JPS6254112B2 - - Google Patents

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JPS6254112B2
JPS6254112B2 JP54036133A JP3613379A JPS6254112B2 JP S6254112 B2 JPS6254112 B2 JP S6254112B2 JP 54036133 A JP54036133 A JP 54036133A JP 3613379 A JP3613379 A JP 3613379A JP S6254112 B2 JPS6254112 B2 JP S6254112B2
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JP
Japan
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dicarboxylic acid
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imidazole
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JP54036133A
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Naohiko Yasuda
Eiji Nakanishi
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Ajinomoto Co Inc
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Ajinomoto Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、イミダゾールジカルボン酸の優れた
反応性誘導体として使用できる、式 で示される新規イミダゾールジカルボン酸誘導体
すなわち、５・10−ジオキソ−５・10−ジヒドロ
ジイミダゾ〔１・5a・1′・5′d〕ピラジン−１・
６−ジカルボン酸に関する。 例えば、一般式 で示される化合物（以下、「イミダゾールジカル
ボン酸修飾物」という。）が、イミダゾールジカ
ルボン酸で修飾される前の物質に比べ、抗菌力特
に緑濃菌に抗する抗菌力において著しく優れた作
用を有することが見出されている（特開昭54−
5974明細書参照）。 ただし、上記一般式において、Ｒは水素原子又
はアルキル基、アラルキル基、アリール基もしく
はヘテロ環式基等の有機残基を表わす。この有機
残基は置換基を有していてもよい。 上記一般式で示される化合物を構成するアミノ
酸（Ｒを含むアミノ酸）は、例えばフエニルグリ
シン、４−ヒドロキシフエニルグリシンであり、
Ｌ−体、Ｄ−体、DL−体のいずれも採用可能で
ある。抗菌力の点で、Ｄ−体が好ましい場合が多
い。 Ａは水酸基又は一般式 で示される有機残基を示す。 Ｙは
【式】又は
【式】を示 す（Ｙにおいてカルボキシル基が結合する炭素原
子はＡにおいて窒素原子に結合するものであ
る）。Ｚは水素原子、アセトキシ等のアシルオキ
シ基、カルバモイルオキシ基、５−（１−メチル
テトラゾリル）チオ基等芳香族複素環チオ基、又
は置換基を有し、又は有していないピリジニウ
ム、キノリニウム、ピコリウム等第４アンモニウ
ム基を示す。 上記化合物を製造する場合 一般式 で示されるα−アミノペニシリン類、セフアロス
ポリン類を一般式 で示されるイミダゾールジカルボン酸の反応性誘
導体を用いて、縮合反応を行い、イミダゾールジ
カルボン酸で修飾するとよい。 しかしながら、その酸クロライド等公知の反応
性誘導体を修飾剤として用いて縮合反応を行うと
酸クロライドを２倍モル以上用いる必要があり、
副反応が多く収率が低いという問題点があつた。 本発明者は、イミダゾールジカルボン酸の優れ
た反応性誘導体、特に前記α−アミノペニシリン
類、セフアロスポリン類をイミダゾールジカルボ
ン酸で修飾するために優れた修飾剤を開発すべく
検討した結果、一般式 で示される新規イミダゾールジカルボン酸誘導体
の合成に成功し、この誘導体がイミダゾールジカ
ルボン酸の優れた反応性誘導体となること、従つ
て、例えば前記α−アミノペニシリン類、セフア
ロスポリン類と修飾剤としてイミダゾールジカル
ボン酸の反応性誘導体を反応せしめてイミダゾー
ルジカルボン酸修飾物を製造するに際して修飾剤
として使用できることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 本発明のイミダゾールジカルボン酸誘導体を製
造するには、例えば、一般式 （一般式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で表わされる化合物を加水分解すればよい。加水
分解方法としては、例えば水と反応させる方法が
ある。この場合、冷却下又は室温下に数時間又は
１日程度スラリー撹拌すれば反応は完結し、不溶
の生成物を濾取することによつて目的物を得るこ
とができる。 本発明の化合物は、アミン（H2N−R′）と極め
て収率よく反応し、イミダゾールジカルボン酸モ
ノアミド の製造用修飾剤として極めて有用である。特に、
前記イミダゾールジカルボン酸修飾物の製造に有
用である。例えば、酸クロライドを用いる方法
（特開昭54−5974明細書参照）に比べると収率が
10〜40％から45〜75％に改良された。 本発明のイミダゾールジカルボン酸誘導体と前
記α−アミノペニシリン類、セフアロスポリン類
との反応は、炭酸水素アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、トリアルキルアミン、ピリジン等塩基の
存在下に溶媒にα−アミノペニシリン類、セフア
ロスポリン類を溶解し、これに本発明の化合物を
加える事によつて行われる。溶媒としては、例え
ば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド（DMF）が採用され
る。親水性の有機溶媒は水との混合物の形で使用
することもできる。反応は通常０℃〜40℃の温度
下に行うのがよい。尚、α−アミノペニシリン
類、セフアロスポリン類は本発明の化合物に対し
２倍モル用いるのがよい。 前記反応において、前記α−アミノペニシリン
類、セフアロスポリン類におけるＹに含まれるカ
ルボキシル基がｔ−ブチルエステル、ベンジルエ
ステル、シリルエステル、トリクロロエチルエス
テル、ジフエニルメチルエステル等のエステルに
変換されたものと反応させることも可能である。
これらのエステル基は反応終了後、常法により脱
離し、フリーのカルボキシル基にもどすことがで
きる。 なお、前記一般式においてＡがセフアロスポリ
ン骨格を有し、かつＺが芳香族複素環チオ基又は
第４アンモニウム基であるイミダゾールジカルボ
ン酸修飾物については、まずＺがアセトキシ基で
あるセフアロスポリン類を合成した後、常法の手
段でアセトキシ基を芳香族複素環チオ基又は第四
アンモニウム基で置換することによつても得られ
る。 反応生成物の単離はそれ自体公知の単離手段
（抽出法、カラムクロマトグラフイー法、再結晶
法等）を適宜利用して行うとよい。 以下、本発明のイミダゾールジカルボン酸誘導
体の製造例を示す。 イミダゾールジカルボン酸7.8ｇ（0.05M）を
乾燥ベンゼン100mlに懸濁し、ジメチルホルムア
ミド（DMF）４ml、次いでチオニルクロライド
30mlを加えて、撹拌しながら85℃で６時間加熱還
流した。反応終了後、反応液を濃縮乾固し、乾燥
ベンゼン50mlを加えて、再度濃縮乾固した。残渣
にベンゼン50mlを入れて30分間、室温で撹拌した
後、不溶の固体を濾取し、ベンゼンで洗つた後、
減圧乾燥して目的物５・10−ジオキソ−５・10−
ジヒドロジイミダゾ〔１・5a・1′・5′d〕ピラジ
ン−１・６−ジカルボン酸クロリド7.0ｇを得た
（収率89％）。 元素分析 測定値 Ｃ 38.03％、Ｈ 0.74％、
Ｎ 17.81％、Cl 22.37％ C10H2N4O4Cl2としての計算値 Ｃ 38.36％、Ｈ 0.64％、
Ｎ 17.90％、Cl 22.65％ 得られた酸クロライド7.0ｇを水150mlに懸濁
し、室温で一夜撹拌した。不溶の固体を濾取し、
水、次いで少量のテトラヒドロフラン、最後にエ
ーテルで洗つた後、減圧乾燥して目的物５・10−
ジオキソ−５・10−ジヒドロジイミダゾ〔１・
5a・1′・5′d〕ピラジン−１・６−ジカルボン酸
２水和物7.0ｇを得た（収率：100％）。 融点：284℃（分解） 赤外吸収スペクトル：3500cm-1、1750cm-1、1710
cm-1、1255cm-1、930cm-1 元素分析： 測定値 Ｃ 38.65％、Ｈ 2.40％、
Ｎ 18.02％ C10H4N4O62H2Oとしての計算値 Ｃ 38.47％、Ｈ 2.58％、
Ｎ 17.95％ 以下に本発明化合物のアミンとの反応例を示
す。 ベンジルアミン1.2ｇ（11ｍＭ）を塩化メチレ
ン50mlに溶解しトリエチルアミン2.8ml（20ｍ
Ｍ）を添加した後、５・10−ジオキソ−５・10−
ジヒドロジイミダゾ〔１・5a・1′・5′d〕ピラジ
ン−１・６−ジカルボン酸・２水和物1.1ｇ（3.6
ｍＭ）を加えて40℃で加熱、撹拌下に５時間反応
させた。反応液にエーテル100mlを加え、析出し
た結晶を濾取した。得られた結晶を水100mlに加
え、2N−NaOHでPH７にして溶解し、酢酸エチル
で洗つた。水層を2N−HClでPH２にし析出した結
晶を濾取し、乾燥した。これをTHF250mlに50℃
に加温して溶かし、不溶物を濾別した。母液を濃
縮後、エーテル−石油エーテルを添加して結晶を
析出させた。一夜冷却後、析出した結晶を濾取
し、石油エーテルで洗つた後、減圧乾燥して目的
物イミダゾール−４−Ｎ−ベンジルカルボキシア
ミド−５−カルボン酸1.2ｇを得た（収率：68
％）。 元素分析： 測定値 Ｃ 58.50％、Ｈ 4.51％、 N17.16％ C12H11N3O3としての計算値 Ｃ 58.77％、Ｈ 4.52％、
Ｎ 17.14％ 核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO−D2O）： δ4.58（Ｓ、2H）
【式】 δ7.20〜7.45（ｍ、5H）
【式】 δ8.05（Ｓ、1H）（イミダゾールの２位−Ｈ） 以下、本発明のイミダゾールジカルボン酸誘導
体が優れた反応性誘導体であることを実験例によ
り説明する。 実験例 被修飾物（16ｍＭ）を乾燥塩化メチレン100ml
に懸濁し、トリエチルアミン６mlを加えて氷冷下
30分間撹拌した。この溶液に前記製造した本発明
化合物、５・10−ジオキソ−５・10−ジヒドロジ
イミダゾ〔１・5a・1′・5′d〕ピラジン−１・６
−ジカルボン酸２水和物2.2ｇ（７ｍＭ）を氷冷
下、撹拌しながら加えた。室温で一夜撹拌した。
これを濃縮乾固した後、水50mlを加えて撹拌して
均一溶液にした。６％塩酸水溶液でPH８にして10
分間撹拌後、酢酸エチル50mlで洗つた。水層を６
％塩酸水溶液でPH２にあわせて20分間撹拌した。
析出した結果を濾取し、水洗いした後、40℃で減
圧乾燥した。得られた固体を酢酸エチル／メタノ
ール（１／１体積）混合溶媒500mlに懸濁し、40
℃で20分間撹拌した。不溶物を濾別した後、有機
層を50mlに減圧濃縮した。これにエーテル500ml
を加え、一夜冷蔵庫に放置した。析出した結晶を
濾取し石油エーテルで洗つて乾燥し、目的物を得
た。 この実験例の反応において、５・10−ジオキソ
−５・10−ジヒドロジイミダゾ〔１・5a・1′・
5′d〕ピラジン−１・６−ジカルボン酸・２水和
物の代わりに５・10−ジオキソ−５・10−ジヒド
ロジイミダゾ〔１・5a・1′・5′d〕ピラジン−
１・６−ジカルボン酸クロリド（以下、「ジクロ
リド誘導体」という。）を用い、実験例の反応を
繰返し、比較した結果を表１に示した。 ただし、この場合反応は以下の様にして行つ
た。被修飾物（10ｍＭ）を乾燥塩化メチレン40ml
に懸濁し、トリエチルアミン14mlを加えて氷冷下
30分間撹拌した。一方、ジクロリド誘導体6.3ｇ
（20ｍＭ）を乾燥塩化メチレン40mlに懸濁し、氷
冷下撹拌しながら、先に調製しておいた被修飾物
の塩化メチレン溶液を15分かかつて徐々に滴下し
た。滴下終了後さらに２時間氷冷下に撹拌した。
反応液の不溶物を濾別後、30℃以下で減圧乾固し
た。得られた残渣の固体を水70mlに溶解させた
後、酢酸エチル70mlを加えて分層した。酢酸エチ
ル層は捨て、水層に酢酸エチル100mlを加え、撹
拌しながら６％塩酸水溶液で水層のPHを２にし
た。析出した不溶物を濾別した後、分層した。水
層をもう一度、酢酸エチル100mlで抽出し、酢酸
エチル層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。酢酸エチルを30℃以下で濃縮後、得られた
固体残渣にエーテル100mlを加えて粉末化した
後、濾取乾燥して目的物を得た。
【表】
【表】 尚、実験例３、４で得られた目的物の物性値を
示す。 〔実験例３の目的物〕
【表】 〔実験例４の目的物〕
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示されるイミダゾールジカルボン酸誘導体。
JP3613379A 1978-12-05 1979-03-27 Imidazole-dicarboxylic acid derivative Granted JPS55129287A (en)

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EP80104026A EP0026811B1 (en) 1979-03-27 1980-03-27 Cephalosporin derivatives
DE8080104026T DE3066235D1 (en) 1979-03-27 1980-03-27 Cephalosporin derivatives
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2951201A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums, deren herstellung und deren verwendung
JPS57144291A (en) * 1981-03-02 1982-09-06 Ajinomoto Co Inc Preparation of imidazoledicarboxylic acid derivative
JPS57169487A (en) * 1981-04-10 1982-10-19 Ajinomoto Co Inc Production of imidazoledicarboxylic acid derivative
JPS57209293A (en) * 1981-06-16 1982-12-22 Ajinomoto Co Inc Purification of cephalosporin compound
JPS6289683A (ja) * 1985-09-30 1987-04-24 Nippon Soda Co Ltd イミダゾ−ルジカルボン酸誘導体の製造法
US7208628B2 (en) * 2002-05-13 2007-04-24 Kansas State University Research Foundation Compositions and methods for the treatment of hepatitis C virus infection

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1509074A (en) * 1974-04-05 1978-04-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Cephalosporin derivatives
CA1074784A (en) * 1974-09-06 1980-04-01 Sumitomo Chemical Company N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS
DE2646143A1 (de) * 1976-10-13 1978-04-20 Bayer Ag 4,5-dichlor-imidazol-1-carbonsaeure- arylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
US4101661A (en) * 1977-06-03 1978-07-18 Warner-Lambert Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same
JPS545974A (en) * 1977-06-16 1979-01-17 Ajinomoto Co Inc Imidazoledicaroboxylic acid derivatives
JPS5427594A (en) * 1977-08-02 1979-03-01 Mitsubishi Chem Ind Ltd Penicillin derivative

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Publication number Publication date
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EP0019067B1 (en) 1982-10-06
EP0019067A1 (en) 1980-11-26
EP0026811B1 (en) 1984-01-25
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