperatura se aumenta hasta 40 - 45ºC
y se mantiene durante 1 hora a la misma temperatura. Después, la
masa de reacción se añade a una mezcla de clorhidrato de
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
(75 g), dicloruro de metileno (500 ml) y trietilamina (25 g) a 40 -
45ºC y se mantiene a la misma temperatura durante 3 horas. La masa
de reacción se enfría a 20 - 25ºC y la masa se filtra sobre
hi-flo. Al filtrado se le añade agua (500 ml) con
agitación, el pH se ajusta a 12 usando una solución al 10% de NaOH y
se lava dos veces con agua. Después, la fase orgánica se recoge, se
lava con agua (1000 ml) y después se lava con una solución de NaCl
(500 ml). La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato sódico y
se destila al vacío, dando un residuo oleoso (pureza por
HPLC: 79,8%).
HPLC: 79,8%).
Etapa-II
El residuo anterior se suspende en acetona (300
ml), se agita durante 30 minutos a 40 - 50ºC y se enfría a 25 -
30ºC. Después, la masa de reacción se agita durante 4 horas a 25 -
30ºC y el sólido obtenido se filtra, se lava con acetona (50 ml) y
se seca durante 4 horas a 50 - 55ºC, dando 60 g de base de
alfuzosina (pureza por HPLC: 97%).
Etapa-III
La base de alfuzosina anterior se añade a
acetona (300 ml) y se agita durante 30 minutos a 50 - 55ºC. El
contenido se enfría a 25 - 30ºC y se agita durante 2 horas.
Después, el sólido se filtra, se lava con acetona (50 ml) y se seca
a 50 - 55ºC durante 4 horas, dando 40 g de base de alfuzosina
(pureza por HPLC: 99,56%). La Calorimetría Diferencial de Barrido
(DSC) y los espectros de Infrarrojos (IR) y de difracción de Polvo
de Rayos X de la base de alfuzosina son esencialmente iguales a los
mostrados en las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente.
Etapa-IV
La base de alfuzosina obtenida anteriormente se
añade a acetona (400 ml), se pasa gas HCl seco hasta que el valor
del pH de la masa de reacción alcanza 2 en atmósfera de N_{2} y se
agita durante 1 hora a 20 - 25ºC. Después, la masa de reacción se
filtra en atmósfera de N_{2}, se lava con acetona (40 ml) y se
seca a 65 -70ºC durante 10 horas, dando 40 g de clorhidrato de
alfuzosina con una pureza del 99,5%.
El residuo oleoso (2,0 g, pureza por HPLC:
79,8%, obtenido como en la etapa-I del ejemplo 2) se
añade a metil isobutil cetona (100 ml) y se calienta a 80 - 85ºC
para formar una solución transparente. La solución se enfría a 25 -
30ºC y se agita durante 1 hora a la misma temperatura. Después, la
solución se enfría a 0 - 5ºC y se agita durante 1 hora a 0 - 5ºC.
Después, el sólido resultante se filtra y se seca, dando 1,0 g de la
base de alfuzosina con una pureza del 99,69%. La Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC) y los espectros de Infrarrojos (IR) y
de difracción de Polvo de Rayos X de la base de alfuzosina son
esencialmente iguales a los que se muestran en las Figuras 1, 2 y
3, respectivamente.
La base de alfuzosina (5 g, pureza por HPLC:
97%, obtenida como en la etapa-II del ejemplo 2) se
añade a acetona (250 ml), se calienta a 55 - 60ºC y se agita
durante 15 minutos a la misma temperatura para formar una solución
transparente. La solución se filtra, los sólidos no disueltos se
retiran y el filtrado se agita durante 12 horas a 25 - 30ºC. La
masa de reacción se enfría a 10 - 15ºC y se agita durante 2 horas a
10 - 15ºC. Después, el sólido resultante se filtra y se seca a 50 -
60ºC durante 4 horas, dando 3 g de la base de alfuzosina con una
pureza del 99,77%. La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y
los espectros de Infrarrojos (IR) y de difracción de Polvo de Rayos
X de la base de alfuzosina obtenida se muestran en las Figuras 1, 2
y 3, respectivamente.
La base de alfuzosina (5 g, pureza por HPLC:
97%, obtenida como en la etapa-I del ejemplo 1) se
añade a metanol (55 ml) y se calienta a la temperatura de reflujo
para formar una solución transparente. La solución se enfría a 25 -
30ºC y se agita durante 12 horas a la misma temperatura. Después, la
solución se enfría a 10 - 15ºC y se agita durante 2 horas. El
sólido resultante se filtra, se lava con metanol (5 ml) y se seca a
50 - 60ºC durante 4 horas, dando 3,5 g de la base de alfuzosina con
una pureza del 99,95%. La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
y los espectros de Infrarrojos (IR) y de difracción de Polvo de
Rayos X de la base de alfuzosina son esencialmente iguales a los
mostrados en las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente.
Claims (46)
1. Base cristalina de alfuzosina.
2. Base cristalina de alfuzosina de la
reivindicación 1, en la que la pureza es mayor del 95%.
3. Base cristalina de alfuzosina de la
reivindicación 2, en la que la pureza es mayor del 99%.
4. Un procedimiento para la preparación de la
base cristalina de alfuzosina de la reivindicación 1, que comprende
agitar una suspensión de la base de alfuzosina impura o no
cristalina en un disolvente cetónico, un disolvente alcohólico o
una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, que comprende adicionalmente recoger por
filtración o por centrifugación la base cristalina de alfuzosina
obtenida.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el disolvente cetónico se selecciona
entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil
isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente
alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico
y alcohol terc-butílico.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el disolvente cetónico es acetona.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el disolvente cetónico es metil isobutil
cetona.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el disolvente alcohólico es
metanol.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la suspensión se agita durante al menos
30 minutos por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente
usado.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que la suspensión se agita durante 1 hora
a 4 horas a 25 - 60ºC.
14. Un procedimiento para la preparación de un
sólido cristalino de la base de alfuzosina, que comprende disolver
la base de alfuzosina en un disolvente cetónico, un disolvente
alcohólico o una mezcla de los mismos y cristalizar la base de
alfuzosina de la solución.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, que comprende adicionalmente recoger por
filtración o centrifugación la base cristalina de alfuzosina.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que la cristalización se inicia por un
procedimiento tal como refrigeración, adición de cristales
seminales, retirada parcial del disolvente de la solución, por
adición de un anti-disolvente a la solución, o una
combinación de los mismos.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el disolvente cetónico se selecciona
entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil
isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente
alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico
y alcohol terc-butílico.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el disolvente cetónico es acetona.
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el disolvente cetónico es metil
isobutil cetona.
21. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
22. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que el disolvente alcohólico es
metanol.
23. Un procedimiento para la preparación de un
sólido cristalino de la base de alfuzosina, que comprende tratar
una sal de adición de ácidos de alfuzosina con una base para liberar
la base de alfuzosina, aislando por cristalización forzada o
espontánea en un disolvente cetónico o alcohólico, o una mezcla de
los mismos.
\newpage
24. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, que comprende adicionalmente recoger por
filtración o centrifugación la base cristalina de alfuzosina.
25. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que la cristalización forzada se inicia por
un procedimiento tal como refrigeración, adición de cristales
seminales, retirada parcial del disolvente de la solución, por
adición de un anti-disolvente a la solución, o una
combinación de los mismos.
26. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que el disolvente cetónico se selecciona
entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil
isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente
alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico
y alcohol terc-butílico.
27. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona.
28. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que el disolvente cetónico es acetona.
29. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que el disolvente cetónico es metil
isobutil cetona.
30. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
31. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que el disolvente alcohólico es
metanol.
32. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 4, 14 y 23, que comprende adicionalmente convertir
la base cristalina de alfuzosina en una sal farmacéuticamente
aceptable de alfuzosina.
33. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de
alfuzosina es clorhidrato de alfuzosina.
34. Un procedimiento para la preparación de la
base de alfuzosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, que comprende hacer reaccionar
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
con ácido tetrahidro-2-furoico
activado mediante la adición de dicho ácido
tetrahidro-2-furoico activado a
dicho compuesto de diamina, aislando la base impura de alfuzosina de
la mezcla de reacción, convirtiendo dicha base en el sólido
cristalino, convirtiendo opcionalmente dicho sólido cristalino en la
sal farmacéuticamente aceptable de alfuzosina.
35. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 34, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es
clorhidrato de alfuzosina.
36. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha base cristalina de alfuzosina por suspensión de
la alfuzosina impura en un disolvente cetónico o alcohólico, por
agitación durante al menos 30 minutos a aproximadamente 25 - 60ºC,
filtración o centrifugación, disolución del sólido obtenido en un
disolvente alcohólico o cetónico, cristalización y filtración para
formar la base cristalina de alfuzosina.
37. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que el disolvente usado para la suspensión
es acetona.
38. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que el disolvente usado para disolver la
base de alfuzosina es metanol.
39. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la alfuzosina impura se
convierte en el sólido cristalino por aislamiento en forma de una
sal de adición de ácidos, tratamiento de la sal con una base para
liberar la base de alfuzosina, y cristalización en un disolvente
cetónico o alcohólico.
40. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 39, en el que la sal de adición de ácidos es la sal
clorhidrato de alfuzosina y el disolvente usado para la
cristalización es metanol o acetona.
41. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha alfuzosina cristalina por disolución de la
alfuzosina impura en un disolvente cetónico o alcohólico o una
mezcla de los mismos, y cristalización de la base de alfuzosina de
la solución.
42. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 41, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona y el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
43. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha alfuzosina cristalina por conversión de la base
de alfuzosina en una sal de adición de ácidos de la misma,
aislamiento de la sal obtenida de la mezcla de reacción, reacción de
la sal con una base para liberar la base de de alfuzosina,
aislamiento de la base de alfuzosina obtenida de la mezcla de
reacción, disolución de la base de alfuzosina en un disolvente
cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos y
cristalización de la base de alfuzosina de la solución.
44. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 43, en el que la sal de adición de ácidos es la sal
clorhidrato, la base se selecciona entre hidróxidos, carbonatos o
bicarbonatos de sodio y potasio, el disolvente cetónico es acetona
o metil isobutil cetona y el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
45. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha alfuzosina cristalina por conversión de la base
de alfuzosina en una sal de adición de ácidos de la misma,
aislamiento de la base obtenida de la mezcla de reacción, reacción
de la sal con una base para liberar la base de alfuzosina,
aislamiento de la base de alfuzosina obtenida de la mezcla de
reacción, suspensión de la base de alfuzosina en un disolvente
cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos
durante 1 hora a 4 horas a 25 - 60ºC y recolección de la base
cristalina de alfuzosina por filtración o centrifugación.
46. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 45, en el que la sal de adición de ácidos es la sal
clorhidrato, la base se selecciona entre hidróxidos, carbonatos o
bicarbonatos de sodio y potasio, el disolvente cetónico es acetona
o metil isobutil cetona y el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2004/000292 WO2006030449A1 (en) | 2004-09-16 | 2004-09-16 | Crystalline alfuzosin base |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2305848T3 true ES2305848T3 (es) | 2008-11-01 |
Family
ID=36059740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04770711T Active ES2305848T3 (es) | 2004-09-16 | 2004-09-16 | Base cristalina de alfuzosina. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20070100143A1 (es) |
| EP (1) | EP1789412B1 (es) |
| AT (1) | ATE394395T1 (es) |
| DE (1) | DE602004013644D1 (es) |
| ES (1) | ES2305848T3 (es) |
| PL (1) | PL1789412T3 (es) |
| WO (1) | WO2006030449A1 (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005019227A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| WO2006090268A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Processes for the preparation of alfuzosin and salts thereof and novel crystalline forms of alfuzosin |
| US20070105880A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of alfuzosin |
| US20090069562A1 (en) * | 2005-12-26 | 2009-03-12 | Joseph Prabahar Koilpillai | Process for the preparation of alfuzosin |
| WO2008015525A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of alfuzosin hydrochloride |
| WO2007063556A2 (en) * | 2006-12-07 | 2007-06-07 | Msn Laboratories Limited | An improved and industrial process for the preparation of alfuzosin hydrochloride and its novel polymorphs |
| EP2152697A2 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-17 | Actavis Group PTC EHF | Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof |
| IT1390760B1 (it) * | 2008-07-21 | 2011-09-23 | Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa | Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidro |
| CN108069945A (zh) * | 2017-12-31 | 2018-05-25 | 威海贯标信息科技有限公司 | 一种阿夫唑嗪新晶型 |
| CN114874223B (zh) * | 2022-05-25 | 2023-12-22 | 宁夏东吴农化股份有限公司 | 一种从噁二嗪废水中提取乌洛托品的方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2421888A1 (fr) * | 1978-02-06 | 1979-11-02 | Synthelabo | Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique |
| US4354921A (en) * | 1981-07-27 | 1982-10-19 | Texaco Inc. | Solvent dewaxing process |
| US4668768A (en) * | 1985-11-25 | 1987-05-26 | General Electric Company | Anti-solvent precipitation process for isolating polymers from solution |
| JPH07206857A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Synthelabo Sa | アルフゾシン塩酸塩の二水和物 |
| US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| GB0605688D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7923026B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-04-12 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Embedded micellar nanoparticles |
-
2004
- 2004-09-16 PL PL04770711T patent/PL1789412T3/pl unknown
- 2004-09-16 WO PCT/IN2004/000292 patent/WO2006030449A1/en active IP Right Grant
- 2004-09-16 EP EP04770711A patent/EP1789412B1/en not_active Not-in-force
- 2004-09-16 ES ES04770711T patent/ES2305848T3/es active Active
- 2004-09-16 DE DE602004013644T patent/DE602004013644D1/de active Active
- 2004-09-16 US US10/571,744 patent/US20070100143A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-16 AT AT04770711T patent/ATE394395T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1789412T3 (pl) | 2008-10-31 |
| ATE394395T1 (de) | 2008-05-15 |
| DE602004013644D1 (de) | 2008-06-19 |
| EP1789412A1 (en) | 2007-05-30 |
| US20070100143A1 (en) | 2007-05-03 |
| EP1789412B1 (en) | 2008-05-07 |
| WO2006030449A1 (en) | 2006-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3493341B2 (ja) | ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形 | |
| TWI585073B (zh) | 擔子菌截短側耳素（ｐｌｅｕｒｏｍｕｔｉｌｉｎ）化合物的結晶形態、含彼之藥學組成物、及彼之製法 | |
| ES2305848T3 (es) | Base cristalina de alfuzosina. | |
| CN102638985A (zh) | 地拉罗司的制备方法和地拉罗司多晶型物 | |
| US20050080255A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
| US20070093458A1 (en) | Preparation of paricalcitol and crystalline forms thereof | |
| US20060135565A1 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
| WO2021236709A1 (en) | Solid state forms of tapinarof | |
| EP2646457A1 (en) | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size | |
| JP2003503384A (ja) | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 | |
| WO2007103711A2 (en) | Polymorphic forms of rimonabant | |
| ES2394688T3 (es) | Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol | |
| US7776852B2 (en) | Process for producing highly pure midazolam and salts thereof | |
| CA2464961A1 (en) | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate | |
| RU2228931C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида | |
| JP2936052B2 (ja) | セファロスポリンの塩の精製 | |
| JPH04295485A (ja) | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 | |
| AU2005263761A1 (en) | Improved process for the manufacture of mirtazapine | |
| US7906642B2 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| JP2001226372A (ja) | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 | |
| EP1098895B1 (fr) | Procede pour la preparation du sel potassique du lintitript | |
| EP2283010A1 (en) | Process for preparing intermediate compound for synthesizing an antiulcerant | |
| ES2367274T3 (es) | Forma polimórfica de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1h-pirrolizin-5-ilacético. | |
| US20050143432A1 (en) | Novel crystalline forms of valdecoxib |