JP2936052B2 - セファロスポリンの塩の精製 - Google Patents
セファロスポリンの塩の精製Info
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野及び従来の技術】本発明はセファロ
スポリンの塩に関する。本発明は一つの態様において、
例えば、式：
スポリンの塩に関する。本発明は一つの態様において、
例えば、式：
【０００２】
【化２】
【０００３】を有する結晶性であってよい化合物、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポシキカルボニルオキシ）−
エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩（以下「本
発明の化合物」と称する）を提供する。
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポシキカルボニルオキシ）−
エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩（以下「本
発明の化合物」と称する）を提供する。
【０００４】この化合物は新規な高活性セファロスポリ
ンである。その活性代謝物質は、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸であ
る。
ンである。その活性代謝物質は、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸であ
る。
【０００５】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル及びその活性代謝物質は、例
えば、ＥＰＡ４８４９６６号に記載されており、化合物
Ｅ1101（エステル）及びＥ1100（遊離酸）として、ニュ
ーオーリーンズで開かれた抗菌剤及び化学療法に関する
第３３回インターサイエンスカンファレンス（the 33rd
Interscience Conference on Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy）、アブストラクト第８９４号、第８
９５号、第８９６号から公知となっている。
イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチルエステル及びその活性代謝物質は、例
えば、ＥＰＡ４８４９６６号に記載されており、化合物
Ｅ1101（エステル）及びＥ1100（遊離酸）として、ニュ
ーオーリーンズで開かれた抗菌剤及び化学療法に関する
第３３回インターサイエンスカンファレンス（the 33rd
Interscience Conference on Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy）、アブストラクト第８９４号、第８
９５号、第８９６号から公知となっている。
【０００６】本発明の化合物は、生理学的活性を有して
いるために医薬として有用である。特に本発明の化合物
は、上記従来技術の化合物と同様な適用に対して同様な
活性を示し、該化合物と同様な方式及び用量で投与し得
る。
いるために医薬として有用である。特に本発明の化合物
は、上記従来技術の化合物と同様な適用に対して同様な
活性を示し、該化合物と同様な方式及び用量で投与し得
る。
【０００７】従って本発明は他の態様において、有効成
分として７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を
含む医薬組成物に関する。
分として７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を
含む医薬組成物に関する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】Ｅ1101は、吸湿性で、
静電的に帯電し易い化合物であり、従って取り扱い及び
貯蔵が困難である。その上、塩酸塩としてのＥ1101は有
機残留溶媒と極めて結合し易い。さらに塩酸塩は無定形
であり、そのために析出及び単離が極めて困難である。
さらに無定形化合物を単離する場合、例えば結晶状の無
定形化合物を単離する場合に行われるような精製段階を
含めるのが不可能であるか、又は該段階をほとんど実施
し得ない。
静電的に帯電し易い化合物であり、従って取り扱い及び
貯蔵が困難である。その上、塩酸塩としてのＥ1101は有
機残留溶媒と極めて結合し易い。さらに塩酸塩は無定形
であり、そのために析出及び単離が極めて困難である。
さらに無定形化合物を単離する場合、例えば結晶状の無
定形化合物を単離する場合に行われるような精製段階を
含めるのが不可能であるか、又は該段階をほとんど実施
し得ない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことには、思い
がけず結晶性であり、取り扱いが簡単で、吸湿性でなく
且つ溶媒から遊離し得る７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩がここに見いだされた。従ってこの新規な塩
は対応する無定形塩酸塩の不利な点を有していない。
がけず結晶性であり、取り扱いが簡単で、吸湿性でなく
且つ溶媒から遊離し得る７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩がここに見いだされた。従ってこの新規な塩
は対応する無定形塩酸塩の不利な点を有していない。
【００１０】本発明は他の態様において、本発明の化合
物の遊離塩基又はその酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン
誘導体とｐ−トルエンスルホン酸とを混合することによ
り、上記に定義の本発明の化合物を製造する方法を提供
する。
物の遊離塩基又はその酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン
誘導体とｐ−トルエンスルホン酸とを混合することによ
り、上記に定義の本発明の化合物を製造する方法を提供
する。
【００１１】この方法は種々の手段で実施可能である。
【００１２】遊離塩基形態の７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを、例えば、
溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁し、少量の水と混合
したｐ−トルエンスルホン酸水和物特にその一水和物又
はｐ−トルエンスルホン酸と混合すると、本発明の化合
物が結晶化する。適当な溶媒には、（Ｃ1-4）酢酸アル
キルエステル（直鎖又は分枝鎖）、例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類が
含まれ、これらの溶媒には補助溶媒が存在する場合も存
在しない場合もある。適当な補助溶媒には、（Ｃ1-4）
アルコール、例えばイソプロパノール又はエタノールが
含まれる。また化合物が溶解し易い溶媒、例えばジクロ
ロメタンに遊離塩基を濃厚形態で溶解し、次いで少量の
水及び例えば（Ｃ1-4）酢酸アルキルエステルと混合し
たｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−トルエンスル
ホン酸を加えて本発明の化合物に変換してもよい。
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルを、例えば、
溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁し、少量の水と混合
したｐ−トルエンスルホン酸水和物特にその一水和物又
はｐ−トルエンスルホン酸と混合すると、本発明の化合
物が結晶化する。適当な溶媒には、（Ｃ1-4）酢酸アル
キルエステル（直鎖又は分枝鎖）、例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類が
含まれ、これらの溶媒には補助溶媒が存在する場合も存
在しない場合もある。適当な補助溶媒には、（Ｃ1-4）
アルコール、例えばイソプロパノール又はエタノールが
含まれる。また化合物が溶解し易い溶媒、例えばジクロ
ロメタンに遊離塩基を濃厚形態で溶解し、次いで少量の
水及び例えば（Ｃ1-4）酢酸アルキルエステルと混合し
たｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−トルエンスル
ホン酸を加えて本発明の化合物に変換してもよい。
【００１３】さらに本発明の化合物は、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン誘導体、例えば、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−アセトキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル又は７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルで出発し、少量
の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−
トルエンスルホン酸を加えて生成させてもよい。ヒドロ
キシイミノ基の脱保護及び式Ｉの化合物の結晶化は同時
に生じ得る。適当な溶媒には上記の溶媒が含まれる。
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
酸不安定Ｏ−ヒドロキシルアミン誘導体、例えば、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−アセトキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル又は７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−トリチルヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルで出発し、少量
の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ−
トルエンスルホン酸を加えて生成させてもよい。ヒドロ
キシイミノ基の脱保護及び式Ｉの化合物の結晶化は同時
に生じ得る。適当な溶媒には上記の溶媒が含まれる。
【００１４】驚くべきことには、本発明の化合物は、少
量の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ
−トルエンスルホン酸を加えると、Ｅ1101、出発物質と
しての対応セファロスポリン核及び酸不安定保護基によ
り酸素原子上で保護されている７−アシルアミノ側鎖を
含むアシル化溶液からでさえ高純度形態で結晶化するこ
とが見いだされた。
量の水と混合したｐ−トルエンスルホン酸水和物又はｐ
−トルエンスルホン酸を加えると、Ｅ1101、出発物質と
しての対応セファロスポリン核及び酸不安定保護基によ
り酸素原子上で保護されている７−アシルアミノ側鎖を
含むアシル化溶液からでさえ高純度形態で結晶化するこ
とが見いだされた。
【００１５】溶媒系の酢酸イソプロピル／イソプロパノ
ールから析出された２種の化合物である７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
塩酸塩及び７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の
吸湿性及び残留溶媒含量を表１に示す。
ールから析出された２種の化合物である７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
塩酸塩及び７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の
吸湿性及び残留溶媒含量を表１に示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】表１から、どちらの塩も同一条件下に析出
且つ処理されたが、ｐ−トルエンスルホン酸塩は対応塩
酸塩に比べて吸湿性及び残留溶媒含量が大分低いことが
わかる。
且つ処理されたが、ｐ−トルエンスルホン酸塩は対応塩
酸塩に比べて吸湿性及び残留溶媒含量が大分低いことが
わかる。
【００１８】結晶性の７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスル
ホン酸塩のＸ線スペクトルを表２に示す。このＸ線スペ
クトルは以下の写真条件下に得られた。
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスル
ホン酸塩のＸ線スペクトルを表２に示す。このＸ線スペ
クトルは以下の写真条件下に得られた。
【００１９】 装置： ＳｉｅｍｅｎｓＸ線回折計Ｄ−５００； 装置パラメーター：管：Ｃｕ、Ｋβ−フィルター：ニッケル； 励起電圧：４０ｋＶ、Ｘ線電流：３０ｍＡ； 波長：ＣｕＫα1+2＝１．５４０６０Å （ｒｅｓｐ．１．５４４３Å）； ステップサイズ：０．０１ステップ、測定時間：５秒； 温度：２０℃、測定領域：２〜６０℃、２θ； 内標準： ＮＢＳシリコンＳＲＭ６４０ａ。
【００２０】
【表２】
【００２１】Ｘ線データにおいて少なくとも以下のｄ値
（Å）：２８．２４７；９．４７３；５．０１４；４．
９４２；３．９９４を有する結晶性の７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
ｐ−トルエンスルホン酸塩も本発明の一部を構成する。
（Å）：２８．２４７；９．４７３；５．０１４；４．
９４２；３．９９４を有する結晶性の７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの
ｐ−トルエンスルホン酸塩も本発明の一部を構成する。
【００２２】本発明は、他の態様において、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルの異なる塩、例えば、塩酸塩の製造における、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用を提供
する。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルの異なる塩、例えば、塩酸塩の製造における、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用を提供
する。
【００２３】本発明はさらに別の態様において、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩の製造法を提供し、該方法は、適切な
塩形成剤を用いて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を異なる塩に変換することを含む。
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩の製造法を提供し、該方法は、適切な
塩形成剤を用いて、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホ
ン酸塩を異なる塩に変換することを含む。
【００２４】本発明の化合物から出発して異なる塩を製
造する方法は、それ自体公知の方法、例えば、本発明の
化合物を反応させて遊離塩基を形成し、該遊離塩基を所
望の塩形成剤、例えば、塩酸のような酸と反応させるこ
とにより行うことが可能である。
造する方法は、それ自体公知の方法、例えば、本発明の
化合物を反応させて遊離塩基を形成し、該遊離塩基を所
望の塩形成剤、例えば、塩酸のような酸と反応させるこ
とにより行うことが可能である。
【００２５】このようして得られた塩は副生成物の含量
が実質的に低くなり得る。
が実質的に低くなり得る。
【００２６】
【実施例】以下の実施例において、全ての温度は摂氏で
示されている。
示されている。
【００２７】実施例１：７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル７ｇを、酢酸イソプロピル１１．７ｍｌと
イソプロパノール２．３ｍｌの混合物に導入する。該懸
濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．７ｇを加
え、溶液を得るまで撹拌する。酢酸イソプロピル１１．
７ｍｌを加えて撹拌を停止する。７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩が結晶化する。結晶ブロックを約１
０分間撹拌し、酢酸イソプロピル１１７ｍｌとゆっくり
混合する。結晶懸濁液を氷で冷却しながらさらに１時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩放置する。
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステル７ｇを、酢酸イソプロピル１１．７ｍｌと
イソプロパノール２．３ｍｌの混合物に導入する。該懸
濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．７ｇを加
え、溶液を得るまで撹拌する。酢酸イソプロピル１１．
７ｍｌを加えて撹拌を停止する。７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソ
プロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−ト
ルエンスルホン酸塩が結晶化する。結晶ブロックを約１
０分間撹拌し、酢酸イソプロピル１１７ｍｌとゆっくり
混合する。結晶懸濁液を氷で冷却しながらさらに１時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩放置する。
【００２８】吸引漏斗を通して結晶を単離し、少量の酢
酸イソプロピルで洗浄、真空下に４０°で３時間乾燥す
る。
酸イソプロピルで洗浄、真空下に４０°で３時間乾燥す
る。
【００２９】1ＨＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ6）（ｐｐｍ）：
１２．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；９．７７−９，７６
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；９．１５
（２Ｈ，ｂ，ＮＨ2）；７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ）；７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ）；６．８８（１Ｈ，ｓ，５''′）；６．８７−６．
８０（１Ｈ，ｑｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，２′）；５．８７−
５．８４（１Ｈ，ｄｄｘ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７）；
５．４２−５．２１（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，
６）；４．３９−４．３８（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，１''Ｈａ）；４．７９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，４′）；４．６９−４．６７（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝
１３Ｈｚ，１''Ｈｂ）；３．７２，３．７０（１Ｈ，ｄ
ｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈａ）；３．５９，３．５８
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈｂ）；２．８３−
２．８１（６Ｈ，ｓｘ２，３''）；２．２９（３Ｈ，
ｓ）；１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２'ＣＨ3）；
１．２３−１．２２（６Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝６Ｈｚ，
５'）。
１２．３７（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）；９．７７−９，７６
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＯＮＨ）；９．１５
（２Ｈ，ｂ，ＮＨ2）；７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，ＡｒＨ）；７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ａｒ
Ｈ）；６．８８（１Ｈ，ｓ，５''′）；６．８７−６．
８０（１Ｈ，ｑｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，２′）；５．８７−
５．８４（１Ｈ，ｄｄｘ２，Ｊ＝８．５Ｈｚ，７）；
５．４２−５．２１（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝５Ｈｚ，
６）；４．３９−４．３８（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ，１''Ｈａ）；４．７９（１Ｈ，ｓｅｐ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，４′）；４．６９−４．６７（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝
１３Ｈｚ，１''Ｈｂ）；３．７２，３．７０（１Ｈ，ｄ
ｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈａ）；３．５９，３．５８
（１Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝１８Ｈｚ，４Ｈｂ）；２．８３−
２．８１（６Ｈ，ｓｘ２，３''）；２．２９（３Ｈ，
ｓ）；１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２'ＣＨ3）；
１．２３−１．２２（６Ｈ，ｄｘ２，Ｊ＝６Ｈｚ，
５'）。
【００３０】トシラートの化学量論量：計算値：２２．
２８％；ＨＰＬＣによる実測値：２２．３％。
２８％；ＨＰＬＣによる実測値：２２．３％。
【００３１】融点（未補正）：１４０°で褐変し始め、
１８５°で分解が始まる。
１８５°で分解が始まる。
【００３２】実施例２：７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ジクロロメタン４２０ｍｌ中の７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩酸塩４２．２ｇに、Ｎ，Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド４８．６ｍｌを氷で冷却しな
がら滴下する。該溶液に、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩２８．２ｇを氷で冷却しながら２０分かけて
少しずつ加え、氷で冷却しながら４５分間撹拌する。次
いでアシル化混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液２５０ｍｌ
に注ぎ、さらにＮａＨＣＯ3溶液を加えて、ｐＨ値を
７．５に調整する。相を分離し、水相をジクロロメタン
１０５ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン相を合わせて、水
２５０ｍｌで洗浄する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物３４．２ｇを加え、得られた溶液を８５分間撹拌す
る。水３００ｍｌを加え、相を分離し、水相をジクロロ
メタン１００ｍｌで洗浄し、合わせたジクロロメタン相
を水２００ｍｌで洗浄する。ジクロロメタン相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、真空下に浴温３０°で蒸発させて濃
縮する。蒸発後の残留物を、ジクロロメタン１１０ｍｌ
と水１．７ｍｌの混合物に溶解し、溶液を酢酸イソプロ
ピル１４６４ｍｌに３０分かけて滴下する。７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩が結晶化する。懸濁液を
氷で冷却しながらさらに９０分間撹拌し、吸引漏斗を通
して結晶を濾過し、総量２２５ｍｌの酢酸イソプロピル
で洗浄し、室温で１７時間真空乾燥する。
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩 ジクロロメタン４２０ｍｌ中の７−アミノ−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルの塩酸塩４２．２ｇに、Ｎ，Ｏ−ビストリ
メチルシリルアセトアミド４８．６ｍｌを氷で冷却しな
がら滴下する。該溶液に、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩２８．２ｇを氷で冷却しながら２０分かけて
少しずつ加え、氷で冷却しながら４５分間撹拌する。次
いでアシル化混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液２５０ｍｌ
に注ぎ、さらにＮａＨＣＯ3溶液を加えて、ｐＨ値を
７．５に調整する。相を分離し、水相をジクロロメタン
１０５ｍｌで洗浄し、ジクロロメタン相を合わせて、水
２５０ｍｌで洗浄する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物３４．２ｇを加え、得られた溶液を８５分間撹拌す
る。水３００ｍｌを加え、相を分離し、水相をジクロロ
メタン１００ｍｌで洗浄し、合わせたジクロロメタン相
を水２００ｍｌで洗浄する。ジクロロメタン相をＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、真空下に浴温３０°で蒸発させて濃
縮する。蒸発後の残留物を、ジクロロメタン１１０ｍｌ
と水１．７ｍｌの混合物に溶解し、溶液を酢酸イソプロ
ピル１４６４ｍｌに３０分かけて滴下する。７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルのｐ−トルエンスルホン酸塩が結晶化する。懸濁液を
氷で冷却しながらさらに９０分間撹拌し、吸引漏斗を通
して結晶を濾過し、総量２２５ｍｌの酢酸イソプロピル
で洗浄し、室温で１７時間真空乾燥する。
【００３３】1ＨＮＭＲは実施例１の場合と同様であ
る。
る。
【００３４】実施例３：７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩による７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約８７ｌ中の７−アミノ−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル８．６５ｋｇの溶液をＮ，Ｏ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド４．７４ｋｇと約−７
°の温度で混合する。約０°で３０分かけて２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩５．５９ｋｇを５回にわけ
て加える。１回分を加えるごとに常に溶液が得られる。
さらに５０分してから、混合物を−１２°に冷却し、ト
リエチルアミン３．０６ｌを徐々に滴下する。反応混合
物を、水８０ｌ、酢酸イソプロピル２０ｌ及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液２０ｌの混合物に徐々に流し込む。相
を分離し、有機相を水４０ｌで再抽出する。飽和重炭酸
塩溶液を加えて水相のｐＨを７．４に調整する。有機相
を真空下に慎重に蒸発させて約４０ｌに濃縮する。残留
物にイソプロパノール８ｌ及びトルエンスルホン酸一水
和物６．１ｋｇを加え、混合物を３５°で２時間撹拌す
る。３０分後、混合物を優先析出させると、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルが結晶化する。該懸濁液に酢酸イソプロピルエステル
１２０ｌを滴下し、反応混合物をさらに２時間約２０°
の温度で放置して結晶化させる。結晶を単離し、総量５
０ｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥させる。
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンス
ルホン酸塩による７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約８７ｌ中の７−アミノ−３
−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル８．６５ｋｇの溶液をＮ，Ｏ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド４．７４ｋｇと約−７
°の温度で混合する。約０°で３０分かけて２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩５．５９ｋｇを５回にわけ
て加える。１回分を加えるごとに常に溶液が得られる。
さらに５０分してから、混合物を−１２°に冷却し、ト
リエチルアミン３．０６ｌを徐々に滴下する。反応混合
物を、水８０ｌ、酢酸イソプロピル２０ｌ及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液２０ｌの混合物に徐々に流し込む。相
を分離し、有機相を水４０ｌで再抽出する。飽和重炭酸
塩溶液を加えて水相のｐＨを７．４に調整する。有機相
を真空下に慎重に蒸発させて約４０ｌに濃縮する。残留
物にイソプロパノール８ｌ及びトルエンスルホン酸一水
和物６．１ｋｇを加え、混合物を３５°で２時間撹拌す
る。３０分後、混合物を優先析出させると、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ルが結晶化する。該懸濁液に酢酸イソプロピルエステル
１２０ｌを滴下し、反応混合物をさらに２時間約２０°
の温度で放置して結晶化させる。結晶を単離し、総量５
０ｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥させる。
【００３５】酢酸イソプロピル７５０ｍｌとイソプロパ
ノール１５０ｍｌの混合物を５°に冷却する。上記のよ
うに生成された７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩３０ｇを撹拌しながら加える。氷水３００ｍｌを加
えて溶液を得る。飽和重炭酸塩溶液３５ｍｌを加え、混
合物を氷で冷却しながら１０分間撹拌する。少量の重炭
酸ナトリウムを加えてｐＨ値を５．３に調整する。相を
分離し、有機相を氷で冷却しながら水１５０ｍｌで洗浄
する。少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ
値を５．９に調整する。相を分離し、有機相をイソプロ
パノール３０ｍｌと８ＮのＨＣｌ５．７ｍｌの混合物と
混合する。溶液を蒸発させて総重量を約１５０ｇに濃縮
する。蒸発後の残留物を激しく撹拌した酢酸イソプロピ
ル１２００ｍｌに３０分かけて滴下する。得られた懸濁
液を氷で冷却しながらさらに３０分間撹拌し、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエス
テルの塩酸塩を単離し、総量１５０ｍｌの酢酸イソプロ
ピルで洗浄、一晩乾燥する。
ノール１５０ｍｌの混合物を５°に冷却する。上記のよ
うに生成された７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩３０ｇを撹拌しながら加える。氷水３００ｍｌを加
えて溶液を得る。飽和重炭酸塩溶液３５ｍｌを加え、混
合物を氷で冷却しながら１０分間撹拌する。少量の重炭
酸ナトリウムを加えてｐＨ値を５．３に調整する。相を
分離し、有機相を氷で冷却しながら水１５０ｍｌで洗浄
する。少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ
値を５．９に調整する。相を分離し、有機相をイソプロ
パノール３０ｍｌと８ＮのＨＣｌ５．７ｍｌの混合物と
混合する。溶液を蒸発させて総重量を約１５０ｇに濃縮
する。蒸発後の残留物を激しく撹拌した酢酸イソプロピ
ル１２００ｍｌに３０分かけて滴下する。得られた懸濁
液を氷で冷却しながらさらに３０分間撹拌し、７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエス
テルの塩酸塩を単離し、総量１５０ｍｌの酢酸イソプロ
ピルで洗浄、一晩乾燥する。
【００３６】1ＨＮＭＲはＥＰ０４８４９６６号におけ
るものと同様である。
るものと同様である。
【００３７】比較実施例：７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエン
スルホン酸塩の中間単離を行わない７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸
塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約７３ｍｌ中の７−アミノ−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステル８．６３ｇの溶液を０°に冷却
し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド５．６
ｍｌと混合する。同じ温度で、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩５．７ｇを約２５分かけて少量ずつ加え
る。溶液は各添加毎に常に生成される。反応混合物を−
１０°〜−１２°に冷却する。２０分かけてトリエチル
アミン３ｍｌを滴下し、得られた懸濁液を、氷で冷却し
ながら２０分かけて、水７２ｍｌ、酢酸イソプロピル２
３ｍｌ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液２３ｍｌの混合物
に滴下する。相を分離し、有機相を水３６ｍｌで再抽出
する。重炭酸ナトリウムを加えて水相のｐＨを７．３に
調整する。有機相をイソプロパノール４０ｍｌ、水１４
ｍｌ及び濃硫酸１．８ｍｌと連続的に混合する。混合物
を室温で４時間撹拌し、一晩冷蔵庫内に置く。溶液を酢
酸イソプロピル２０ｍｌで希釈し、水１００ｍｌを加え
る。２ＮのＮａＯＨを加えて混合物のｐＨを５．２８に
調整する。相を分離し、有機相を水５０ｍｌで再抽出
し、２ＮのＮａＯＨを慎重に加えてｐＨを５．２７に調
整する。再び相を分離し、次いで有機相を慎重に蒸発さ
せて濃縮する。残留物を、酢酸イソプロピルエステル３
１ｍｌ、イソプロパノール９ｍｌ及び濃塩酸１．７ｍｌ
の混合物に溶解する。該溶液を撹拌下に２０分かけて酢
酸イソプロピルエステル６２０ｍｌに加える。沈殿物を
氷浴中さらに１時間撹拌し、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩を単
離し、総量９３ｍｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥す
る。
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポ
キシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエン
スルホン酸塩の中間単離を行わない７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシ
イミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸
塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約７３ｍｌ中の７−アミノ−
３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチルエステル８．６３ｇの溶液を０°に冷却
し、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド５．６
ｍｌと混合する。同じ温度で、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−アセトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩５．７ｇを約２５分かけて少量ずつ加え
る。溶液は各添加毎に常に生成される。反応混合物を−
１０°〜−１２°に冷却する。２０分かけてトリエチル
アミン３ｍｌを滴下し、得られた懸濁液を、氷で冷却し
ながら２０分かけて、水７２ｍｌ、酢酸イソプロピル２
３ｍｌ及び飽和重炭酸ナトリウム溶液２３ｍｌの混合物
に滴下する。相を分離し、有機相を水３６ｍｌで再抽出
する。重炭酸ナトリウムを加えて水相のｐＨを７．３に
調整する。有機相をイソプロパノール４０ｍｌ、水１４
ｍｌ及び濃硫酸１．８ｍｌと連続的に混合する。混合物
を室温で４時間撹拌し、一晩冷蔵庫内に置く。溶液を酢
酸イソプロピル２０ｍｌで希釈し、水１００ｍｌを加え
る。２ＮのＮａＯＨを加えて混合物のｐＨを５．２８に
調整する。相を分離し、有機相を水５０ｍｌで再抽出
し、２ＮのＮａＯＨを慎重に加えてｐＨを５．２７に調
整する。再び相を分離し、次いで有機相を慎重に蒸発さ
せて濃縮する。残留物を、酢酸イソプロピルエステル３
１ｍｌ、イソプロパノール９ｍｌ及び濃塩酸１．７ｍｌ
の混合物に溶解する。該溶液を撹拌下に２０分かけて酢
酸イソプロピルエステル６２０ｍｌに加える。沈殿物を
氷浴中さらに１時間撹拌し、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
アセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロ
ポキシカルボニルオキシ）エチルエステルの塩酸塩を単
離し、総量９３ｍｌの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥す
る。
【００３８】ＨＰＬＣにより最終生成物（塩酸塩）の純
度をモニターする： トシラートの単離を行わない方法（比較例）：副生成物
４．１７％； トシラートの単離を行う方法（実施例３） ：副生成物
０．９６％。
度をモニターする： トシラートの単離を行わない方法（比較例）：副生成物
４．１７％； トシラートの単離を行う方法（実施例３） ：副生成物
０．９６％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−282388（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−24086（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−73691（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/545 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩。 - 【請求項２】 式： 【化１】 を有する結晶性の７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トルエンスルホン
酸塩。 - 【請求項３】 Ｘ線データにおいて少なくとも以下のｄ
値（Å）：２８．２４７；９．４７３；５．０１４；
４．９４２；３．９９４を有する請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項４】 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの異なる塩の製造におけ
る７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）
エチルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩の使用。 - 【請求項５】 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカル
ボニルオキシ）エチルエステルの塩の製造法であって、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チルエステルのｐ−トルエンスルホン酸塩を適切な塩形
成剤を用いて異なる塩に変換することを含む前記方法。 - 【請求項６】 有効成分として７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド］−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（イソプ
ロポキシカルボニルオキシ）エチルエステルのｐ−トル
エンスルホン酸塩を含む医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| AT1181/94 | 1994-06-14 | ||
| AT0118194A AT401651B (de) | 1994-06-14 | 1994-06-14 | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0687676A1 (ja) |
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