JP2936052B2 - セファロスポリンの塩の精製 - Google Patents
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
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Description
【0001】
【産業上の利用分野及び従来の技術】本発明はセファロ
スポリンの塩に関する。本発明は一つの態様において、
例えば、式:
スポリンの塩に関する。本発明は一つの態様において、
例えば、式:
【0002】
【化2】
【0003】を有する結晶性であってよい化合物、7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポシキカルボニルオキシ)−
エチルエステルのp−トルエンスルホン酸塩(以下「本
発明の化合物」と称する)を提供する。
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポシキカルボニルオキシ)−
エチルエステルのp−トルエンスルホン酸塩(以下「本
発明の化合物」と称する)を提供する。
【0004】この化合物は新規な高活性セファロスポリ
ンである。その活性代謝物質は、7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸であ
る。
ンである。その活性代謝物質は、7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸であ
る。
【0005】7−[2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニ
ルオキシ)エチルエステル及びその活性代謝物質は、例
えば、EPA484966号に記載されており、化合物
E1101(エステル)及びE1100(遊離酸)として、ニュ
ーオーリーンズで開かれた抗菌剤及び化学療法に関する
第33回インターサイエンスカンファレンス(the 33rd
Interscience Conference on Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy)、アブストラクト第894号、第8
95号、第896号から公知となっている。
イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]
−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニ
ルオキシ)エチルエステル及びその活性代謝物質は、例
えば、EPA484966号に記載されており、化合物
E1101(エステル)及びE1100(遊離酸)として、ニュ
ーオーリーンズで開かれた抗菌剤及び化学療法に関する
第33回インターサイエンスカンファレンス(the 33rd
Interscience Conference on Antimicrobial Agents a
nd Chemotherapy)、アブストラクト第894号、第8
95号、第896号から公知となっている。
【0006】本発明の化合物は、生理学的活性を有して
いるために医薬として有用である。特に本発明の化合物
は、上記従来技術の化合物と同様な適用に対して同様な
活性を示し、該化合物と同様な方式及び用量で投与し得
る。
いるために医薬として有用である。特に本発明の化合物
は、上記従来技術の化合物と同様な適用に対して同様な
活性を示し、該化合物と同様な方式及び用量で投与し得
る。
【0007】従って本発明は他の態様において、有効成
分として7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン酸塩を
含む医薬組成物に関する。
分として7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン酸塩を
含む医薬組成物に関する。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】E1101は、吸湿性で、
静電的に帯電し易い化合物であり、従って取り扱い及び
貯蔵が困難である。その上、塩酸塩としてのE1101は有
機残留溶媒と極めて結合し易い。さらに塩酸塩は無定形
であり、そのために析出及び単離が極めて困難である。
さらに無定形化合物を単離する場合、例えば結晶状の無
定形化合物を単離する場合に行われるような精製段階を
含めるのが不可能であるか、又は該段階をほとんど実施
し得ない。
静電的に帯電し易い化合物であり、従って取り扱い及び
貯蔵が困難である。その上、塩酸塩としてのE1101は有
機残留溶媒と極めて結合し易い。さらに塩酸塩は無定形
であり、そのために析出及び単離が極めて困難である。
さらに無定形化合物を単離する場合、例えば結晶状の無
定形化合物を単離する場合に行われるような精製段階を
含めるのが不可能であるか、又は該段階をほとんど実施
し得ない。
【0009】
【課題を解決するための手段】驚くべきことには、思い
がけず結晶性であり、取り扱いが簡単で、吸湿性でなく
且つ溶媒から遊離し得る7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩がここに見いだされた。従ってこの新規な塩
は対応する無定形塩酸塩の不利な点を有していない。
がけず結晶性であり、取り扱いが簡単で、吸湿性でなく
且つ溶媒から遊離し得る7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩がここに見いだされた。従ってこの新規な塩
は対応する無定形塩酸塩の不利な点を有していない。
【0010】本発明は他の態様において、本発明の化合
物の遊離塩基又はその酸不安定O−ヒドロキシルアミン
誘導体とp−トルエンスルホン酸とを混合することによ
り、上記に定義の本発明の化合物を製造する方法を提供
する。
物の遊離塩基又はその酸不安定O−ヒドロキシルアミン
誘導体とp−トルエンスルホン酸とを混合することによ
り、上記に定義の本発明の化合物を製造する方法を提供
する。
【0011】この方法は種々の手段で実施可能である。
【0012】遊離塩基形態の7−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノ
アセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチルエステルを、例えば、
溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁し、少量の水と混合
したp−トルエンスルホン酸水和物特にその一水和物又
はp−トルエンスルホン酸と混合すると、本発明の化合
物が結晶化する。適当な溶媒には、(C1-4)酢酸アル
キルエステル(直鎖又は分枝鎖)、例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類が
含まれ、これらの溶媒には補助溶媒が存在する場合も存
在しない場合もある。適当な補助溶媒には、(C1-4)
アルコール、例えばイソプロパノール又はエタノールが
含まれる。また化合物が溶解し易い溶媒、例えばジクロ
ロメタンに遊離塩基を濃厚形態で溶解し、次いで少量の
水及び例えば(C1-4)酢酸アルキルエステルと混合し
たp−トルエンスルホン酸水和物又はp−トルエンスル
ホン酸を加えて本発明の化合物に変換してもよい。
アゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノ
アセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチルエステルを、例えば、
溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁し、少量の水と混合
したp−トルエンスルホン酸水和物特にその一水和物又
はp−トルエンスルホン酸と混合すると、本発明の化合
物が結晶化する。適当な溶媒には、(C1-4)酢酸アル
キルエステル(直鎖又は分枝鎖)、例えば、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類が
含まれ、これらの溶媒には補助溶媒が存在する場合も存
在しない場合もある。適当な補助溶媒には、(C1-4)
アルコール、例えばイソプロパノール又はエタノールが
含まれる。また化合物が溶解し易い溶媒、例えばジクロ
ロメタンに遊離塩基を濃厚形態で溶解し、次いで少量の
水及び例えば(C1-4)酢酸アルキルエステルと混合し
たp−トルエンスルホン酸水和物又はp−トルエンスル
ホン酸を加えて本発明の化合物に変換してもよい。
【0013】さらに本発明の化合物は、7−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロ
キシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの
酸不安定O−ヒドロキシルアミン誘導体、例えば、7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−アセトキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステル又は7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(Z)−トリチルヒドロキシイミノア
セトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポ
キシカルボニルオキシ)エチルエステルで出発し、少量
の水と混合したp−トルエンスルホン酸水和物又はp−
トルエンスルホン酸を加えて生成させてもよい。ヒドロ
キシイミノ基の脱保護及び式Iの化合物の結晶化は同時
に生じ得る。適当な溶媒には上記の溶媒が含まれる。
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロ
キシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの
酸不安定O−ヒドロキシルアミン誘導体、例えば、7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−アセトキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステル又は7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(Z)−トリチルヒドロキシイミノア
セトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポ
キシカルボニルオキシ)エチルエステルで出発し、少量
の水と混合したp−トルエンスルホン酸水和物又はp−
トルエンスルホン酸を加えて生成させてもよい。ヒドロ
キシイミノ基の脱保護及び式Iの化合物の結晶化は同時
に生じ得る。適当な溶媒には上記の溶媒が含まれる。
【0014】驚くべきことには、本発明の化合物は、少
量の水と混合したp−トルエンスルホン酸水和物又はp
−トルエンスルホン酸を加えると、E1101、出発物質と
しての対応セファロスポリン核及び酸不安定保護基によ
り酸素原子上で保護されている7−アシルアミノ側鎖を
含むアシル化溶液からでさえ高純度形態で結晶化するこ
とが見いだされた。
量の水と混合したp−トルエンスルホン酸水和物又はp
−トルエンスルホン酸を加えると、E1101、出発物質と
しての対応セファロスポリン核及び酸不安定保護基によ
り酸素原子上で保護されている7−アシルアミノ側鎖を
含むアシル化溶液からでさえ高純度形態で結晶化するこ
とが見いだされた。
【0015】溶媒系の酢酸イソプロピル/イソプロパノ
ールから析出された2種の化合物である7−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロ
キシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの
塩酸塩及び7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン酸塩の
吸湿性及び残留溶媒含量を表1に示す。
ールから析出された2種の化合物である7−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロ
キシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカル
バモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの
塩酸塩及び7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン酸塩の
吸湿性及び残留溶媒含量を表1に示す。
【0016】
【表1】
【0017】表1から、どちらの塩も同一条件下に析出
且つ処理されたが、p−トルエンスルホン酸塩は対応塩
酸塩に比べて吸湿性及び残留溶媒含量が大分低いことが
わかる。
且つ処理されたが、p−トルエンスルホン酸塩は対応塩
酸塩に比べて吸湿性及び残留溶媒含量が大分低いことが
わかる。
【0018】結晶性の7−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセト
アミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシ
カルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスル
ホン酸塩のX線スペクトルを表2に示す。このX線スペ
クトルは以下の写真条件下に得られた。
ル−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセト
アミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシ
カルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスル
ホン酸塩のX線スペクトルを表2に示す。このX線スペ
クトルは以下の写真条件下に得られた。
【0019】 装置: SiemensX線回折計D−500; 装置パラメーター:管:Cu、Kβ−フィルター:ニッケル; 励起電圧:40kV、X線電流:30mA; 波長:CuKα1+2=1.54060Å (resp.1.5443Å); ステップサイズ:0.01ステップ、測定時間:5秒; 温度:20℃、測定領域:2〜60℃、2θ; 内標準: NBSシリコンSRM640a。
【0020】
【表2】
【0021】X線データにおいて少なくとも以下のd値
(Å):28.247;9.473;5.014;4.
942;3.994を有する結晶性の7−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキ
シイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの
p−トルエンスルホン酸塩も本発明の一部を構成する。
(Å):28.247;9.473;5.014;4.
942;3.994を有する結晶性の7−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキ
シイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバ
モイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの
p−トルエンスルホン酸塩も本発明の一部を構成する。
【0022】本発明は、他の態様において、7−[2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステ
ルの異なる塩、例えば、塩酸塩の製造における、7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステルのp−トルエンスルホン酸塩の使用を提供
する。
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステ
ルの異なる塩、例えば、塩酸塩の製造における、7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステルのp−トルエンスルホン酸塩の使用を提供
する。
【0023】本発明はさらに別の態様において、7−
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステルの塩の製造法を提供し、該方法は、適切な
塩形成剤を用いて、7−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホ
ン酸塩を異なる塩に変換することを含む。
[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステルの塩の製造法を提供し、該方法は、適切な
塩形成剤を用いて、7−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトア
ミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホ
ン酸塩を異なる塩に変換することを含む。
【0024】本発明の化合物から出発して異なる塩を製
造する方法は、それ自体公知の方法、例えば、本発明の
化合物を反応させて遊離塩基を形成し、該遊離塩基を所
望の塩形成剤、例えば、塩酸のような酸と反応させるこ
とにより行うことが可能である。
造する方法は、それ自体公知の方法、例えば、本発明の
化合物を反応させて遊離塩基を形成し、該遊離塩基を所
望の塩形成剤、例えば、塩酸のような酸と反応させるこ
とにより行うことが可能である。
【0025】このようして得られた塩は副生成物の含量
が実質的に低くなり得る。
が実質的に低くなり得る。
【0026】
【実施例】以下の実施例において、全ての温度は摂氏で
示されている。
示されている。
【0027】実施例1:7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステル7gを、酢酸イソプロピル11.7mlと
イソプロパノール2.3mlの混合物に導入する。該懸
濁液に、p−トルエンスルホン酸一水和物2.7gを加
え、溶液を得るまで撹拌する。酢酸イソプロピル11.
7mlを加えて撹拌を停止する。7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソ
プロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルのp−ト
ルエンスルホン酸塩が結晶化する。結晶ブロックを約1
0分間撹拌し、酢酸イソプロピル117mlとゆっくり
混合する。結晶懸濁液を氷で冷却しながらさらに1時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩放置する。
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステル7gを、酢酸イソプロピル11.7mlと
イソプロパノール2.3mlの混合物に導入する。該懸
濁液に、p−トルエンスルホン酸一水和物2.7gを加
え、溶液を得るまで撹拌する。酢酸イソプロピル11.
7mlを加えて撹拌を停止する。7−[2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイ
ルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソ
プロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルのp−ト
ルエンスルホン酸塩が結晶化する。結晶ブロックを約1
0分間撹拌し、酢酸イソプロピル117mlとゆっくり
混合する。結晶懸濁液を氷で冷却しながらさらに1時間
撹拌し、冷蔵庫内に一晩放置する。
【0028】吸引漏斗を通して結晶を単離し、少量の酢
酸イソプロピルで洗浄、真空下に40°で3時間乾燥す
る。
酸イソプロピルで洗浄、真空下に40°で3時間乾燥す
る。
【0029】1HNMR(dmso−d6)(ppm):
12.37(1H,s,OH);9.77−9,76
(1H,dx2,J=8Hz,CONH);9.15
(2H,b,NH2);7.52(2H,d,J=5H
z,ArH);7.14(2H,d,J=5Hz,Ar
H);6.88(1H,s,5''′);6.87−6.
80(1H,qx2,J=5Hz,2′);5.87−
5.84(1H,ddx2,J=8.5Hz,7);
5.42−5.21(1H,dx2,J=5Hz,
6);4.39−4.38(1H,dx2,J=13H
z,1''Ha);4.79(1H,sep,J=6H
z,4′);4.69−4.67(1H,dx2,J=
13Hz,1''Hb);3.72,3.70(1H,d
x2,J=18Hz,4Ha);3.59,3.58
(1H,dx2,J=18Hz,4Hb);2.83−
2.81(6H,sx2,3'');2.29(3H,
s);1.49(3H,d,J=5Hz,2'CH3);
1.23−1.22(6H,dx2,J=6Hz,
5')。
12.37(1H,s,OH);9.77−9,76
(1H,dx2,J=8Hz,CONH);9.15
(2H,b,NH2);7.52(2H,d,J=5H
z,ArH);7.14(2H,d,J=5Hz,Ar
H);6.88(1H,s,5''′);6.87−6.
80(1H,qx2,J=5Hz,2′);5.87−
5.84(1H,ddx2,J=8.5Hz,7);
5.42−5.21(1H,dx2,J=5Hz,
6);4.39−4.38(1H,dx2,J=13H
z,1''Ha);4.79(1H,sep,J=6H
z,4′);4.69−4.67(1H,dx2,J=
13Hz,1''Hb);3.72,3.70(1H,d
x2,J=18Hz,4Ha);3.59,3.58
(1H,dx2,J=18Hz,4Hb);2.83−
2.81(6H,sx2,3'');2.29(3H,
s);1.49(3H,d,J=5Hz,2'CH3);
1.23−1.22(6H,dx2,J=6Hz,
5')。
【0030】トシラートの化学量論量:計算値:22.
28%;HPLCによる実測値:22.3%。
28%;HPLCによる実測値:22.3%。
【0031】融点(未補正):140°で褐変し始め、
185°で分解が始まる。
185°で分解が始まる。
【0032】実施例2:7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩 ジクロロメタン420ml中の7−アミノ−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステルの塩酸塩42.2gに、N,O−ビストリ
メチルシリルアセトアミド48.6mlを氷で冷却しな
がら滴下する。該溶液に、2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩28.2gを氷で冷却しながら20分かけて
少しずつ加え、氷で冷却しながら45分間撹拌する。次
いでアシル化混合物を飽和NaHCO3溶液250ml
に注ぎ、さらにNaHCO3溶液を加えて、pH値を
7.5に調整する。相を分離し、水相をジクロロメタン
105mlで洗浄し、ジクロロメタン相を合わせて、水
250mlで洗浄する。p−トルエンスルホン酸一水和
物34.2gを加え、得られた溶液を85分間撹拌す
る。水300mlを加え、相を分離し、水相をジクロロ
メタン100mlで洗浄し、合わせたジクロロメタン相
を水200mlで洗浄する。ジクロロメタン相をNa2
SO4上で乾燥し、真空下に浴温30°で蒸発させて濃
縮する。蒸発後の残留物を、ジクロロメタン110ml
と水1.7mlの混合物に溶解し、溶液を酢酸イソプロ
ピル1464mlに30分かけて滴下する。7−[2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステ
ルのp−トルエンスルホン酸塩が結晶化する。懸濁液を
氷で冷却しながらさらに90分間撹拌し、吸引漏斗を通
して結晶を濾過し、総量225mlの酢酸イソプロピル
で洗浄し、室温で17時間真空乾燥する。
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩 ジクロロメタン420ml中の7−アミノ−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステルの塩酸塩42.2gに、N,O−ビストリ
メチルシリルアセトアミド48.6mlを氷で冷却しな
がら滴下する。該溶液に、2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−(Z)−アセトキシイミノ酢酸クロ
リド塩酸塩28.2gを氷で冷却しながら20分かけて
少しずつ加え、氷で冷却しながら45分間撹拌する。次
いでアシル化混合物を飽和NaHCO3溶液250ml
に注ぎ、さらにNaHCO3溶液を加えて、pH値を
7.5に調整する。相を分離し、水相をジクロロメタン
105mlで洗浄し、ジクロロメタン相を合わせて、水
250mlで洗浄する。p−トルエンスルホン酸一水和
物34.2gを加え、得られた溶液を85分間撹拌す
る。水300mlを加え、相を分離し、水相をジクロロ
メタン100mlで洗浄し、合わせたジクロロメタン相
を水200mlで洗浄する。ジクロロメタン相をNa2
SO4上で乾燥し、真空下に浴温30°で蒸発させて濃
縮する。蒸発後の残留物を、ジクロロメタン110ml
と水1.7mlの混合物に溶解し、溶液を酢酸イソプロ
ピル1464mlに30分かけて滴下する。7−[2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステ
ルのp−トルエンスルホン酸塩が結晶化する。懸濁液を
氷で冷却しながらさらに90分間撹拌し、吸引漏斗を通
して結晶を濾過し、総量225mlの酢酸イソプロピル
で洗浄し、室温で17時間真空乾燥する。
【0033】1HNMRは実施例1の場合と同様であ
る。
る。
【0034】実施例3:7−[2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩による7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルの塩酸塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約87l中の7−アミノ−3
−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオ
キシ)エチルエステル8.65kgの溶液をN,O−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド4.74kgと約−7
°の温度で混合する。約0°で30分かけて2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−アセトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩5.59kgを5回にわけ
て加える。1回分を加えるごとに常に溶液が得られる。
さらに50分してから、混合物を−12°に冷却し、ト
リエチルアミン3.06lを徐々に滴下する。反応混合
物を、水80l、酢酸イソプロピル20l及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液20lの混合物に徐々に流し込む。相
を分離し、有機相を水40lで再抽出する。飽和重炭酸
塩溶液を加えて水相のpHを7.4に調整する。有機相
を真空下に慎重に蒸発させて約40lに濃縮する。残留
物にイソプロパノール8l及びトルエンスルホン酸一水
和物6.1kgを加え、混合物を35°で2時間撹拌す
る。30分後、混合物を優先析出させると、7−[2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステ
ルが結晶化する。該懸濁液に酢酸イソプロピルエステル
120lを滴下し、反応混合物をさらに2時間約20°
の温度で放置して結晶化させる。結晶を単離し、総量5
0lの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥させる。
ール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセ
トアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキ
シカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンス
ルホン酸塩による7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルの塩酸塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約87l中の7−アミノ−3
−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオ
キシ)エチルエステル8.65kgの溶液をN,O−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド4.74kgと約−7
°の温度で混合する。約0°で30分かけて2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−アセトキ
シイミノ酢酸クロリド塩酸塩5.59kgを5回にわけ
て加える。1回分を加えるごとに常に溶液が得られる。
さらに50分してから、混合物を−12°に冷却し、ト
リエチルアミン3.06lを徐々に滴下する。反応混合
物を、水80l、酢酸イソプロピル20l及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液20lの混合物に徐々に流し込む。相
を分離し、有機相を水40lで再抽出する。飽和重炭酸
塩溶液を加えて水相のpHを7.4に調整する。有機相
を真空下に慎重に蒸発させて約40lに濃縮する。残留
物にイソプロパノール8l及びトルエンスルホン酸一水
和物6.1kgを加え、混合物を35°で2時間撹拌す
る。30分後、混合物を優先析出させると、7−[2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒ
ドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチル
カルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステ
ルが結晶化する。該懸濁液に酢酸イソプロピルエステル
120lを滴下し、反応混合物をさらに2時間約20°
の温度で放置して結晶化させる。結晶を単離し、総量5
0lの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥させる。
【0035】酢酸イソプロピル750mlとイソプロパ
ノール150mlの混合物を5°に冷却する。上記のよ
うに生成された7−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン
酸塩30gを撹拌しながら加える。氷水300mlを加
えて溶液を得る。飽和重炭酸塩溶液35mlを加え、混
合物を氷で冷却しながら10分間撹拌する。少量の重炭
酸ナトリウムを加えてpH値を5.3に調整する。相を
分離し、有機相を氷で冷却しながら水150mlで洗浄
する。少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、pH
値を5.9に調整する。相を分離し、有機相をイソプロ
パノール30mlと8NのHCl5.7mlの混合物と
混合する。溶液を蒸発させて総重量を約150gに濃縮
する。蒸発後の残留物を激しく撹拌した酢酸イソプロピ
ル1200mlに30分かけて滴下する。得られた懸濁
液を氷で冷却しながらさらに30分間撹拌し、7−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエス
テルの塩酸塩を単離し、総量150mlの酢酸イソプロ
ピルで洗浄、一晩乾燥する。
ノール150mlの混合物を5°に冷却する。上記のよ
うに生成された7−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン
酸塩30gを撹拌しながら加える。氷水300mlを加
えて溶液を得る。飽和重炭酸塩溶液35mlを加え、混
合物を氷で冷却しながら10分間撹拌する。少量の重炭
酸ナトリウムを加えてpH値を5.3に調整する。相を
分離し、有機相を氷で冷却しながら水150mlで洗浄
する。少量の飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、pH
値を5.9に調整する。相を分離し、有機相をイソプロ
パノール30mlと8NのHCl5.7mlの混合物と
混合する。溶液を蒸発させて総重量を約150gに濃縮
する。蒸発後の残留物を激しく撹拌した酢酸イソプロピ
ル1200mlに30分かけて滴下する。得られた懸濁
液を氷で冷却しながらさらに30分間撹拌し、7−[2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−
ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチ
ルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエス
テルの塩酸塩を単離し、総量150mlの酢酸イソプロ
ピルで洗浄、一晩乾燥する。
【0036】1HNMRはEP0484966号におけ
るものと同様である。
るものと同様である。
【0037】比較実施例:7−[2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノア
セトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポ
キシカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエン
スルホン酸塩の中間単離を行わない7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシ
イミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イ
ソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの塩酸
塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約73ml中の7−アミノ−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチルエステル8.63gの溶液を0°に冷却
し、N,O−ビストリメチルシリルアセトアミド5.6
mlと混合する。同じ温度で、2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−アセトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩5.7gを約25分かけて少量ずつ加え
る。溶液は各添加毎に常に生成される。反応混合物を−
10°〜−12°に冷却する。20分かけてトリエチル
アミン3mlを滴下し、得られた懸濁液を、氷で冷却し
ながら20分かけて、水72ml、酢酸イソプロピル2
3ml及び飽和重炭酸ナトリウム溶液23mlの混合物
に滴下する。相を分離し、有機相を水36mlで再抽出
する。重炭酸ナトリウムを加えて水相のpHを7.3に
調整する。有機相をイソプロパノール40ml、水14
ml及び濃硫酸1.8mlと連続的に混合する。混合物
を室温で4時間撹拌し、一晩冷蔵庫内に置く。溶液を酢
酸イソプロピル20mlで希釈し、水100mlを加え
る。2NのNaOHを加えて混合物のpHを5.28に
調整する。相を分離し、有機相を水50mlで再抽出
し、2NのNaOHを慎重に加えてpHを5.27に調
整する。再び相を分離し、次いで有機相を慎重に蒸発さ
せて濃縮する。残留物を、酢酸イソプロピルエステル3
1ml、イソプロパノール9ml及び濃塩酸1.7ml
の混合物に溶解する。該溶液を撹拌下に20分かけて酢
酸イソプロピルエステル620mlに加える。沈殿物を
氷浴中さらに1時間撹拌し、7−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノ
アセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの塩酸塩を単
離し、総量93mlの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥す
る。
ゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノア
セトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポ
キシカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエン
スルホン酸塩の中間単離を行わない7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシ
イミノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモ
イルオキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イ
ソプロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの塩酸
塩の製造 酢酸イソプロピルエステル約73ml中の7−アミノ−
3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニル
オキシ)エチルエステル8.63gの溶液を0°に冷却
し、N,O−ビストリメチルシリルアセトアミド5.6
mlと混合する。同じ温度で、2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(Z)−アセトキシイミノ酢酸
クロリド塩酸塩5.7gを約25分かけて少量ずつ加え
る。溶液は各添加毎に常に生成される。反応混合物を−
10°〜−12°に冷却する。20分かけてトリエチル
アミン3mlを滴下し、得られた懸濁液を、氷で冷却し
ながら20分かけて、水72ml、酢酸イソプロピル2
3ml及び飽和重炭酸ナトリウム溶液23mlの混合物
に滴下する。相を分離し、有機相を水36mlで再抽出
する。重炭酸ナトリウムを加えて水相のpHを7.3に
調整する。有機相をイソプロパノール40ml、水14
ml及び濃硫酸1.8mlと連続的に混合する。混合物
を室温で4時間撹拌し、一晩冷蔵庫内に置く。溶液を酢
酸イソプロピル20mlで希釈し、水100mlを加え
る。2NのNaOHを加えて混合物のpHを5.28に
調整する。相を分離し、有機相を水50mlで再抽出
し、2NのNaOHを慎重に加えてpHを5.27に調
整する。再び相を分離し、次いで有機相を慎重に蒸発さ
せて濃縮する。残留物を、酢酸イソプロピルエステル3
1ml、イソプロパノール9ml及び濃塩酸1.7ml
の混合物に溶解する。該溶液を撹拌下に20分かけて酢
酸イソプロピルエステル620mlに加える。沈殿物を
氷浴中さらに1時間撹拌し、7−[2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノ
アセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオ
キシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロ
ポキシカルボニルオキシ)エチルエステルの塩酸塩を単
離し、総量93mlの酢酸イソプロピルで洗浄、乾燥す
る。
【0038】HPLCにより最終生成物(塩酸塩)の純
度をモニターする: トシラートの単離を行わない方法(比較例):副生成物
4.17%; トシラートの単離を行う方法(実施例3) :副生成物
0.96%。
度をモニターする: トシラートの単離を行わない方法(比較例):副生成物
4.17%; トシラートの単離を行う方法(実施例3) :副生成物
0.96%。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平4−282388(JP,A) 特開 平3−24086(JP,A) 特開 昭55−73691(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/545 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (6)
- 【請求項1】 7−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン
酸塩。 - 【請求項2】 式: 【化1】 を有する結晶性の7−[2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルのp−トルエンスルホン
酸塩。 - 【請求項3】 X線データにおいて少なくとも以下のd
値(Å):28.247;9.473;5.014;
4.942;3.994を有する請求項2に記載の化合
物。 - 【請求項4】 7−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルの異なる塩の製造におけ
る7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,
N−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)
エチルエステルのp−トルエンスルホン酸塩の使用。 - 【請求項5】 7−[2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド]−3−N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプロポキシカル
ボニルオキシ)エチルエステルの塩の製造法であって、
7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(Z)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−N,N
−ジメチルカルバモイルオキシメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(イソプロポキシカルボニルオキシ)エ
チルエステルのp−トルエンスルホン酸塩を適切な塩形
成剤を用いて異なる塩に変換することを含む前記方法。 - 【請求項6】 有効成分として7−[2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(Z)−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド]−3−N,N−ジメチルカルバモイル
オキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(イソプ
ロポキシカルボニルオキシ)エチルエステルのp−トル
エンスルホン酸塩を含む医薬組成物。
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