JP2939129B2 - セファロスポリンの合成における中間体 - Google Patents
セファロスポリンの合成における中間体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はセファロスポリンの合成
における中間体に係る。本発明は１態様によると、グア
ニジン及びジアザビシクロアルキレン塩を含む７−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（＝ＨＡＣＡ）の新規アミジン塩を提供する。
における中間体に係る。本発明は１態様によると、グア
ニジン及びジアザビシクロアルキレン塩を含む７−アミ
ノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（＝ＨＡＣＡ）の新規アミジン塩を提供する。
【０００２】特に、本発明は式：
【０００３】
【化３】
【０００４】［式中、Ｘ+は式：
【０００５】
【化４】
【０００６】｛式中、 （ｉ）Ｙは式−ＮＲ3Ｒ4の基を表し且つ、 ａ）Ｒ1〜Ｒ5は同一もしくは異なり、各々独立して水
素、任意に置換されたアルキルもしくアリールであるか
又は、 ｂ）置換基Ｒ1〜Ｒ5のうちで異なる窒素原子に結合した
２個の基は、一緒になって−（ＣＨ2）2−もしくは−
（ＣＨ2）3−基を形成し、残りの置換基Ｒ1〜Ｒ5は上記
と同義であるか又は、 （ｉｉ）ＹはＲ2と一緒になって−（ＣＨ2）3−もしく
は−（ＣＨ2）5−基を表し、Ｒ1及びＲ5は一緒になって
−（ＣＨ2）3−基を表す｝の化合物を表す］の化合物を
提供する。
素、任意に置換されたアルキルもしくアリールであるか
又は、 ｂ）置換基Ｒ1〜Ｒ5のうちで異なる窒素原子に結合した
２個の基は、一緒になって−（ＣＨ2）2−もしくは−
（ＣＨ2）3−基を形成し、残りの置換基Ｒ1〜Ｒ5は上記
と同義であるか又は、 （ｉｉ）ＹはＲ2と一緒になって−（ＣＨ2）3−もしく
は−（ＣＨ2）5−基を表し、Ｒ1及びＲ5は一緒になって
−（ＣＨ2）3−基を表す｝の化合物を表す］の化合物を
提供する。
【０００７】ＨＡＣＡは非常に有効なセファロスポリン
の出発物質として極めて有用である。その７位をアシル
化すると、対応する７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を形成し、同様
に、３位のヒドロキシ基と任意に４位のカルボン基を交
換すると、一連の非常に有効な誘導体を形成する。例え
ば、活性物質：
の出発物質として極めて有用である。その７位をアシル
化すると、対応する７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸を形成し、同様
に、３位のヒドロキシ基と任意に４位のカルボン基を交
換すると、一連の非常に有効な誘導体を形成する。例え
ば、活性物質：
【０００８】
【化５】
【０００９】を製造することができる。
【００１０】本発明者らはこのようなセファロスポリン
の製造における経済的な合成に特に有用なＨＡＣＡの特
定形態を知見した。これらは溶剤又は溶剤混合物中でＨ
ＡＣＡの安定な可溶性形態であるため、誘導体化試薬の
反応性により、溶剤を交換する必要又は中間段階を分離
する必要なしに、７位及びその後、必要に応じて３位に
誘導体化をもたらすことができる。
の製造における経済的な合成に特に有用なＨＡＣＡの特
定形態を知見した。これらは溶剤又は溶剤混合物中でＨ
ＡＣＡの安定な可溶性形態であるため、誘導体化試薬の
反応性により、溶剤を交換する必要又は中間段階を分離
する必要なしに、７位及びその後、必要に応じて３位に
誘導体化をもたらすことができる。
【００１１】驚くべきことに、ＨＡＣＡの可溶性形態は
そのアミジン塩として知見され、従って、一方では対応
する塩基の高塩基性にも拘わらず安定であり、他方では
多数の溶剤又は溶剤混合物に可溶性であるため、誘導体
化試薬の反応性及び溶解性に応じてセファロスポリン終
産物又は中間生成物の合成に多数の選択が可能である。
そのアミジン塩として知見され、従って、一方では対応
する塩基の高塩基性にも拘わらず安定であり、他方では
多数の溶剤又は溶剤混合物に可溶性であるため、誘導体
化試薬の反応性及び溶解性に応じてセファロスポリン終
産物又は中間生成物の合成に多数の選択が可能である。
【００１２】アミジンは、−Ｎ＝Ｃ−Ｎ−基の炭素原子
に別のアミン基を有するグアニジン即ちアミノアミジン
も包含する。適切なグアニジンは例えばＹが式−ＮＲ3
Ｒ4の基を表し且つ、 ａ）Ｒ1〜Ｒ5が同一もしくは異なり、各々独立して水
素、任意に置換されたアルキルもしくアリールを表すか
又は、 ｂ）置換基Ｒ1〜Ｒ5のうちで異なる窒素原子に結合した
２個の基が、一緒になって−（ＣＨ2）2−もしくは−
（ＣＨ2）3−基を形成し、残りの置換基Ｒ1〜Ｒ5が上記
と同義である式ＩＩの化合物である。
に別のアミン基を有するグアニジン即ちアミノアミジン
も包含する。適切なグアニジンは例えばＹが式−ＮＲ3
Ｒ4の基を表し且つ、 ａ）Ｒ1〜Ｒ5が同一もしくは異なり、各々独立して水
素、任意に置換されたアルキルもしくアリールを表すか
又は、 ｂ）置換基Ｒ1〜Ｒ5のうちで異なる窒素原子に結合した
２個の基が、一緒になって−（ＣＨ2）2−もしくは−
（ＣＨ2）3−基を形成し、残りの置換基Ｒ1〜Ｒ5が上記
と同義である式ＩＩの化合物である。
【００１３】明記しない限り、炭素含有基は好ましくは
２０個までの炭素を含む。
２０個までの炭素を含む。
【００１４】好ましくはＲ1〜Ｒ5は各々独立して水素、
非置換アルキル、フェニル基により置換されたアルキル
（例えばベンジル）、又は非置換アリールである。
非置換アルキル、フェニル基により置換されたアルキル
（例えばベンジル）、又は非置換アリールである。
【００１５】アルキルは好ましくは（Ｃ1−Ｃ8）アルキ
ル、より好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを意味する。
アリールは好ましくはフェニル、ナフチル又は芳香族複
素環基のようなアリール構造を有する基を意味する。よ
り好ましくはアリールはフェニル基を意味する。
ル、より好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルを意味する。
アリールは好ましくはフェニル、ナフチル又は芳香族複
素環基のようなアリール構造を有する基を意味する。よ
り好ましくはアリールはフェニル基を意味する。
【００１６】アルキル及びアリールは、アシル化及びそ
の他の誘導体化のような後続反応段階の反応条件下で不
活性な基により任意に置換され得る。このような基はア
ルキルの場合には例えばアリール（例えばフェニル）、
ニトロ基、保護ヒドロキシ基、保護チオ基又は保護アミ
ン基であり、アリールの場合には例えばアルキル、アリ
ール、保護ヒドロキシ基、保護チオ基、ハロゲン、ニト
ロ基、保護アミノ基である。保護基はアシル化反応及び
その他の誘導体化反応を妨げないものとする。
の他の誘導体化のような後続反応段階の反応条件下で不
活性な基により任意に置換され得る。このような基はア
ルキルの場合には例えばアリール（例えばフェニル）、
ニトロ基、保護ヒドロキシ基、保護チオ基又は保護アミ
ン基であり、アリールの場合には例えばアルキル、アリ
ール、保護ヒドロキシ基、保護チオ基、ハロゲン、ニト
ロ基、保護アミノ基である。保護基はアシル化反応及び
その他の誘導体化反応を妨げないものとする。
【００１７】Ｒ1〜Ｒ5が各々独立して水素、メチル、エ
チル、ベンジル又はフェニルである式ＩＩのグアニジン
が特に有用であり、例えばテトラメチルグアニジン、ペ
ンタメチルグアニジン又はメチルフェニルグアニジン、
好ましくはテトラメチルグアニジンを挙げることができ
る。
チル、ベンジル又はフェニルである式ＩＩのグアニジン
が特に有用であり、例えばテトラメチルグアニジン、ペ
ンタメチルグアニジン又はメチルフェニルグアニジン、
好ましくはテトラメチルグアニジンを挙げることができ
る。
【００１８】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ＨＡＣ
Ａの塩は、Ｎａ塩（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ４５／５， ７２１頁以下，１９９２）及
びトリエチルアンモニウム塩（ＥＳ４０３ ５２３）が
公知である。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓにはＨＡＣＡと２−（２−クロルアセタミドチア
ゾール−４−イル）−２（Ｚ）−メトキシミノアセチル
クロリド塩酸塩とのナトリウム塩が記載されている。こ
こでは、ＨＡＣＡをＴＨＦ／水混合物中でナトリウム塩
としてアシル化した後、保護基を除去する。収率は５０
％に過ぎず、ヒドロキシ基の誘導体化は別段階で実施さ
れる。更に、水はこのような感受性誘導体化反応に非常
に好ましくない溶剤である。ＥＳ ４０３ ５２３の実
施例３では、溶剤系に言及せずにＨＡＣＡのトリエチル
アンモニウム塩をアシル化しているが、同時に望ましく
ないラクトン化が生じる。本発明者らはＨＡＣＡがトリ
エチルアミンを使用して例えばジクロロメタン又はメタ
ノールに溶解できないことを知見した。
Ａの塩は、Ｎａ塩（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ４５／５， ７２１頁以下，１９９２）及
びトリエチルアンモニウム塩（ＥＳ４０３ ５２３）が
公知である。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓにはＨＡＣＡと２−（２−クロルアセタミドチア
ゾール−４−イル）−２（Ｚ）−メトキシミノアセチル
クロリド塩酸塩とのナトリウム塩が記載されている。こ
こでは、ＨＡＣＡをＴＨＦ／水混合物中でナトリウム塩
としてアシル化した後、保護基を除去する。収率は５０
％に過ぎず、ヒドロキシ基の誘導体化は別段階で実施さ
れる。更に、水はこのような感受性誘導体化反応に非常
に好ましくない溶剤である。ＥＳ ４０３ ５２３の実
施例３では、溶剤系に言及せずにＨＡＣＡのトリエチル
アンモニウム塩をアシル化しているが、同時に望ましく
ないラクトン化が生じる。本発明者らはＨＡＣＡがトリ
エチルアミンを使用して例えばジクロロメタン又はメタ
ノールに溶解できないことを知見した。
【００１９】所定の７−アミノ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸誘導体とアミジン及びグアニジンとの塩は例え
ばＥＰ １２７ ５４１から公知であるが、記載されて
いる全β−ラクタム核は３位に非反応性置換基を有して
おり、例えば３位の置換基は単なるメチル基又は硫黄複
素環であり得る。これとは対照的にはヒドロキシ基を有
するＨＡＣＡは３位に反応性官能基を有する。β−ラク
タムはアルコールに対して不活性であることが知られて
いる。更に、３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の場合にはラクトン化の危険が極めて大き
い。
ルボン酸誘導体とアミジン及びグアニジンとの塩は例え
ばＥＰ １２７ ５４１から公知であるが、記載されて
いる全β−ラクタム核は３位に非反応性置換基を有して
おり、例えば３位の置換基は単なるメチル基又は硫黄複
素環であり得る。これとは対照的にはヒドロキシ基を有
するＨＡＣＡは３位に反応性官能基を有する。β−ラク
タムはアルコールに対して不活性であることが知られて
いる。更に、３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の場合にはラクトン化の危険が極めて大き
い。
【００２０】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、本発明
のＨＡＣＡの塩は溶液中で安定であり、実際にアルコー
ル基によるβ−ラクタム環の分子間求核開環を介して強
塩基の存在下で分解することもないし、分子内ラクトン
化も生じない。
のＨＡＣＡの塩は溶液中で安定であり、実際にアルコー
ル基によるβ−ラクタム環の分子間求核開環を介して強
塩基の存在下で分解することもないし、分子内ラクトン
化も生じない。
【００２１】本発明の塩は例えば好ましくは溶剤中でＨ
ＡＣＡを対応するアミジン又はグアニジンと接触させる
ことにより製造することができる。非プロトン性溶剤中
では、使用するＨＡＣＡを基にして好ましくはほぼ化学
量論的な量、好ましくは１．０〜１．２当量のアミジン
又はグアニジンを使用する。プロトン性溶剤（例えばメ
タノール）中で溶液を得るためには、約１．５〜２．
０、例えば１．８当量までに増量すべきである。本発明
の塩は非溶剤を溶液に加えることにより単離することが
できる。例えばＨＡＣＡのテトラメチルグアニジニウム
塩は、メチルｔｅｒｔ．ブチルエーテル又はアセトンを
メタノール溶液に加えることによりジクロロメタン溶液
からシロップ形態で沈殿し得る。１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−５−エン（＝ＤＢＮ）塩はクロ
ロホルムから結晶させることができ、テトラメチルグア
ニジニウム塩は同様にジクロロメタンから結晶させるこ
とができる。
ＡＣＡを対応するアミジン又はグアニジンと接触させる
ことにより製造することができる。非プロトン性溶剤中
では、使用するＨＡＣＡを基にして好ましくはほぼ化学
量論的な量、好ましくは１．０〜１．２当量のアミジン
又はグアニジンを使用する。プロトン性溶剤（例えばメ
タノール）中で溶液を得るためには、約１．５〜２．
０、例えば１．８当量までに増量すべきである。本発明
の塩は非溶剤を溶液に加えることにより単離することが
できる。例えばＨＡＣＡのテトラメチルグアニジニウム
塩は、メチルｔｅｒｔ．ブチルエーテル又はアセトンを
メタノール溶液に加えることによりジクロロメタン溶液
からシロップ形態で沈殿し得る。１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−５−エン（＝ＤＢＮ）塩はクロ
ロホルムから結晶させることができ、テトラメチルグア
ニジニウム塩は同様にジクロロメタンから結晶させるこ
とができる。
【００２２】適切な溶剤は例えば塩素化炭化水素類（例
えばジクロロメタン）、エーテル類（例えばテトラヒド
ロフラン）、アルコール類（例えばメタノール）、アミ
ド類（例えばジメチルホルムアミド）、スルホキシドも
しくはスルホン類（例えばスルホラン）、ケトン類（例
えばアセトン、メチルイソブチルケトン）、アセトニト
リル又はこのような溶剤の混合物である。好適溶剤はジ
クロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、ア
セトン又はアセトニトリルであり、ジクロロメタン、メ
タノール又はアセトニトリルが特に好ましい。
えばジクロロメタン）、エーテル類（例えばテトラヒド
ロフラン）、アルコール類（例えばメタノール）、アミ
ド類（例えばジメチルホルムアミド）、スルホキシドも
しくはスルホン類（例えばスルホラン）、ケトン類（例
えばアセトン、メチルイソブチルケトン）、アセトニト
リル又はこのような溶剤の混合物である。好適溶剤はジ
クロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、ア
セトン又はアセトニトリルであり、ジクロロメタン、メ
タノール又はアセトニトリルが特に好ましい。
【００２３】別の態様によると、本発明はセファロスポ
リンの製造方法を提供し、該方法は７−アミノ−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のアミ
ジン塩を７位でアシル化する段階と、必要に応じて生成
物を他のセファロスポリンに変換し、特に生成物を３−
ヒドロキシメチル基から誘導体に変換する段階とを含
む。
リンの製造方法を提供し、該方法は７−アミノ−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のアミ
ジン塩を７位でアシル化する段階と、必要に応じて生成
物を他のセファロスポリンに変換し、特に生成物を３−
ヒドロキシメチル基から誘導体に変換する段階とを含
む。
【００２４】別の態様によると、本発明はセファロスポ
リンの製造における７−アミノ−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸のアミジン塩の使用を
提供する。
リンの製造における７−アミノ−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸のアミジン塩の使用を
提供する。
【００２５】本発明の塩は高収率でアミノ基上でアシル
化することができる。反応は、例えば後述する実施例に
記載するような方法で任意の従来のアシル化方法を使用
して実施することができる。好ましくは、アシル化に使
用されるカルボン酸は活性化形態である。カルボン酸の
適切な活性化形態は酸塩化物、（混合）無水物、活性化
エステル又はカルボン酸−カルボジイミド系である。必
要に応じて遊離する酸を結合するために、塩基、好まし
くは有機窒素塩基を加えてもよい。
化することができる。反応は、例えば後述する実施例に
記載するような方法で任意の従来のアシル化方法を使用
して実施することができる。好ましくは、アシル化に使
用されるカルボン酸は活性化形態である。カルボン酸の
適切な活性化形態は酸塩化物、（混合）無水物、活性化
エステル又はカルボン酸−カルボジイミド系である。必
要に応じて遊離する酸を結合するために、塩基、好まし
くは有機窒素塩基を加えてもよい。
【００２６】反応が生じたら、ＨＡＣＡの対応するアシ
ル誘導体を例えば３位のヒドロキシ基上で更に他のセフ
ァロスポリンにｉｎ ｓｉｔｕ変換し、例えば化合物Ｓ
１１０８又はＲＯ ２３−９４２４を生成し、必要に応
じて反応性基を一時的に保護し、必要に応じてアシル誘
導体を予め分離してもよい。３位の反応はアルコールの
慣用の誘導体化反応、例えば活性化カルボン酸誘導体と
のエステル形成、イソシアネートとのカルバメート形成
又はアルコールの活性化誘導体による求核性置換であ
り、このような反応は任意の適切な従来方法を使用して
実施することができる。
ル誘導体を例えば３位のヒドロキシ基上で更に他のセフ
ァロスポリンにｉｎ ｓｉｔｕ変換し、例えば化合物Ｓ
１１０８又はＲＯ ２３−９４２４を生成し、必要に応
じて反応性基を一時的に保護し、必要に応じてアシル誘
導体を予め分離してもよい。３位の反応はアルコールの
慣用の誘導体化反応、例えば活性化カルボン酸誘導体と
のエステル形成、イソシアネートとのカルバメート形成
又はアルコールの活性化誘導体による求核性置換であ
り、このような反応は任意の適切な従来方法を使用して
実施することができる。
【００２７】有機溶剤中の本発明の塩の驚くべき安定性
及び溶解性の結果として、一方では良好な収率及び良好
な純度でＨＡＣＡの種々多様なＮ−アシル誘導体を製造
するためにアシル化剤を自由に選択することができ、他
方では必要に応じて感受性試薬とのｉｎ ｓｉｔｕアシ
ル化反応と同一の溶剤（系）中で第２の反応シーケン
ス、即ちヒドロキシ基上の別の誘導体化を実施できるよ
うに溶剤（系）を選択することができる。
及び溶解性の結果として、一方では良好な収率及び良好
な純度でＨＡＣＡの種々多様なＮ−アシル誘導体を製造
するためにアシル化剤を自由に選択することができ、他
方では必要に応じて感受性試薬とのｉｎ ｓｉｔｕアシ
ル化反応と同一の溶剤（系）中で第２の反応シーケン
ス、即ちヒドロキシ基上の別の誘導体化を実施できるよ
うに溶剤（系）を選択することができる。
【００２８】より詳細且つ非限定的に本発明を説明する
以下の実施例において、温度は摂氏である。略称は以下
の通りである。
以下の実施例において、温度は摂氏である。略称は以下
の通りである。
【００２９】ＨＡＣＡ＝７−アミノ−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸、ＴＨＦ＝テトラ
ヒドロフラン、ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−５−エン、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデク−７−エン。
チル−３−セフェム−４−カルボン酸、ＴＨＦ＝テトラ
ヒドロフラン、ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−５−エン、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］ウンデク−７−エン。
【００３０】
実施例１： ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸とテトラメチルグアニジンと
の塩 ＨＡＣＡ１ｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁した。テト
ラメチルグアニジン１．２当量の添加後、室温で５分以
内に溶液が得られた。この溶液にメチルｔｅｒｔ．ブチ
ルエーテル約５ｍｌを加えると、シロップ状の沈殿が形
成された。上清溶液をデカントし、残渣にメチルｔｅｒ
ｔ．ブチルエーテルを加えてくだき、乾燥した。標記化
合物がシロップとして得られた。
セフェム−４−カルボン酸とテトラメチルグアニジンと
の塩 ＨＡＣＡ１ｇをジクロロメタン３ｍｌに懸濁した。テト
ラメチルグアニジン１．２当量の添加後、室温で５分以
内に溶液が得られた。この溶液にメチルｔｅｒｔ．ブチ
ルエーテル約５ｍｌを加えると、シロップ状の沈殿が形
成された。上清溶液をデカントし、残渣にメチルｔｅｒ
ｔ．ブチルエーテルを加えてくだき、乾燥した。標記化
合物がシロップとして得られた。
【００３１】実施例２： ７−アミノ−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸とテトラメチル
グアニジンとの塩 ＨＡＣＡ２３ｇをジクロロメタン１３０ｍｌに懸濁し
た。テトラメチルグアニジン１．２当量の添加後、０℃
で３０分以内に溶液が得られた。この溶液を−２５℃に
冷却し、接種した。標記化合物が結晶したので濾取し
た。結晶を冷ジクロロメタンで洗い、乾燥した。融点：
１５０−１５４℃（分解）。
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸とテトラメチル
グアニジンとの塩 ＨＡＣＡ２３ｇをジクロロメタン１３０ｍｌに懸濁し
た。テトラメチルグアニジン１．２当量の添加後、０℃
で３０分以内に溶液が得られた。この溶液を−２５℃に
冷却し、接種した。標記化合物が結晶したので濾取し
た。結晶を冷ジクロロメタンで洗い、乾燥した。融点：
１５０−１５４℃（分解）。
【００３２】適宜、上記実施例に記載したと同様の方法
で以下のＨＡＣＡ塩を得た。
で以下のＨＡＣＡ塩を得た。
【００３３】
【表１】
【００３４】本発明の塩を使用してセファロスポリン終
産物、例えば以下の生成物を製造することができる。
産物、例えば以下の生成物を製造することができる。
【００３５】実施例５： ７β（（Ｚ）−（２−アミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシミノ
アセタミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の製造 ａ）ＨＡＣＡとテトラメチルグアニジンとの塩を使用す
る製造 ＨＡＣＡ１８．４ｇをメタノール１２０ｍｌに懸濁し、
懸濁液を０℃に冷却した。テトラメチルグアニジン１
０．６ｍｌを添加後、５分以内に透明な溶液が得られ
た。この溶液に（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イ
ル−メトキシミノ酢酸−２−メルカプトベンズチアゾリ
ルエステル３０．８ｇを少量ずつ加え、混合物を４時間
０℃で撹拌した。水１２０ｍｌを滴下した。メルカプト
ベンズチアゾールが遊離し、ゆっくりと沈殿した。濾過
後、母液をゆっくりとｐＨ３．５に調整した。形成され
た懸濁液を氷浴中で１時間撹拌した。結晶した生成物を
濾取し、冷メタノールで洗い、乾燥した。
−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシミノ
アセタミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸の製造 ａ）ＨＡＣＡとテトラメチルグアニジンとの塩を使用す
る製造 ＨＡＣＡ１８．４ｇをメタノール１２０ｍｌに懸濁し、
懸濁液を０℃に冷却した。テトラメチルグアニジン１
０．６ｍｌを添加後、５分以内に透明な溶液が得られ
た。この溶液に（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イ
ル−メトキシミノ酢酸−２−メルカプトベンズチアゾリ
ルエステル３０．８ｇを少量ずつ加え、混合物を４時間
０℃で撹拌した。水１２０ｍｌを滴下した。メルカプト
ベンズチアゾールが遊離し、ゆっくりと沈殿した。濾過
後、母液をゆっくりとｐＨ３．５に調整した。形成され
た懸濁液を氷浴中で１時間撹拌した。結晶した生成物を
濾取し、冷メタノールで洗い、乾燥した。
【００３６】ｂ）ＨＡＣＡとＤＢＵとの塩を使用する製
造 ＨＡＣＡ２３．０ｇをジクロロメタン２５０ｍｌに懸濁
した。撹拌及び氷冷下にＤＢＵ１５ｍｌ及びメタノール
２５ｍｌを添加後、約１５分以内に実質的に透明な溶液
が得られた。（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル
−メトキシミノ酢酸−２−メルカプトベンズチアゾリル
エステル３８．６ｇを添加後、懸濁液を２．５時間撹拌
した。ＨＰＬＣ分析の結果、出発物質は完全に反応した
ことが判明した。反応混合物を水１００ｍｌで希釈し、
相分離し、ジクロロメタン相を飽和重炭酸溶液２５ｍｌ
で洗った。水溶液をあわせてジクロロメタンで再抽出し
た。水相のｐＨを塩酸水溶液で３に調整した。標記化合
物が粗生成物として沈殿した。粗生成物を水１７０ｍｌ
に懸濁し、ｐＨ７で２Ｎ ＮａＯＨに溶解し、混合物を
活性炭７ｇで処理した。濾過後、水相をエタノール２分
の１容量と混合し、溶液のｐＨを塩酸でｐＨ３に調整し
た。標記化合物が沈殿したので濾取し、水５０ｍｌで洗
い、乾燥した。
造 ＨＡＣＡ２３．０ｇをジクロロメタン２５０ｍｌに懸濁
した。撹拌及び氷冷下にＤＢＵ１５ｍｌ及びメタノール
２５ｍｌを添加後、約１５分以内に実質的に透明な溶液
が得られた。（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル
−メトキシミノ酢酸−２−メルカプトベンズチアゾリル
エステル３８．６ｇを添加後、懸濁液を２．５時間撹拌
した。ＨＰＬＣ分析の結果、出発物質は完全に反応した
ことが判明した。反応混合物を水１００ｍｌで希釈し、
相分離し、ジクロロメタン相を飽和重炭酸溶液２５ｍｌ
で洗った。水溶液をあわせてジクロロメタンで再抽出し
た。水相のｐＨを塩酸水溶液で３に調整した。標記化合
物が粗生成物として沈殿した。粗生成物を水１７０ｍｌ
に懸濁し、ｐＨ７で２Ｎ ＮａＯＨに溶解し、混合物を
活性炭７ｇで処理した。濾過後、水相をエタノール２分
の１容量と混合し、溶液のｐＨを塩酸でｐＨ３に調整し
た。標記化合物が沈殿したので濾取し、水５０ｍｌで洗
い、乾燥した。
【００３７】実施例６： ７β−（（Ｚ）−２−（２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ペンテノイル）−アミノ−３−カルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジイソ
プロピルアミン塩の製造 ａ）ＨＡＣＡとテトラメチルグアニジンとの塩を使用す
る製造 ＨＡＣＡ１３．８ｇをジクロロメタン９０ｍｌに懸濁し
た。テトラメチルグアニジン９．１ｍｌの添加後、約５
分以内に実質的に透明な溶液が得られ、これを−２０℃
に冷却した。−１５℃、ジイソブロピルアミン１１．８
ｍｌの存在下で（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ン酸１９．３ｇとメタンスルホン酸クロリド５．５５ｍ
ｌを塩化メチレン１９５ｍｌ中で反応させることにより
調製した（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテンカル
ボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物に前記溶液を加
えた。温度を約−１０℃に維持した。同時にジイソプロ
ピルアミン５．１ｍｌを加え、遊離するメタンスルホン
酸を中和した。添加後、反応混合物を更に３０分間、温
度−１０℃以下で撹拌した。混合物を約−４０℃に冷却
し、ジクロロメタン３０ｍｌ中のメタンスルホン酸３．
２ｍｌを１０分間かけて加えた後、イソシアン酸クロル
スルホニル７．３ｍｌを加えた。温度は−４０℃以下に
維持した。その後、混合物を３０分間この温度で撹拌し
た。反応混合物をジメチルホルムアミド９０ｍｌと水２
５０ｍｌの混合物と混合し、エマルジョンを約３時間３
０℃に加熱した。相分離後、有機相を水２００ｍｌで抽
出した。塩化メチレン相にジイソプロピルアミン８．４
ｍｌを加えた。標記化合物が沈殿した。生成物懸濁液を
更に３０分間撹拌し、生成物を吸引フィルターで分離
し、塩化メチレンで洗い、乾燥した。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ペンテノイル）−アミノ−３−カルバモイ
ルオキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジイソ
プロピルアミン塩の製造 ａ）ＨＡＣＡとテトラメチルグアニジンとの塩を使用す
る製造 ＨＡＣＡ１３．８ｇをジクロロメタン９０ｍｌに懸濁し
た。テトラメチルグアニジン９．１ｍｌの添加後、約５
分以内に実質的に透明な溶液が得られ、これを−２０℃
に冷却した。−１５℃、ジイソブロピルアミン１１．８
ｍｌの存在下で（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテ
ン酸１９．３ｇとメタンスルホン酸クロリド５．５５ｍ
ｌを塩化メチレン１９５ｍｌ中で反応させることにより
調製した（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテンカル
ボン酸とメタンスルホン酸の混合無水物に前記溶液を加
えた。温度を約−１０℃に維持した。同時にジイソプロ
ピルアミン５．１ｍｌを加え、遊離するメタンスルホン
酸を中和した。添加後、反応混合物を更に３０分間、温
度−１０℃以下で撹拌した。混合物を約−４０℃に冷却
し、ジクロロメタン３０ｍｌ中のメタンスルホン酸３．
２ｍｌを１０分間かけて加えた後、イソシアン酸クロル
スルホニル７．３ｍｌを加えた。温度は−４０℃以下に
維持した。その後、混合物を３０分間この温度で撹拌し
た。反応混合物をジメチルホルムアミド９０ｍｌと水２
５０ｍｌの混合物と混合し、エマルジョンを約３時間３
０℃に加熱した。相分離後、有機相を水２００ｍｌで抽
出した。塩化メチレン相にジイソプロピルアミン８．４
ｍｌを加えた。標記化合物が沈殿した。生成物懸濁液を
更に３０分間撹拌し、生成物を吸引フィルターで分離
し、塩化メチレンで洗い、乾燥した。
【００３８】ｂ）ＨＡＣＡとＤＢＵとの塩を使用する製
造 ＨＡＣＡ２．３ｇをジクロロメタン３０ｍｌに懸濁し
た。ＤＢＵ３．０ｍｌの添加後、５分以内に実質的に透
明の溶液が得られた。この溶液を−２０℃に冷却し、ジ
イソプロピルアミン２．１ｍｌの存在下にジクロロメタ
ン６８ｍｌ中でＢＡＰＡ３．４３ｇとメタンスルホン酸
クロリド０．９８ｍｌを反応させることにより調製した
（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテンカルボン酸
（ＢＡＰＡ）とメタンスルホン酸の混合無水物の溶液に
ゆっくりと加えた。温度を約−１０℃に維持した。混合
物を更に３０分間温度−１０℃以下で撹拌した。ＨＰＬ
Ｃ分析の結果、反応は実質的に完了したことが判明し
た。混合物を−５０℃に冷却し、メタンスルホン酸０．
６２ｍｌ、次いでイソシアン酸クロロスルホニル１．４
ｍｌを加えた。１５分後、ＨＰＬＣ間分析によると反応
は実質的に完了したことが判明した。
造 ＨＡＣＡ２．３ｇをジクロロメタン３０ｍｌに懸濁し
た。ＤＢＵ３．０ｍｌの添加後、５分以内に実質的に透
明の溶液が得られた。この溶液を−２０℃に冷却し、ジ
イソプロピルアミン２．１ｍｌの存在下にジクロロメタ
ン６８ｍｌ中でＢＡＰＡ３．４３ｇとメタンスルホン酸
クロリド０．９８ｍｌを反応させることにより調製した
（Ｚ）−２−（２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ペンテンカルボン酸
（ＢＡＰＡ）とメタンスルホン酸の混合無水物の溶液に
ゆっくりと加えた。温度を約−１０℃に維持した。混合
物を更に３０分間温度−１０℃以下で撹拌した。ＨＰＬ
Ｃ分析の結果、反応は実質的に完了したことが判明し
た。混合物を−５０℃に冷却し、メタンスルホン酸０．
６２ｍｌ、次いでイソシアン酸クロロスルホニル１．４
ｍｌを加えた。１５分後、ＨＰＬＣ間分析によると反応
は実質的に完了したことが判明した。
【００３９】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−154783（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−116083（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−34945（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−75485（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のアミジン塩。 - 【請求項２】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ+は式： 【化２】 ｛式中、 （ｉ）Ｙは式−ＮＲ3Ｒ4の基を表し且つ、 ａ）Ｒ1〜Ｒ5は同一もしくは異なり、各々独立して水
素、任意に置換されたアルキルもしくアリールであるか
又は、 ｂ）置換基Ｒ1〜Ｒ5のうちで異なる窒素原子に結合した
２個の基は、一緒になって−（ＣＨ2）2−もしくは−
（ＣＨ2）3−基を形成し、残りの置換基Ｒ1〜Ｒ5は上記
と同義であるか又は、 （ｉｉ）ＹはＲ2と一緒になって−（ＣＨ2）3−もしく
は−（ＣＨ2）5−基を表し、Ｒ1及びＲ5は一緒になって
−（ＣＨ2）3−基を表す｝の化合物を表す］の化合物。 - 【請求項３】 ７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸と（ａ）テトラメチルグア
ニジン、（ｂ）１，８−ジアザビシクロ−（５．４．
０）ウンデク−７−エン又は（ｃ）１，５−ジアザビシ
クロ−（４．３．０）ノン−５−エンとの塩である化合
物。 - 【請求項４】 セファロスポリンの製造に使用される、
７−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のアミジン塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0152093A AT400717B (de) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | Neue guanidin- und amidinsalze von 7-amino-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure |
| AT1520/93 | 1993-07-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0753563A JPH0753563A (ja) | 1995-02-28 |
| JP2939129B2 true JP2939129B2 (ja) | 1999-08-25 |
Family
ID=3515408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5639877A (ja) |
| EP (1) | EP0640608B1 (ja) |
| JP (1) | JP2939129B2 (ja) |
| KR (1) | KR100378508B1 (ja) |
| AT (2) | AT400717B (ja) |
| DE (1) | DE69429224T2 (ja) |
| DK (1) | DK0640608T3 (ja) |
| ES (1) | ES2169053T3 (ja) |
| PT (1) | PT640608E (ja) |
| SG (1) | SG64370A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AT411996B (de) * | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
| CN102617506B (zh) * | 2011-01-31 | 2015-04-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种头孢地尼及其中间体的制备方法 |
| CN102617601A (zh) * | 2011-01-31 | 2012-08-01 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种头孢地尼的制备方法 |
| CN102775425A (zh) * | 2011-05-12 | 2012-11-14 | 华东理工大学 | 一种头孢卡品二异丙胺盐的一锅煮制备方法 |
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| CN109503630A (zh) * | 2018-12-14 | 2019-03-22 | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 | 一种去乙酰头孢噻肟的制备方法 |
| CN109678887B (zh) * | 2018-12-26 | 2020-08-14 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯中间体bcn的制备方法 |
| CN113025679B (zh) * | 2021-03-17 | 2023-04-28 | 石药集团内蒙古中诺药业有限公司 | 一种叔丁氧羰基头孢卡品前体酸的酶法制备工艺 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4430498A (en) * | 1979-03-01 | 1984-02-07 | Ciba-Geigy Corporation | 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene compounds |
| DK165118C (da) * | 1980-11-22 | 1993-03-01 | Gema Sa | Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger af 7-aminocephalosporansyrer |
| ES8505362A1 (es) * | 1983-05-26 | 1985-06-01 | Gema Sa | "sales de acidos amino-beta-lactamicos, para su aplicacion a la obtencion de n-acil derivados de los mismos, y procedimiento para la obtencion de dichas sales" |
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| EP0150378B1 (en) * | 1984-01-23 | 1990-03-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds and their production |
| US4833134A (en) * | 1986-08-19 | 1989-05-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds |
| EP0304858A3 (en) * | 1987-08-25 | 1989-12-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
| ES2007428A6 (es) * | 1987-10-21 | 1989-06-16 | Palomo Coll Alberto | Procedimiento para la preparacion de soluciones de acidos 7-aminocefalosporanicos. |
| JP3121903B2 (ja) * | 1992-02-07 | 2001-01-09 | 塩野義製薬株式会社 | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 |
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-
1994
- 1994-07-28 KR KR1019940018401A patent/KR100378508B1/ko active IP Right Grant
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- 1994-07-29 EP EP94111894A patent/EP0640608B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1994-07-29 DE DE69429224T patent/DE69429224T2/de not_active Expired - Lifetime
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| PT640608E (pt) | 2002-04-29 |
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