KR890002107B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물의 syn 이성체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, R은 푸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기를 나타내며, R1은 6개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬기를 나타내고, z는 수소 또는 할로겐 원자이거나, 5개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 시클로알킬, 알콕시 또는 알킬티오기, 또는 아세톡시 메틸 또는 카르바모일옥시메틸기, 또는 R2가 S 및 N에서 선택된 임의로 치환된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 5∼6개의 고리를 가진 헤테로사이클을 나타내거나 2∼4개의 탄소원자를 가진 아실기, 또는 축합된 헤테로사이클을 나타내는 경우의 -CH2-S-R2기 또는 -CH2-R2기, 또는
Figure kpo00002
기를 나타내며, R3는 수소 또는 1∼5개의 탄소원자를 가진 알킬기 에스테르 아미드 또는 유기산기를 나타낸다.
M은 수소원자, 알칼리나 알칼리토금속, 또는 에스테르기를 나타내며, COOM기는 CO2를 나타내기도 하며, z이
를 표시하는 경우, COOM은 COO-를 나타낸다.
본 발명 방법의 특징은 일반식(II)의 화합물을 유기염기 존재하에서 일반식(III)의 축합제로 처리하여 얻어진 반응성 유도체를 일반식(IV)의 화합물과 작용시키는 것이다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서 R1, Z 및 M은 앞서 언급한 바와 같으며, R4는 알킬 또는 아릴기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타내며, n은 0∼2까지의 정수를 나타낸다. 특히 R1이 나타낼 수 있는 기로는 2-푸릴기, 1,3-티아졸-4-일이나 2-아미노-1,3-티아졸-4-일기, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일기를 들 수 있다.
β-락탐 항생제의 아실화반응은 산염화물 또는 혼합 산무수물 방법이 주로 사용되어 왔으며, 1-히드록시숙신 이미드나 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 이용하여 유기산을 반응성 유도체로 전환시켜 수행하는 방법이 개발되었다. 이들 방법은 각각의 장, 단점을 가지고 있으나, 특히 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 사용하는 아실화 반응이 널리 애용되고 있다.
그러나, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 이용하는 아실화 반응은 반응시간이 많이 소요되는 단점이 있어왔다.
예를들면, 독일 특허 제3,316,798호 및 영국 특허 제2,098,216호에서는 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물을 사용하여 디시클로카보디이미드 방법으로 3∼4시간에 걸쳐 반응성 유도체를 만든 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하여 아실화반응을 수행하는 등 반응을 완결시키기 위해서는 장시간이 필요하였다.
본 발명의 목적은 기존의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸을 이용한 축합제들 보다 반응성이 우수한 새롭고도 진보된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 방법을 반응식으로 표시하면 아래와 같다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
본 발명에서 사용하는 일반식(III)의 축합제는 본 발명팀에서 창출한 신규물질로서 저렴한 가격으로 제조할 수 있을 뿐 아니라, 안정하고 취급이 용이한 화합물이다.
본 발명의 첫단계 공정에서 생성되는 일반식(III)의 축합제를 사용할 일반식(II) 화합물의 반응성 유도체는 다음의 일반식(V)의 구조를 가짐을 실시예에서 분리 및 확인이 가능하였다.
Figure kpo00007
일반식(II)의 유기산을 용해시키는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸 피롤리돈을 주로 사용하며 반응은 일반적으로 0°±5℃사이에서 수분 내에 정량적으로 완결된다. 이때 생성되는 메탄술폰산을 중화하기 위한 염기로는 트리에틸아민이나 피리딘이 가장 적합하다.
본 발명의 두번째 단계는 제조된 반응성 유도체와 일반식(IV) 화합물의 아실화 공정으로 염기가 필요 없이 실온에서 1시간 이내에 반응이 정량적으로 완결된다.
일반식(IV)의 화합물을 녹이는데 사용하는 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등이 있다. 반응이 완료되면 용매를 감압 증류하여 제거한 다음, 통상의 방법으로 처리하면 높은 수율로 목적물을 단리 해낼 수 있다.
본 발명은 선행 아실화방법에 비해 1. 저렴한 가격의 메탄술포닐클로라이드나 토실클로라이드를 이용하여 안정한 신규 축합제인 일반식(III)의 술폰산 에스테르를 사용하며, 2. 아미노기를 보호하지 않고, 아실화 반응이 수분 내에 정량적으로 수행되며, 3. 간단한 조작으로 목적물을 단리할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에 따른 방법으로 여러가지 항생작용을 하는 세팔로스포린 유도체를 얻을 수 있다. 실시예에 언급된 물질 이외에도 특히 다음과 같은 물질들을 본 발명의 방법으로 얻을 수 있다. 이들은 7-[(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실산, syn 이성체, 알칼리 또는 알칼리금속, 암모늄, 아미노 유기염기로 된 염 및 분해 가능한 기를 가진 에스테르, 7-[(2-아미노-4-티아졸일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-메틸-1-피롤리디니움)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트, syn 이성체, 7[(2-푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-카바모일옥시메틸세프-3-엠-4-카르복실산, 그것의 syn 이성체, 그것의 염 및 분해 가능한 기를 가진 에스테르, 7-[(2-아미노-4-티아졸일)-2-(카르복시 메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실산, N-[7-[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-3-일메틸]-피리디니움-4-카르복실레이트, syn 이성체 및 그것의 염들이다.
하기에 실시예를 들어 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
1-히드록시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 6.8g(33.5밀리몰)을 물 200ml에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨 용액 36ml내에 용해시킨다. 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드 2.8ml(36.2밀리몰)을 천천히 적가한 다음, 에틸아세테이트 20ml를 가하고, 상온에서 2시간 동안 교반한다. 유기물을 분리하고, 물층은 에틸 아세테이트 (20ml×2)로 추출하여 유기층에 합한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 석유에테르로 결정화시킨다. 여과 후 건조하여 백색의 1-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸을 얻는다.
수율 : 8.8g(93%)
융점 : 98∼100℃
IR(λmax, KBr, cm-1) : 1300(s=0)
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.65(3H, s), 7.60∼7.80(1H, m), 8.00∼8.30(2H, m)
[실시예 2]
1-히드록시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 8.12g(40밀리몰)을 물 50ml에 현탁시키고, 1N 수산화나트륨 용액 45ml내에 용해시킨다. 빙냉하에서 p-톨루엔술포닐클로라이드 8.0g(40.3밀리몰)을 천천히 적가한다음, 에틸아세테이트 100ml을 가하고, 상온에서 1시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하여 물(50ml×2)로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 석유에테르로 결정화시킨다. 여과 후 건조하여 백색의 1-(p-톨루엔 술포닐옥시)-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸을 얻는다.
수율 : 13.6g(95.3%)
융점 : 99∼102℃
IR(λmax, KBr, cm-1) : 1310
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.3(3H, s), 7.05∼7.55(4H, ABq), 7.45∼8.05(1H, m), 8.05∼8.25(2H, s)
[실시예 3]
2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노 초산 4.0g(20밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해시키고 빙냉하에서 트리에틸아민 3.1ml(22밀리몰)을 적가한 다음, 동일한 온도에서 1-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 6.1g(22밀리몰)을 가하고, 30분 동안 교반한다. 반응액을 얼음물에 가하여 생성된 결정을 여과 후 감압 건조하면 연미색의 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노초산-5-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸-1-일 에스테르를 얻는다.
수율 : 7.3g(95%)
융점 : 198℃(분해)
IR(λmax, KBr, cm-1) : 1850(s=0)
NMR(DMSO-d6, δ) : 3.90(3H, s), 6.84(1H, s), 7.56∼8.25(3H, m)
[실시예 4]
7-아미노-3-[(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드산. 수화물 0.96g(2밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 용해시킨 후, 빙냉하에서 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노초산-5-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸-1-일 에스테르 0.81g(2.1밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 불용물을 여과하여 제거한다. 감압 (-2mmhg)하에서 용매를 증류 제거하고 남은 잔류물에 이소프로필 알콜 10ml을 가하여 결정화시킨 후, 빙냉하에서 30분간 교반한다. 여과 후, 감압 건조하여 연미색의 7-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드산을 얻는다.
수율 : 1.2g(93.4%)
융점 : 178∼181℃(분해)
IR(λmax, KBr, cm-1) : 1785(락탐 c=0)
NMR(CF3COOD, δ) : 2.30∼2.85(2H, m), 3.10∼4.05(6H, m), 4.41(3H, s), 5.21∼6.23(4H, m), 8.11(1H, s), 7.65∼8.70(3H, m)
[실시예 5]
1-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 1.98g(6.8밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 9ml에 용해시키고 빙냉하에서 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노초산 1.2g(6 밀리몰)과 N,N-디메틸포름아미드 12ml의 맑은 용액을 적가한 다음, 트리에틸아민 0.9ml(6.6 밀리몰)을 천천히 가한다. 빙냉하에서 30분간 교반하여 7-아미노-3[(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)-메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드산 수화물 2.6g(5.4 밀리몰)을 가하고, 상온에서 1시간동안 교반한 다음, 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 7-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드산 3.2g(92%)을 얻는다. IR 및 NMR자료는 실시예 4과 동일하다.
[실시예 6]
1-히드록시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 1.4g(6.9밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 8ml에 용해시키고 -5℃에서 트리에틸아민 0.9ml(6.6밀리몰)을 가한 다음, 동일한 온도에서 메탄술포닐클로라이드 0.64ml(8.3 밀리몰)과 N,N-디메틸포름아미드 4ml의 혼합액을 천천히 적가한다. 빙냉하에서 30분간 교반하고 트리에틸아민 0.84ml을 가한다음, 2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노초산 1.2g(6밀리몰)과 N,N-디메틸포름아미드 18ml의 맑은 용액을 적가하고, 동온도에서 30분간 교반한다. 7-아미노-3-[(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드산, 수화물 2.8g(5.9 밀리몰)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 실시예 3과 동일한 방법으로 처리하여 7-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2,3-시클로펜테노-1-피리디니오메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드산 3.5g(92%)을 얻는다. IR 및 NMR자료는 실시예 3과 동일하다.
[실시예 7]
2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시 이미노초산 2.0g(10 밀리몰)을 N,N-디메틸아세트아미드 20ml에 용해시키고 빙냉하에 1-토실옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 3.93g(11밀리몰)을 가한 후, 트리에틸아민 1.54ml(11밀리몰)을 천천히 적가한다. 동일한 온도에서 30분동안 교반한 다음, 여기에 N,N-디메틸아세트아미드 20ml에 용해시킨 7-아미노-[3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 3.65g(10밀리몰)을 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 얼음물에 넣은 후, 2N-염산용액으로 pH를 1.5로 조절하여 생성된 침전을 여과하고, 감압하에 건조시켜 연미색의 7-[[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 4.6g(90%)
IR(λmax, KBr, cm-1) : 1780
NMR(D2O/NaHCO3, δ) : 3.84(2H, d), 4.01(3H, s), 4.05(3H, s), 5.20(1H, d), 5.77(1H, d), 7.01(1H, s).
[실시예 8]
2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노초산 2.0g(10밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 빙냉하에서 1-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 3.05g(11밀리몰)을 가한 후, 동일한 온도에서 트리에틸아민 1.54ml(11밀리몰)을 천천히 가한다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨 7-아미노-3-[(2,5-디히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 4.08g(10밀리몰)을 천천히 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응이 끝난 후, N,N-디메틸포름아미드를 감압 (2mmHg)하에 증류 제거하고, 물을 가한후 빙냉하에 pH를 4.5로 조절한 후, 소금으로 포화시킨 다음 pH를 3.0으로 조절하면 침전이 생성된다. 1시간동안 교반한 후, 여과하고 감압 건조하여 백색의 7-[[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2,5-디히드로-6-히드록시-2-메틸-5-옥소트리아진-3-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.
수율 : 5.0g(90%)
IR(λmax, KBr, cm-1) : 1780(락탐 c=0)
NMR(D2O/NaHCO3, δ) : 3.20(2H, d), 3.62(3H, s), 3.95(3H, s), 4.21(2H, d), 5.17(1H, d), 5.72(1H, d), 6.95(1H, s).
[실시예 9]
2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노 초산 2.0g(10밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고, 빙냉하에 1-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 3.05g(11밀리몰)을 가한 후, 동일 한 온도에서 트리에틸아민 1.54ml(11밀리몰)을 천천히 가한다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸일)메틸]-3,1,2,3,4-테트라졸일)메틸]-3-세펨-4-(피바로일옥시메틸)카르복실레이트 염산염 4.1g(10밀리몰)을 천천히 적가한 후, 실온에서 한시간 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후에 물과 에틸아세테이트 혼합액에 상기의 용액을 가한후, 빙냉하에서 pH를 7.0으로 맞춘 후, 유기층을 분리한다. 용매를 감압하에 증류 제거한 다음, 에틸에테르를 잔류물에 넣으면 결정이 석출된다. 여과 및 감압 건조하여 7-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸일)메틸]-3-세펨-4-(피바로일옥시메틸)카르복실레이트가 얻어진다.
수율 : 5.3g(90%)
융점 : 127∼128℃(분해)
IR(λmax, KBr, cm-1) : 1780, 1743, 1675
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.17(9H, s), 2.46(3H, s), 3.55(2H, 6s), 3.96(3H, s), 5.19(1H, d), 5.30∼6.00(5H, n), 6.96(1H, s).
[실시예 10]
2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노 초산 2.0g(10밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 2-ml에 용해시키고, 빙냉하에 1-토실옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 3.23g(11밀리몰)을 가한 후, 동일한 온도에서 트리에틸아민 1.54ml(11밀리몰)을 천천히 가한다. 여기에 N,N-디메틸포름 아미드 20ml에 용해시킨 7-아미노-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 3.32g(10밀리몰)을 천천히 적가한 후, 실온에서 한시간 동안 반응시킨다. 감압(-2mmHg)하에 용매를 증류 제거한 후, 남은 잔류물에 이소프로필알코올 10ml을 가하여 결정화시키고 빙냉하에서 30분간 교반한다. 여과 후 감압 건조하여 7-[2-(2-아미노-4-티아졸일)-2-syn-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[2-(5-메틸-1,2,3,4-테트라졸일)메틸]-3-세펨-4-카르복실레이트가 얻어진다.
[실시예 11]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)]초산 1.37g(5밀리몰)을 DMF 20ml에 용해시키고, 트리에틸아민 0.7ml(5밀리몰)을 적가한다. 빙냉하에서 1-메탄술포닐옥시-6-트리플루오로메틸-1H-벤조트리아졸 1.49g(5.3밀리몰)을 가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, DMF 10ml에 7-아미노-3-(1-피리디니움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 비스 염산염 1.81g(5밀리몰)을 용해시킨 용액을 천천히 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 남은 잔류물에 98% 포름산 20ml을 가하고, 실온에서 40분간 교반한 후, 감압하에 용매를 증류하고, 남은 유상물에 아세톤 30ml을 가하여 결정화시킨 다음, 여과 및 감압 건조하면 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-(2-카르복시프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-(1-피리디니움메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 비산염을 얻는다.
수율 : 2.72g(88%)
NMR(D2O/NaHCO3, δ) : 1.45(6H, s), 6.26(1H, d, J=5.0Hz), 5.84(1H, d, J=5.0Hz), 6.90(1H, s), 8.05∼9.05(5H, m).

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 얻어진 반응성 유도체를 하기 일반식(IV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 syn 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    식중, R은 푸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기를 나타내며, R1은 메틸 또는 에틸기를 나타내며,
    Figure kpo00009
    (식중, R3는 수소 또는 1∼5개의 탄소원자를 가진 알킬, 에스테르, 유기산, 또는 아미드기를 나타냄)를 나타내며, M은 수소원자, 알칼리나, 알칼리토금속기를 나타내며, R4는 메틸, 에틸 또는 톨릴기를 나타낸다.
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