JPH0553798B2 - - Google Patents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、式
〔式中、R1は水素又は金属塩を、R2は水素、ハ
ロゲン、アセトキシメチル又は−CH2−Ｓ−R3
（式中、R3は、低級アルキルで置換されていても
よい１〜４の複素原子を含む５又は６員複素環を
示す）を示す〕 で表わされるセフエム化合物の製造法の改良に関
する。 さらに詳しくは、触媒としての４−ジメチルア
ミノピリジンと縮合剤の存在下に、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メトキ
シイミノ酢酸と１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとを反応させ、反応性アミドの用いた溶媒との
溶媒化物（solvate）を得、その得られた反応性
アミドを、７−アミノセフエム誘導体と反応させ
て式（）で表わされる化合物を得ることにより
成る式（）で表わされる化合物の新規改良製造
法に関わる。 〔従来技術〕 半合成β−ラクタム抗生物質の色々の製法が、
種々の文献や特許で報告されている。即ち、種々
のβ−ラクタム抗生物質が７−アミノデオキシセ
フアロスポラン酸（７−ADCA）、又は７−アミ
ノセフアロスポラン酸（７−ACA）の誘導体を、
有機産の反応性誘導体で縮合して、ペプチド結合
を形成し、当該β−ラクタム抗生物質を得ること
により製造されている。 式（）で表わされる化合物の製法も、数通り
知られている。例えば、Ｒ基を導入した式（）
で表わされるアミノ基保護有機酸 （式中、Ｒはアミノ保護基を示す） を、その反応性誘導体に変え、この反応性誘導体
を７−ACA、７−ADCA又はその誘導体用のア
シル化剤として用いている。その際、酸ハライ
ド、反応性エステル、あるいは反応性アミドのよ
うな反応性誘導体が通常用いられる。 有機酸（）の酸ハライドの種々の製法および
それらの酸ハライドをアシル化剤として用いるこ
とは、特開昭52−102293、特開昭53−34795、特
開昭５−68796、特開昭54−52096、特開昭54−
157596並びに英国特許No.2025933に開示されてい
る。上記の方法によれば、有機酸（）をチオニ
ルクロライド（SOCl2）、五塩化リン（PCl5）、又
はオキシ三塩化リン（POCl3）を用いて、その酸
ハライドに変え、該ハライドを用いて、７−
ADCAあるいは７−ACAをアシル化し、得られ
たアシル化された化合物の保護基Ｒを脱離し、式
（）で表わされる化合物を得ている。しかしな
がら、かかる方法では、反応条件が複雑であるの
みならず、アミノ基の保護工程及び脱保護工程を
必要とする上に、酸ハライドが不安定である。 有機酸（）の反応性エステルを合成し、該反
応性エステルを用いて、７−ACA、７−ADCA
或いはそれらの誘導体をアシル化する、式（）
の化合物の製法は、特開昭52−102293、特開昭54
−95993及び特開昭56−152488に開示されている。 これらの方法によれば、まず、化合物（）の
２−ピリジンチオエステル、２−ベンゾチアゾー
ルエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルを製造し、これらのエステルを用いて
７−ACA、７−ADCAあるいはこれらの誘導体
をアシル化することにより、式（）で表わされ
る化合物を製造している。しかしながら、エステ
ルを製造する際に、副反応が起こるとともに、ア
シル化反応が長時間を要し、収率が低い。化合物
（）を、酸アミド又は、混合無水物法により製
造する方法もあるが、それらの方法も上記したよ
うな問題点を有する。かかる方法においては、ま
ず２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
syn−メトキシイミノ酢酸のアミ基を、Ｒ基で保
護した後に、酸ハライドや反応性エステル等のよ
うな、反応性誘導体を製造し、しかる後に、アシ
ル化反応を行い、該保護基を除去している。化合
物（）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルおよびアミドを用いる方法が特開昭54−
95593に開示されている。本発明では式（）の
エステルと、式（）のアミドがほぼ同一の割合
で生成される。 しかしながら、式（）の反応性エステルは、
極めて不安定で、式（）の酸と、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールに分解される。従つて、こ
れらの生成を分離し、アシル化剤として用いるの
は、かなりの困難を伴う。 〔発明の要約〕 式（）で表わされる有機酸（式中、Ｒは水素
である）は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ン（）と縮合剤の存在下で、式（）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールと有機溶媒中で反応
させると、以下に定義する式（）で表わさるれ
反応性アミドの溶媒化物が、選択的に高収率で得
られ、且つこの反応性アミドの溶媒化物は、室温
で、以下に定義する式（）で表わされる化合物
と反応し、単利も容易に行えて、式（）で表わ
される化合物が、高収率で得られることが、驚く
べきことに予想外にも見出された。 〔発明の詳細な説明〕 本発明は、式（） で表わされる化合物を、触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンと縮合剤の存在下で、式（） で表わされる化合物と有機溶媒中で反応させ、式
（）の化合物の用いた溶媒との、溶媒化物を得、
この得られた式（）の化合物の溶媒化物を、室
温で、式（） 〔式中、R1は水素又は金属塩を、R2は水素、ハ
ロゲン、アセトキシメチル又は−CH2−Ｓ−R3
（式中、R3は低級アルキルで置換されていてもよ
い１〜４の複素原子を含む５又は６員複素環を示
す）を示す〕 で表わされる化合物と反応させることからなる、
式（） （式中、R1及びR2は、前記定義通りである） で表わされる化合物の高収率の新規製造法に関す
る。 本発明の目的化合物は、下記の方法により製造
される。 （式中、R1及びR2及びR4は上記に定義した通り
であり、R2で表わされるハロゲンとしては、ブ
ロム又はクロムを意味する。） R2の表わす−CH2−Ｓ−R3において、R3によ
つて示される低級アルキルによつて置換されてい
てもよい１〜４の複素原子を含む５又は６員複素
環としては、例えば１，２，３−トリアゾリル、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル及び２，
５−ジヒドロ−２−メチル−６−ヒドロキシ−５
−オキソ−as−トリアジン−３−イル等があげら
れる。 本発明者らは、式（）で表わされる化合物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（DMA）またはＮ−メ
チル−２−ピロリドン（NMP）のような溶媒中
で、式（）の化合物の縮合剤の存在下で、式
（）で表わされる化合物と反応させると、式
（）で表わされる化合物が、式（）の化合物
の溶媒化物として選択的に得られること、及び該
溶媒化物は、次のアシル化工程で式（）の化合
物の均一に反応し、式（）で表わされる化合物
が、極めて高い収率で得られることを見出した。 本発明で用いられる縮合剤は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−
モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド及び１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールの
ような慣用される縮合剤であり、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドが最も好ましい縮合剤である。
有機酸（）１モルに対して、縮合剤は約0.1〜
2.0モル量用いられるが、ほぼ等モル量の縮合剤
が好ましい。 触媒（）は、有機酸（）に対し、約0.5〜
５重量％量用いるのが好ましい。反応は通常室温
で１〜1.5時間程で行える。 又、反応性アミド（）は、より反応性に富む
溶媒化物の系で、ほぼ定量的に、製造され、且つ
沈澱として、容易に単離できる。沈澱固体は、反
応混合物から濾取できる。 次に、アシル化反応は、好ましくは塩基の水溶
液と、有機溶媒の混合溶媒中で行うのがよい。本
反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、或いはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミンのような有機塩基が
挙げられる。好ましくは、炭酸水素ナトリウムが
用いられる。 本方法で用いられる有機溶媒は、アセトニトリ
ル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、又はジオキサン等である。
アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好
ましい有機溶媒である。 本発明の方法においては、式（）で表わされ
る化合物を、塩基溶液に溶解し、そこに有機溶媒
を加える。ここに、反応性アミド（）の溶媒化
物の結晶を加え、室温で約１〜５時間撹拌する。
反応は、定量的に進む。反応後、有機溶媒は真空
留去する。得られた水相は、PHを約4.0に調整し、
反応中に生成した１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールを分離してから、水相を、塩化ナトリウムで
飽和して後、この飽和水相に、酢酸エチルを撹拌
しながらゆつくり加え、PHを等電点に調整する
と、式（）で示される化合物が、沈澱として得
られる。 好ましくは、式（）で示される化合物の量に
対し、約10〜30倍量の水と有機溶媒を用いるのが
よい。水と有機溶媒の比は２：１〜１：２が好ま
しい。 〔作用・効果〕 本発明は、公知方法に比べ、次のような利点を
有する。 １ 少量の触媒を用いて、反応性アミド（）が
極めて反応性に富み、かつ安定な使用溶媒の溶
媒化物として、ほぼ定量的に極めて高収率に得
られる。 ２ 反応性アミド（）の溶媒化物は、種々の有
機溶媒に極めて溶け易く、この溶媒化物による
アシル化反応は、短い反応時間で均一に進む。 ３ 酸ハライドや、混合無水物と異なり、反応性
アミド（）の溶媒化物は室温で非常に安定で
あるため、反応性アミド（）の溶媒化物は市
場で入手可能である。 ４ 本方法は、室温で行なうことができる。 ５ 有機酸化合物（）のアミノ基が、たとえ保
護されていなくとも、反応は、副反応を起こす
ことなく、定量的に進む。従つて、化合物
（）のアミノ基の保護工程や脱保護工程を要
しない。 ６ 反応終結後、目的化合物は容易に反応液から
分離できる。従つて、これらの方法は、公知方
法に比べ、簡単な製造設備で実施でき、かつ複
雑な手順が一切含まれない。かくして、本発明
によつて式（）で表わされる化合物の新規に
して、経済的な製造方法が提供される。 以下、実施例を挙げるが、これは専ら、本発明
をより詳細に説明するためのものである。 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メ
トキシイミノ酢酸10.05ｇと１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール6.76ｇを完全に溶解し、この溶液
に４−ジメチルアミノピリジン0.3ｇを添加し、
得られた液を常温で10分間撹拌した。ここに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlにジシクロヘ
キシルカルボジイミド10.3ｇを溶かした溶液を、
10分間にわたつて滴下した。得られた混合液を常
温で１時間撹拌して、沈澱を析出させた。沈澱を
濾取し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し
た。濾液と洗浄液を合わせて、常温で２時間撹拌
し、続いて０℃で２時間撹拌して、沈澱を生成さ
せた。沈澱は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで
洗浄後、乾燥して反応性アミドである１−〔α−
syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−アセチル〕ベンゾトリアゾー
ル−３−オキサイドのDMF溶媒化物を得た。 収量：17.6ｇ（90％） IR（KBr、cm-1）： 1730（アミドカルボニル） NMR（DMSO−d6、δ、ppm）： 2.27（3H、ｓ、−Ｎ−CH3） 2.90（3H、ｓ、−Ｎ−CH3） 3.90（3H、ｓ、−OCH3） 7.07（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 7.13（2H、ｓ、−NH2） 7.5〜8.5（4H、ｍ、ベンゾトリアゾール−Ｈ） 7.97（1H、ｓ、
ロゲン、アセトキシメチル又は−CH2−Ｓ−R3
（式中、R3は、低級アルキルで置換されていても
よい１〜４の複素原子を含む５又は６員複素環を
示す）を示す〕 で表わされるセフエム化合物の製造法の改良に関
する。 さらに詳しくは、触媒としての４−ジメチルア
ミノピリジンと縮合剤の存在下に、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メトキ
シイミノ酢酸と１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとを反応させ、反応性アミドの用いた溶媒との
溶媒化物（solvate）を得、その得られた反応性
アミドを、７−アミノセフエム誘導体と反応させ
て式（）で表わされる化合物を得ることにより
成る式（）で表わされる化合物の新規改良製造
法に関わる。 〔従来技術〕 半合成β−ラクタム抗生物質の色々の製法が、
種々の文献や特許で報告されている。即ち、種々
のβ−ラクタム抗生物質が７−アミノデオキシセ
フアロスポラン酸（７−ADCA）、又は７−アミ
ノセフアロスポラン酸（７−ACA）の誘導体を、
有機産の反応性誘導体で縮合して、ペプチド結合
を形成し、当該β−ラクタム抗生物質を得ること
により製造されている。 式（）で表わされる化合物の製法も、数通り
知られている。例えば、Ｒ基を導入した式（）
で表わされるアミノ基保護有機酸 （式中、Ｒはアミノ保護基を示す） を、その反応性誘導体に変え、この反応性誘導体
を７−ACA、７−ADCA又はその誘導体用のア
シル化剤として用いている。その際、酸ハライ
ド、反応性エステル、あるいは反応性アミドのよ
うな反応性誘導体が通常用いられる。 有機酸（）の酸ハライドの種々の製法および
それらの酸ハライドをアシル化剤として用いるこ
とは、特開昭52−102293、特開昭53−34795、特
開昭５−68796、特開昭54−52096、特開昭54−
157596並びに英国特許No.2025933に開示されてい
る。上記の方法によれば、有機酸（）をチオニ
ルクロライド（SOCl2）、五塩化リン（PCl5）、又
はオキシ三塩化リン（POCl3）を用いて、その酸
ハライドに変え、該ハライドを用いて、７−
ADCAあるいは７−ACAをアシル化し、得られ
たアシル化された化合物の保護基Ｒを脱離し、式
（）で表わされる化合物を得ている。しかしな
がら、かかる方法では、反応条件が複雑であるの
みならず、アミノ基の保護工程及び脱保護工程を
必要とする上に、酸ハライドが不安定である。 有機酸（）の反応性エステルを合成し、該反
応性エステルを用いて、７−ACA、７−ADCA
或いはそれらの誘導体をアシル化する、式（）
の化合物の製法は、特開昭52−102293、特開昭54
−95993及び特開昭56−152488に開示されている。 これらの方法によれば、まず、化合物（）の
２−ピリジンチオエステル、２−ベンゾチアゾー
ルエステル又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルエステルを製造し、これらのエステルを用いて
７−ACA、７−ADCAあるいはこれらの誘導体
をアシル化することにより、式（）で表わされ
る化合物を製造している。しかしながら、エステ
ルを製造する際に、副反応が起こるとともに、ア
シル化反応が長時間を要し、収率が低い。化合物
（）を、酸アミド又は、混合無水物法により製
造する方法もあるが、それらの方法も上記したよ
うな問題点を有する。かかる方法においては、ま
ず２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
syn−メトキシイミノ酢酸のアミ基を、Ｒ基で保
護した後に、酸ハライドや反応性エステル等のよ
うな、反応性誘導体を製造し、しかる後に、アシ
ル化反応を行い、該保護基を除去している。化合
物（）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエ
ステルおよびアミドを用いる方法が特開昭54−
95593に開示されている。本発明では式（）の
エステルと、式（）のアミドがほぼ同一の割合
で生成される。 しかしながら、式（）の反応性エステルは、
極めて不安定で、式（）の酸と、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールに分解される。従つて、こ
れらの生成を分離し、アシル化剤として用いるの
は、かなりの困難を伴う。 〔発明の要約〕 式（）で表わされる有機酸（式中、Ｒは水素
である）は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジ
ン（）と縮合剤の存在下で、式（）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールと有機溶媒中で反応
させると、以下に定義する式（）で表わさるれ
反応性アミドの溶媒化物が、選択的に高収率で得
られ、且つこの反応性アミドの溶媒化物は、室温
で、以下に定義する式（）で表わされる化合物
と反応し、単利も容易に行えて、式（）で表わ
される化合物が、高収率で得られることが、驚く
べきことに予想外にも見出された。 〔発明の詳細な説明〕 本発明は、式（） で表わされる化合物を、触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンと縮合剤の存在下で、式（） で表わされる化合物と有機溶媒中で反応させ、式
（）の化合物の用いた溶媒との、溶媒化物を得、
この得られた式（）の化合物の溶媒化物を、室
温で、式（） 〔式中、R1は水素又は金属塩を、R2は水素、ハ
ロゲン、アセトキシメチル又は−CH2−Ｓ−R3
（式中、R3は低級アルキルで置換されていてもよ
い１〜４の複素原子を含む５又は６員複素環を示
す）を示す〕 で表わされる化合物と反応させることからなる、
式（） （式中、R1及びR2は、前記定義通りである） で表わされる化合物の高収率の新規製造法に関す
る。 本発明の目的化合物は、下記の方法により製造
される。 （式中、R1及びR2及びR4は上記に定義した通り
であり、R2で表わされるハロゲンとしては、ブ
ロム又はクロムを意味する。） R2の表わす−CH2−Ｓ−R3において、R3によ
つて示される低級アルキルによつて置換されてい
てもよい１〜４の複素原子を含む５又は６員複素
環としては、例えば１，２，３−トリアゾリル、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル及び２，
５−ジヒドロ−２−メチル−６−ヒドロキシ−５
−オキソ−as−トリアジン−３−イル等があげら
れる。 本発明者らは、式（）で表わされる化合物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（DMA）またはＮ−メ
チル−２−ピロリドン（NMP）のような溶媒中
で、式（）の化合物の縮合剤の存在下で、式
（）で表わされる化合物と反応させると、式
（）で表わされる化合物が、式（）の化合物
の溶媒化物として選択的に得られること、及び該
溶媒化物は、次のアシル化工程で式（）の化合
物の均一に反応し、式（）で表わされる化合物
が、極めて高い収率で得られることを見出した。 本発明で用いられる縮合剤は、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−
モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド及び１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールの
ような慣用される縮合剤であり、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドが最も好ましい縮合剤である。
有機酸（）１モルに対して、縮合剤は約0.1〜
2.0モル量用いられるが、ほぼ等モル量の縮合剤
が好ましい。 触媒（）は、有機酸（）に対し、約0.5〜
５重量％量用いるのが好ましい。反応は通常室温
で１〜1.5時間程で行える。 又、反応性アミド（）は、より反応性に富む
溶媒化物の系で、ほぼ定量的に、製造され、且つ
沈澱として、容易に単離できる。沈澱固体は、反
応混合物から濾取できる。 次に、アシル化反応は、好ましくは塩基の水溶
液と、有機溶媒の混合溶媒中で行うのがよい。本
反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、或いはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミンのような有機塩基が
挙げられる。好ましくは、炭酸水素ナトリウムが
用いられる。 本方法で用いられる有機溶媒は、アセトニトリ
ル、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、又はジオキサン等である。
アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好
ましい有機溶媒である。 本発明の方法においては、式（）で表わされ
る化合物を、塩基溶液に溶解し、そこに有機溶媒
を加える。ここに、反応性アミド（）の溶媒化
物の結晶を加え、室温で約１〜５時間撹拌する。
反応は、定量的に進む。反応後、有機溶媒は真空
留去する。得られた水相は、PHを約4.0に調整し、
反応中に生成した１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールを分離してから、水相を、塩化ナトリウムで
飽和して後、この飽和水相に、酢酸エチルを撹拌
しながらゆつくり加え、PHを等電点に調整する
と、式（）で示される化合物が、沈澱として得
られる。 好ましくは、式（）で示される化合物の量に
対し、約10〜30倍量の水と有機溶媒を用いるのが
よい。水と有機溶媒の比は２：１〜１：２が好ま
しい。 〔作用・効果〕 本発明は、公知方法に比べ、次のような利点を
有する。 １ 少量の触媒を用いて、反応性アミド（）が
極めて反応性に富み、かつ安定な使用溶媒の溶
媒化物として、ほぼ定量的に極めて高収率に得
られる。 ２ 反応性アミド（）の溶媒化物は、種々の有
機溶媒に極めて溶け易く、この溶媒化物による
アシル化反応は、短い反応時間で均一に進む。 ３ 酸ハライドや、混合無水物と異なり、反応性
アミド（）の溶媒化物は室温で非常に安定で
あるため、反応性アミド（）の溶媒化物は市
場で入手可能である。 ４ 本方法は、室温で行なうことができる。 ５ 有機酸化合物（）のアミノ基が、たとえ保
護されていなくとも、反応は、副反応を起こす
ことなく、定量的に進む。従つて、化合物
（）のアミノ基の保護工程や脱保護工程を要
しない。 ６ 反応終結後、目的化合物は容易に反応液から
分離できる。従つて、これらの方法は、公知方
法に比べ、簡単な製造設備で実施でき、かつ複
雑な手順が一切含まれない。かくして、本発明
によつて式（）で表わされる化合物の新規に
して、経済的な製造方法が提供される。 以下、実施例を挙げるが、これは専ら、本発明
をより詳細に説明するためのものである。 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メ
トキシイミノ酢酸10.05ｇと１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール6.76ｇを完全に溶解し、この溶液
に４−ジメチルアミノピリジン0.3ｇを添加し、
得られた液を常温で10分間撹拌した。ここに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlにジシクロヘ
キシルカルボジイミド10.3ｇを溶かした溶液を、
10分間にわたつて滴下した。得られた混合液を常
温で１時間撹拌して、沈澱を析出させた。沈澱を
濾取し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄し
た。濾液と洗浄液を合わせて、常温で２時間撹拌
し、続いて０℃で２時間撹拌して、沈澱を生成さ
せた。沈澱は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで
洗浄後、乾燥して反応性アミドである１−〔α−
syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−アセチル〕ベンゾトリアゾー
ル−３−オキサイドのDMF溶媒化物を得た。 収量：17.6ｇ（90％） IR（KBr、cm-1）： 1730（アミドカルボニル） NMR（DMSO−d6、δ、ppm）： 2.27（3H、ｓ、−Ｎ−CH3） 2.90（3H、ｓ、−Ｎ−CH3） 3.90（3H、ｓ、−OCH3） 7.07（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 7.13（2H、ｓ、−NH2） 7.5〜8.5（4H、ｍ、ベンゾトリアゾール−Ｈ） 7.97（1H、ｓ、
【式】）
融点：156〜059℃（分解）
実施例 ２
溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
代わりにＮ−メチル−２−ピロリドンを用いて、
実施例と同様な方法で反応を行い、１−〔α−
syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセチル〕−ベンゾトリアゾー
ル−３−オキサイドのNMP溶媒化物を得た。 収量：17.72ｇ（85％） IR並びにNMRデータは実施例１と同様であつ
た。 実施例 ３ 縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの代わりに、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モル
ホリノエチルカルボジイミドを用いて実施例１と
同様な方法で反応を行い、１−〔α−syn−メト
キシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−アセチル〕−ベンゾトリアゾール−３−オ
キサイドのDMF溶媒化物を得た。 収量：17.2ｇ（88％） IR並びにNMRデータは実施例１と同様であつ
た。 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド100mlに２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メ
トキシイミノ酢酸10.05ｇと１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール6.76ｇを溶解し、この溶液に、４
−ジメチルアミノピリジン0.3ｇを加え、10分間
撹拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド10.3ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド30mlに溶かした溶液を10分間にわたつて
滴下し、混合液を常温で10分間撹拌し、析出した
沈澱を濾取した。 沈澱をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄
し、濾液と洗浄液を合わせて、常温で２時間撹拌
し、続いて０℃で２時間撹拌して、沈澱を生成さ
せた。得られた沈澱を濾取した後、乾燥して、１
−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−アセチル〕−ベンゾトリ
アゾール−３−オキサイドのDMA溶媒化物を得
た。 収量：18.2ｇ（91％） IR（KBr、cm-1）： 1730（アミドカルボニル） 1655（DMA カルボニル） NMR（DMSO−d6.δ、ppm）： 2.05（3H、ｓ、
代わりにＮ−メチル−２−ピロリドンを用いて、
実施例と同様な方法で反応を行い、１−〔α−
syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセチル〕−ベンゾトリアゾー
ル−３−オキサイドのNMP溶媒化物を得た。 収量：17.72ｇ（85％） IR並びにNMRデータは実施例１と同様であつ
た。 実施例 ３ 縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの代わりに、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モル
ホリノエチルカルボジイミドを用いて実施例１と
同様な方法で反応を行い、１−〔α−syn−メト
キシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−アセチル〕−ベンゾトリアゾール−３−オ
キサイドのDMF溶媒化物を得た。 収量：17.2ｇ（88％） IR並びにNMRデータは実施例１と同様であつ
た。 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド100mlに２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メ
トキシイミノ酢酸10.05ｇと１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール6.76ｇを溶解し、この溶液に、４
−ジメチルアミノピリジン0.3ｇを加え、10分間
撹拌した。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド10.3ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド30mlに溶かした溶液を10分間にわたつて
滴下し、混合液を常温で10分間撹拌し、析出した
沈澱を濾取した。 沈澱をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄
し、濾液と洗浄液を合わせて、常温で２時間撹拌
し、続いて０℃で２時間撹拌して、沈澱を生成さ
せた。得られた沈澱を濾取した後、乾燥して、１
−〔α−syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−アセチル〕−ベンゾトリ
アゾール−３−オキサイドのDMA溶媒化物を得
た。 収量：18.2ｇ（91％） IR（KBr、cm-1）： 1730（アミドカルボニル） 1655（DMA カルボニル） NMR（DMSO−d6.δ、ppm）： 2.05（3H、ｓ、
【式】）
2.30（3H、ｓ、−Ｎ−CH3）
2.95（3H、ｓ、−Ｎ−CH3）
3.95（3H、ｓ、−OCH3）
7.10（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ）
7.20（2H、ｓ、−NH2）
7.4〜8.4（4H、ｍ、ベンゾトリアゾール−Ｈ）
融点：157〜160℃（分解）
実施例 ５
水100mlとアセトニトリル200mlの混液に、７−
アミノセフアロスポラン酸5.44ｇを添加した上に
炭酸ナトリウム2.4ｇを加え、混合液を室温で10
分間撹拌して、完全に溶解させた。この得られた
液に実施例１で製造した１−〔α−syn−メトキ
シイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−アセチル〕−ベンゾトリアゾール−３−オキ
サイドのDMA溶媒化物7.87ｇを加え、該混合液
を常温で４時間撹拌して、反応を完結させた。ア
セトニトリルを混合液から真空留去した後、溶液
を０〜５℃まで冷却し、２規定塩酸でPHを4.0に
調整し、１時間撹拌して、沈澱を析出させた。混
合液を濾過し濾液を塩化ナトリウムで飽和した
後、酢酸エチル120mlを加えた。激しく撹拌しな
がら、２規定塩酸でPHを2.5に調整して、淡黄色
沈澱を生成させた。１時間撹拌後、濾過し、続い
て乾燥して７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセト
アミド〕セフアロスポラン酸（セフオタキシム）
を得た。 収量：8.65ｇ（95％） IR（KBr、cm-1）： 1780（α−ラクタムカルボニル） NMR（D2O／NaHCO3、δ、ppm）： 2.08（3H、ｓ、
アミノセフアロスポラン酸5.44ｇを添加した上に
炭酸ナトリウム2.4ｇを加え、混合液を室温で10
分間撹拌して、完全に溶解させた。この得られた
液に実施例１で製造した１−〔α−syn−メトキ
シイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−アセチル〕−ベンゾトリアゾール−３−オキ
サイドのDMA溶媒化物7.87ｇを加え、該混合液
を常温で４時間撹拌して、反応を完結させた。ア
セトニトリルを混合液から真空留去した後、溶液
を０〜５℃まで冷却し、２規定塩酸でPHを4.0に
調整し、１時間撹拌して、沈澱を析出させた。混
合液を濾過し濾液を塩化ナトリウムで飽和した
後、酢酸エチル120mlを加えた。激しく撹拌しな
がら、２規定塩酸でPHを2.5に調整して、淡黄色
沈澱を生成させた。１時間撹拌後、濾過し、続い
て乾燥して７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセト
アミド〕セフアロスポラン酸（セフオタキシム）
を得た。 収量：8.65ｇ（95％） IR（KBr、cm-1）： 1780（α−ラクタムカルボニル） NMR（D2O／NaHCO3、δ、ppm）： 2.08（3H、ｓ、
【式】）
3.53（2H、ｄ、C2−Ｈ）
4.02（3H、ｓ、−OCH3）
4.84（2H、ｄ、３−CH2−）
5.20（1H、ｄ、C6−Ｈ）
5.82（1H、ｄ、C7−Ｈ）
6.97（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ）
実施例 ６
アセトニトリルの代わりに、テトラヒドロフラ
ンを用いて、実施例５と同様な方法で反応を行
い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕
セフアロスポラン酸を得た。 収量：8.44ｇ（93％） 実施例 ７ アセトニトリルの代わりにアセトンを用いて実
施例５と同様な方法で反応を行い、７−〔〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−
メトキシイミノ〕アセトアミド〕セフアロスポラ
ン酸を得た。 収量：8.26ｇ（91％） IR並びにNMRデータは実施例５と同様であつ
た。 実施例 ８ 水100mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml
の混液に、７−アミノセフアロスポラン酸5.44ｇ
を加えた上に、炭酸水素ナトリウム2.4ｇを添加
して、混合液を室温で10分間撹拌して、10℃以下
に冷却した。ここへ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド40mlに、１−〔α−syn−メトキシイミノ−
α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチ
ル〕−ベンゾトリアゾール−３−オキサイドの
DMF溶媒化物7.87ｇを溶解させた溶液を、10分
間にわたつて滴下した。該溶液を室温で４時間撹
拌し、反応を終結させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを酢酸エチル150mlで抽出して後、水相
を塩化ナトリウムで飽和した。溶液を５℃まで冷
却し、２規定塩酸で、PHを4.0に調整した後、濾
過して不純物を除去した。２規定塩酸で濾液のPH
を2.5に調整して、淡黄色沈澱を生成させた。混
合液を１時間撹拌した後、濾過し、沈澱を水で洗
浄して、乾燥し、７−〔〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−syn−メトキシイミノ〕
アセトアミド〕セフアロスポラン酸を得た。 収量：7.98ｇ（88％） IR並びにNMRデータは、実施例５と同様であ
つた。 実施例 ９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、実施例
８と同様な方法で、反応を行い、７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕セフアロスポラン
酸を得た。 収量：7.96ｇ（88％） IR並びにNMRデータは実施例５と同様であつ
た。 実施例 10 実施例４で製造されたDMA溶媒化物8.10ｇを
用いて、実施例５と同様な方法で３時間反応を行
つて、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸を得た。 収量：8.92ｇ（98％） IR並びにNMRデータは実施例５と同様であつ
た。 実施例 11 水35mlに、７−アミノ〔３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸3.28ｇを加えた上に、
炭酸水素ナトリウム2.0ｇを加え、混合液を室温
で撹拌して、溶解させた。この溶液にアセトニト
リル40mlを加えた後、10℃まで冷却した。ここに
実施例１で製造した１−〔α−syn−メトキシイ
ミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
アセチル〕ベンゾトリアゾール−３−オキサイド
のDMF溶媒化物4.68ｇを加えて後、室温で５時
間撹拌して溶解させ、反応を終結させた。アセト
ニトリルを真空蒸留して得た水相に、さらに水40
mlを加えた。混合液は２規定塩酸でPHを3.8に調
整し、１時間撹拌後、濾過して、沈澱を除去し
た。濾液を塩化ナトリウムで飽和し、２規定塩酸
でPHを2.7に調整して、沈澱を析出させた。混合
液を５℃で２時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、
７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３
−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（セフメノキシム）を得た。 収量：4.65ｇ（91％） IR（KBr、cm-1）： 1780（β−ラクタムカルボニル） NMR（D2O／NaHCO3、δ）： 3.84（2H、ｄ、C2−Ｈ） 4.01（3H、ｓ、−OCH3） 4.05（3H、ｓ、＝Ｎ−CH3） 5.20（1H、ｄ、C6−Ｈ） 5.77（1H、ｄ、C7−Ｈ） 7.01（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 実施例 12 アセトニトリルの代わりに、酢酸エチル40mlを
用いて実施例11と同様な方法で反応を行い、７−
〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸を
得た。 収量：4.60ｇ（40％） IR並びにNMRデータは実施例11と同様であつ
た。 実施例 13 実施例４で製造されたDMA溶媒化物4.05ｇを
用いて、実施例11と同様な方法で３時間反応を行
つて、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル〕チオメチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸を得た。 収量：4.97ｇ（94％） IR並びにNMRデータは実施例11と同様であつ
た。 実施例 14 水40mlとテトラヒドロフラン30mlの混液中に、
７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メチ
ル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−as−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸3.71ｇを加えた上に、炭酸水素ナトリ
ウム2.79ｇを添加して、PH8.0〜8.2の澄明な液を
得た。この溶液に１−〔α−syn−メトキシイミ
ノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セチル〕ベンゾトリアゾール−３−オキサイドの
DMF溶媒化物4.68ｇを加えて、５℃で１時間撹
拌して、次に温度を25℃まで上げた後、５時間撹
拌した。テトラヒドロフランを溶液から真空留去
した後、水30mlを加えてから、２規定塩酸で溶液
のPHを4.2に調整して、30分間撹拌し、濾過して、
生成した不溶物は除去した。濾液は、塩化ナトリ
ウムで飽和し、２規定塩酸でPHを2.9〜3.0に調整
して、沈澱を析出させた。混合液を同じPHに保つ
て、２時間撹拌した後、濾過し、乾燥を行い、７
−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−
〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）チ
オメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸を得
た。 収量：4.70ｇ（85％） IR（KBr、cm-1）： 1780（β−ラクタムカルボニル） NMR（D2O−／NaHCO3、δ）： 3.20（2H、ｓ、C2−Ｈ） 3.62（3H、ｓ、＝Ｎ−CH3） 3.95（3H、ｓ、−OCH3） 4.21（2H、ｄ、−Ｓ−CH2−） 5.17（1H、ｄ、C6−Ｈ） 5.72（1H、ｄ、C7−Ｈ） 6.95（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 実施例 15 テトラヒドロフランの代わりに、アセトニトリ
ル40mlを用いて、実施例14と同様な方法で反応を
行い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３
−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸を得た。 収量：4.50ｇ（81％） IR並びにNMRデータは実施例14と同様であつ
た。 実施例 16 実施例４で製造されたDMA溶媒化物4.05ｇを
用いて、実施例14と同様な方法で４時間反応を行
い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕
−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸を得た。 収量：5.27ｇ（91％） IR並びにNMRデータは実施例14と同様であつ
た。 実施例 17 水20mlとテトラヒドロフラン20mlの混液に、７
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸1.88ｇ
を加えた上に、炭酸水素ナトリウム2.80ｇを添加
した。この溶液を５℃まで冷却し、１−〔α−
syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−アセチル〕−ベンゾトリアゾー
ル−３−オキサイドのDMF溶媒化物3.91ｇを10
分間にわたつて添加した。この混合液を５℃で１
時間続いて25℃で２時間撹拌した。テトラヒドロ
フランを真空留去した後、水15mlを加え、混合液
を５℃まで冷却した。溶液を２規定塩酸でPH4.2
に調整し、30分間撹拌して、濾過して、生成した
不溶物を除去した。濾液は、塩化ナトリウムで飽
和し、２規定塩酸でPHを2.8に調整して、沈澱を
析出させた。この混合液を同じPHに保つたまま氷
冷下で２時間撹拌し、濾過した。沈澱を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、冷水で洗浄し
て後、乾燥して、７−〔〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−syn−メトキシイミノ〕
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
を得た。 収量：3.48ｇ（91％） IR（KBr、cm-1）： 1780、1695、1655 NMR（DMSO−d6、δ）： 3.60（2H、幅広、C2−Ｈ） 3.84（3H、ｓ、−OCH3） 5.12（1H、ｄ、C6−Ｈ） 5.84（1H、ｄ、C7−Ｈ） 6.52（1H、ｓ、３−Ｈ） 6.76（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 7.26（2H、幅広、−NH2） 9.65（1H、ｄ、−NH−CO） 実施例 18 テトラヒドロフランの代わりに、アセトン20ml
を用いて、実施例17と同様な方法で反応を行い、
７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸を得た。 収量：3.40ｇ（90％） IR並びにNMRデータは実施例17と同様であつ
た。 実施例 19 実施例４で製造されたDMA溶媒化物4.05ｇを
用いて、実施例17と同様な方法で３時間反応を行
い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸を得た。 収量：5.27ｇ（94％） IR並びにNMRデータは実施例17と同様であつ
た。
ンを用いて、実施例５と同様な方法で反応を行
い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕
セフアロスポラン酸を得た。 収量：8.44ｇ（93％） 実施例 ７ アセトニトリルの代わりにアセトンを用いて実
施例５と同様な方法で反応を行い、７−〔〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−
メトキシイミノ〕アセトアミド〕セフアロスポラ
ン酸を得た。 収量：8.26ｇ（91％） IR並びにNMRデータは実施例５と同様であつ
た。 実施例 ８ 水100mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド40ml
の混液に、７−アミノセフアロスポラン酸5.44ｇ
を加えた上に、炭酸水素ナトリウム2.4ｇを添加
して、混合液を室温で10分間撹拌して、10℃以下
に冷却した。ここへ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド40mlに、１−〔α−syn−メトキシイミノ−
α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチ
ル〕−ベンゾトリアゾール−３−オキサイドの
DMF溶媒化物7.87ｇを溶解させた溶液を、10分
間にわたつて滴下した。該溶液を室温で４時間撹
拌し、反応を終結させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを酢酸エチル150mlで抽出して後、水相
を塩化ナトリウムで飽和した。溶液を５℃まで冷
却し、２規定塩酸で、PHを4.0に調整した後、濾
過して不純物を除去した。２規定塩酸で濾液のPH
を2.5に調整して、淡黄色沈澱を生成させた。混
合液を１時間撹拌した後、濾過し、沈澱を水で洗
浄して、乾燥し、７−〔〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−syn−メトキシイミノ〕
アセトアミド〕セフアロスポラン酸を得た。 収量：7.98ｇ（88％） IR並びにNMRデータは、実施例５と同様であ
つた。 実施例 ９ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、実施例
８と同様な方法で、反応を行い、７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−syn−メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕セフアロスポラン
酸を得た。 収量：7.96ｇ（88％） IR並びにNMRデータは実施例５と同様であつ
た。 実施例 10 実施例４で製造されたDMA溶媒化物8.10ｇを
用いて、実施例５と同様な方法で３時間反応を行
つて、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸を得た。 収量：8.92ｇ（98％） IR並びにNMRデータは実施例５と同様であつ
た。 実施例 11 水35mlに、７−アミノ〔３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸3.28ｇを加えた上に、
炭酸水素ナトリウム2.0ｇを加え、混合液を室温
で撹拌して、溶解させた。この溶液にアセトニト
リル40mlを加えた後、10℃まで冷却した。ここに
実施例１で製造した１−〔α−syn−メトキシイ
ミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
アセチル〕ベンゾトリアゾール−３−オキサイド
のDMF溶媒化物4.68ｇを加えて後、室温で５時
間撹拌して溶解させ、反応を終結させた。アセト
ニトリルを真空蒸留して得た水相に、さらに水40
mlを加えた。混合液は２規定塩酸でPHを3.8に調
整し、１時間撹拌後、濾過して、沈澱を除去し
た。濾液を塩化ナトリウムで飽和し、２規定塩酸
でPHを2.7に調整して、沈澱を析出させた。混合
液を５℃で２時間撹拌し、濾過し、乾燥させて、
７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３
−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（セフメノキシム）を得た。 収量：4.65ｇ（91％） IR（KBr、cm-1）： 1780（β−ラクタムカルボニル） NMR（D2O／NaHCO3、δ）： 3.84（2H、ｄ、C2−Ｈ） 4.01（3H、ｓ、−OCH3） 4.05（3H、ｓ、＝Ｎ−CH3） 5.20（1H、ｄ、C6−Ｈ） 5.77（1H、ｄ、C7−Ｈ） 7.01（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 実施例 12 アセトニトリルの代わりに、酢酸エチル40mlを
用いて実施例11と同様な方法で反応を行い、７−
〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル〕
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸を
得た。 収量：4.60ｇ（40％） IR並びにNMRデータは実施例11と同様であつ
た。 実施例 13 実施例４で製造されたDMA溶媒化物4.05ｇを
用いて、実施例11と同様な方法で３時間反応を行
つて、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル〕チオメチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸を得た。 収量：4.97ｇ（94％） IR並びにNMRデータは実施例11と同様であつ
た。 実施例 14 水40mlとテトラヒドロフラン30mlの混液中に、
７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メチ
ル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−as−トリアジ
ン−３−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸3.71ｇを加えた上に、炭酸水素ナトリ
ウム2.79ｇを添加して、PH8.0〜8.2の澄明な液を
得た。この溶液に１−〔α−syn−メトキシイミ
ノ−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セチル〕ベンゾトリアゾール−３−オキサイドの
DMF溶媒化物4.68ｇを加えて、５℃で１時間撹
拌して、次に温度を25℃まで上げた後、５時間撹
拌した。テトラヒドロフランを溶液から真空留去
した後、水30mlを加えてから、２規定塩酸で溶液
のPHを4.2に調整して、30分間撹拌し、濾過して、
生成した不溶物は除去した。濾液は、塩化ナトリ
ウムで飽和し、２規定塩酸でPHを2.9〜3.0に調整
して、沈澱を析出させた。混合液を同じPHに保つ
て、２時間撹拌した後、濾過し、乾燥を行い、７
−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−
〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）チ
オメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸を得
た。 収量：4.70ｇ（85％） IR（KBr、cm-1）： 1780（β−ラクタムカルボニル） NMR（D2O−／NaHCO3、δ）： 3.20（2H、ｓ、C2−Ｈ） 3.62（3H、ｓ、＝Ｎ−CH3） 3.95（3H、ｓ、−OCH3） 4.21（2H、ｄ、−Ｓ−CH2−） 5.17（1H、ｄ、C6−Ｈ） 5.72（1H、ｄ、C7−Ｈ） 6.95（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 実施例 15 テトラヒドロフランの代わりに、アセトニトリ
ル40mlを用いて、実施例14と同様な方法で反応を
行い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド〕−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３
−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸を得た。 収量：4.50ｇ（81％） IR並びにNMRデータは実施例14と同様であつ
た。 実施例 16 実施例４で製造されたDMA溶媒化物4.05ｇを
用いて、実施例14と同様な方法で４時間反応を行
い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕
−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸を得た。 収量：5.27ｇ（91％） IR並びにNMRデータは実施例14と同様であつ
た。 実施例 17 水20mlとテトラヒドロフラン20mlの混液に、７
−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸1.88ｇ
を加えた上に、炭酸水素ナトリウム2.80ｇを添加
した。この溶液を５℃まで冷却し、１−〔α−
syn−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−アセチル〕−ベンゾトリアゾー
ル−３−オキサイドのDMF溶媒化物3.91ｇを10
分間にわたつて添加した。この混合液を５℃で１
時間続いて25℃で２時間撹拌した。テトラヒドロ
フランを真空留去した後、水15mlを加え、混合液
を５℃まで冷却した。溶液を２規定塩酸でPH4.2
に調整し、30分間撹拌して、濾過して、生成した
不溶物を除去した。濾液は、塩化ナトリウムで飽
和し、２規定塩酸でPHを2.8に調整して、沈澱を
析出させた。この混合液を同じPHに保つたまま氷
冷下で２時間撹拌し、濾過した。沈澱を飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、冷水で洗浄し
て後、乾燥して、７−〔〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−syn−メトキシイミノ〕
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
を得た。 収量：3.48ｇ（91％） IR（KBr、cm-1）： 1780、1695、1655 NMR（DMSO−d6、δ）： 3.60（2H、幅広、C2−Ｈ） 3.84（3H、ｓ、−OCH3） 5.12（1H、ｄ、C6−Ｈ） 5.84（1H、ｄ、C7−Ｈ） 6.52（1H、ｓ、３−Ｈ） 6.76（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ） 7.26（2H、幅広、−NH2） 9.65（1H、ｄ、−NH−CO） 実施例 18 テトラヒドロフランの代わりに、アセトン20ml
を用いて、実施例17と同様な方法で反応を行い、
７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸を得た。 収量：3.40ｇ（90％） IR並びにNMRデータは実施例17と同様であつ
た。 実施例 19 実施例４で製造されたDMA溶媒化物4.05ｇを
用いて、実施例17と同様な方法で３時間反応を行
い、７−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−syn−メトキシイミノ〕アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸を得た。 収量：5.27ｇ（94％） IR並びにNMRデータは実施例17と同様であつ
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされる化合物を、触媒量の式（） で表わされる化合物と、縮合剤との存在下で、式
（） で表わされる１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
と反応させることにより、式（）表わされる反
応性アミドの用いた溶媒との溶媒化物： 溶媒化物（） を得、この式（）で表わされる反応性アミドの
溶媒化物で式（） 〔式中、R1は水素又は金属塩を、R2は水素、ハ
ロゲン、アセトキシメチル又は−CH2−Ｓ−R3
（式中、R3は低級アルキルで置換されていてもよ
い１〜４の複素原子を含む５又は６員複素環を示
す）を示す〕 で表わされる化合物をアシル化して、式（） （式中、R1、R2は前記定義の通りである） で表わされる化合物を得ることからなる式（）
の化合物の製造法。 ２ 式（）で表わされる反応性アミドの溶媒化
物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロ
リドンからなる群から選択された溶媒から製造さ
れる溶媒化物である特許請求の範囲第１項記載の
製造法。 ３ 縮合剤が、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリ
ノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（ジ
メチルアミノプロピルカルボジイミド又は１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−ク
ロロ−1H−ベンゾトリアゾールからなる群から
選択された縮合剤である特許請求の範囲第１項又
は第２項記載の製造法。 ４ アシル化反応を室温で、アセトニトリル、ア
セトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又
はこれらの混液からなる群から選択された有機溶
媒と水との混合溶媒中で行う特許請求の範囲第１
項、第２項又は第３項記載の製造法。
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