KR930007260B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
세팔로스포린은 사람의 약제에 사용되는 유용한 항생물질이다. 이들 화합물(예를들면, 세팔로틴, 세포탁심)의 그룹은 기본 구조 7-아미노세팔로스포란산 (7-ACA)로부터 유도된다. 7-ACA는 세팔로스포린 C의 발효, 천연 생성물의 후속분리 및 측쇄의 분리에 의해 용이하게 제조될 수 있으며, 용이하게 수득할 수 있는 시판 제품이다.
추가로, 오늘날 치료학적으로 사용되는 실질적으로 보다 많은 세팔로스포린 그룹은 3-위치에서 7-ACA에 대해 다른 치환체를 갖는 7-아미노세팔로스포란산으로부터 유도된다(예를들면, 세팔로리딘, 세파만돌, 세파졸린, 세포페라존, 세프타지딤, 세프트리악손, 세프메녹심, 세포닉시드). 이러한 화합물을 제조하기 위해서 보통 7-ACA의 3-위치에서 치환체의 교환은 초기에 수행해야하고 3-치환된 7-ACA를 분리해야 한다. 그 다음, 추가의 단계에서 7-위치에 아실화시키고 목적하는 세팔로스포린 항생물질을 분리시킨다.
또한, 반응을 역으로 수행할 수 있다. 즉, 7-ACA를 7-위치에서 바람직한 라디칼로 먼저 아실화시키고 후속하여 7-ACA의 아실 유도체를 분리시킨다. 다음에 보통 수성 완충계중의 후속 교환에 의해 목적하는 세팔로스포린 최종 생성물을 생성시킨다.
두 반응 모두 제한을 받는다. 즉, 3- 및 7-위치에서 바람직한 치환체들의 각 콤비네이션을 사용하여 무작위로 수행하는 것은 허용되지 않는다. 각 경우에 아실화/교환 및/또는 분리는 양성자성 매질 중에서 수행한다. 7-위치에서의 측쇄 자체가 아실화 가능한 또는 활성화 가능한 관능 그룹을 함유하는 경우, 이 그룹은 선택된 보호 그룹에 의해 먼저 보호되어야 하고 목적하는 세팔로스포린 최종 생성물의 분리후 보호 그룹은 다시 분리되어야 한다.
이러한 화합물의 제조에 관한 선행기술에는 기본적으로 세방법이 기술되어 있지만 모두 특정 결점이 있다. DOS 제 2,804,898호(Toyama)에는 7-아미노세펨(3)-4-카복실산과 과량의 루이스산 또는 양성자산과의 반응(여기서 바람직하게는 삼불화 붕소가 사용된다)이 기술되어 있다. 이러한 시약은 극히 독성이며 환경 문제를 일으키고 더우기 β-락탐은 양성자성 매질중의 강산 조건하에서 불안정한 것으로 공지되어 있다.
제2방법은 미합중국 특허 제 3,516,997호에 기술되어 있는, 수성 완충계중의 3-위치에서의 교환 반응이다. 이 방법은 사용된 조건(7-ACA+헤테로환식 타올)하에서 세팔로스포린이 5 내지 9의 완충제 용액중에 상당한 정도로 분해되어 표제 화합물이 불충분한 순도로 수득되기 때문에 저수율을 나타낸다.
제3방법은 예를들어 미합중국 특허 제 4,369,313호에 기술되어 있으며, 3-위치에 적당한 치환체를 이미 함유하는 세팔로스포린의 7-위치에서의 측쇄의 아실 그룹의 분리이다. 이 특허에서 사용된 출발물질을 제조하기 위해 7-ACA를 먼저 7-위치에서 아실화시킨 다음, 3-위치에서 교환을 수행하고, 마지막으로 7-위치에서 측쇄를 분리시켜야 한다. 전체적으로 볼 때, 이러한 일련의 반응은 7-ACA로부터의 수율에 비경제적인 것으로 간주되어야 한다.
본 발명의 방법에서는 7-ACA 또는 이의 유도체를 N, O-비스-실링화된 유도체로 전환시키고, 이를 요오드화제와 반응시켜 3-요오도메틸 화합물을 생성시킨 다음, 친핵성 반응 협력제의 첨가에 의해 목적하는 N, O-비스-실릴화된 7-ACA의 3-치환된 유도체를 전환시키고, 이를 탈보호시키거나, 아실화제와 반응시켜 7-위치에 바람직한 아실 그룹을 도입한 후, 탈보호시켜 반응을 완결시킨다. 더우기, 본 발명은 전체 공정중의 개개의 반응 또는 일련의 반응에 관한 것이다. 전체 공정은 필요한 경우, 개개의 중간체를 분리시키지 않고 수행할 수 있다.
본 발명의 공정은 하기와 같은 일반 반응도식으로 나타낼 수 있다 :
상기 일반식(I) 내지 (V)에서, R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고, R2는 메틸 또는 아미노 그룹이며, R은 저급 알킬 그룹이고, R4는 수소, 알칼리 또는 음전하이거나 R4는 할로겐이고 R5는 세팔로스포린 분야에서 통상적인 아실 그룹을 의미하고, R3는 친핵성 잔기를 나타낸다.
본 발명은 특히 IV→III, III→II의 단계 뿐만 아니라 III→II→IIa; III→II/IIa→I의 연속 단계에 관한 것이다.
이 공정은 예를들면 하기와 같이 수행할 수 있다 : 일반식(V)의 7-아미노세펨(3)-4-카복실산, 바람직하게는 7-ACA를 반응 조건하에서 불활성인 용매에 현탁시키고 과량의 실릴화제 존재하에서 환류시킨다. 이러한 실릴화 반응용 용매로서 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄 및 테트라클로로 에틸렌), 유기 니트릴(예 : 아세토니틀릴, 프로피오니트릴), 니트로알칸(예 : 니트로메탄), 또는 설폰(예 : 설포란)이 있다. 실릴화 반응은 적당한 온도까지 가열함으로써 고비점 용매를 사용하여 수행하거나, 유기 산소산[예 : 스쿠아르산(Squaric acid), 트리플루오로아세트산 또는 이의 혼합물]과 함께 특정 촉매반응을 사용하여 저비점 용매 존재하에 수행할 수 있다. 헥사메틸디실라잔, 트리메틸클로로실란, 비스-트리메틸실릴우레아, N-트리메틸실릴디알킬아민 또는 비스- 또는 모노실릴화된 아세트아미드와 같은 통상적인 실릴화제, 또는 이들 시약의 혼합물을 본 반응에 사용할 수 있다. 소량의 모노실릴 유도체가 추가 반응을 실질적으로 방해할 수 있기 때문에 비스-실릴 유도체가 추가 반응을 실질적으로 방해할 수 있기 때문에 비스-실릴화는 100%까지 진행시키는 것이 바람직하다. 생성된 일반식(IV)의 화합물과 요오드화제와의 반응은 예를들면, 1.1 내지 1.5당량의 트리알킬요오도실란(예 : 트리메틸요오도실란)이 수득된 반응 혼합물에 첨가되도록 수행하며, 반응은 -20 내지 +50℃, 바람직하게는 0 내지 45℃의 온도에서 수행한다. 놀랍게도 3-요오도메틸-N, O-비스-트리알킬실릴-7-아미노세팔로스포란산 구조의 화합물은 안정하다. DOS 제 3,212,900호(Yamanouchi)에 기술되어 있는 특정한 유사 구조는 질소상에서 과도한 자체-알킬화를 일으킨다. 본 발명의 N, O-비스-트리알킬실릴-3-요오도메틸-7-아미노셀팔로스포란산이 안정하다는 사실은 질소상에서 트리알킬실릴 그룹의 입체 간섭을 초래할 수 있다. 따라서, 모노실릴 화합물의 존재가 과도한 분해 및 중합을 초래하기 때문에, 순수한 비스-실릴 화합물이 존재하는 것이 필수적이다.
일반식(III)의 비스트리메틸실릴-3-요오도메틸-7-아미노세펨(3)-4-카복실산은 진공중에서 과량의 용매 및 트리알킬요오도실란을 제거함으로써 NMR 스펙트럼에 의해 특성화되는 순수한 형태로 분리시킬 수 있다.
일반식(III)의 세팔로스포린 유도체는 하기와 같은 친핵시약(nucleophile)과의 반응 및 임의로 동시 또는 후속 탈보호에 의해 일반식(II) 또는 (IIa)의 3-치환된 7-아미노 세펨(3)-4-카복실산으로 용이하게 전환시킬 수 있으며, 이로써 일반식(III)의 화합물을 분리시킬 필요가 없다 : a) 3급(질소)헤테로사이클(예 : 피리딘, 퀴놀린) 또는 3급 지방족 또는 시클로지방족 아민(예 : N-에틸피페리딘 또는 N-메틸피롤리딘), b) 머캅토-치환된 헤테로사이클 또는 머캅토-비함유 헤테로사이클의 티올레이트 음이온 및 산결합제 또는 c) 2급 질소-함유 헤테로사이클.
일반식(III)의 화합물을 위한 반응 협력제는 하기와 같은 것들이 있다 : a) 하나 이상의 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있는 피리딘, 퀴놀린과 같은 방향족 질소 기본 물질; 지방족 트리알킬아민(여기서 알킬은 바람직하게는 C1내지 C4이다), 및 탄소환식, 포화되거나 불포화된 3급 아민(예 : N-에틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, 퀴누클리딘 등), b) 머캅토-치환된 헤테로사이클의 염 또는 산결합제 존재하의 유리 헤테로환식 화합물, c) 2급 알킬화된 질소를 갖는 헤테로사이클(예 : 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피롤리딘, 이미다졸).
상기 반응 협력제와의 반응은 -78 내지 +70℃, 바람직하게는 -50 내지 +40℃의 온도에서 상기 언급된 용매중에서 수행할 수 있다. 상기 언급된 용매에 반응 협력제가 용해되기 어려운 경우에는 순수 무수 비양성자성 용매(예 : DMF, HMPT)를 필요에 따라 첨가할 수 있다.
최종적으로, 일반식(I)의 화합물 제조를 위해, 7-위치에 바람직한 아실 그룹을 도입할 수 있으며, 실릴 그룹(존재하는 경우)을 동일한 반응 혼합물중에서 공지된 방법으로 분리시킬 수 있다.
아실화를 위해서는, R1이 상기 정의한 바와 같고 R3가 하기와 같은 정의를 갖는 일반식(II) 또는 (IIa)의 화합물이 반응 혼합물중에서 바람직하게 제조된다 : a) 하기 일반식(VI)의 방향족 질소 기본물질,
[상기식에서, Het는 피리딘, 퀴놀린, 피리미딘 또는 티아졸이고, R6는 카복시, 카브아미도, 설폰산 라디칼 또는 -락탐 분야에서 통상적인 치환체이거나, 두개의 R6는 임의로 치환된 탄소환식 고리를 형성한다.]
b) 하기 일반식(VII)의 지방족 또는 시클로지방족 질소 기본물질,
[상기식에서, 치환체 R7, R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 저급 알킬- 또는 저급 알케닐그룹이거나, R7과 R8이 질소원자와 함께 또한 1,3- 또는 1,4-알킬렌 또는 비닐렌 브리지일 수 있는 R9에 의한 치환된 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 탄소환식 고리를 나타낸다.]
c) 하기 일반식(VIII)의 임의로 치환된 헤테로환식 티올 잔기, 또는
[상기식에서, Het는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고, R10및 R11은 알킬, 할로겐 또는 알케닐(여기서 알킬 라디칼은 설폰산 그룹, 아실아미노, 디알킬아미노, 옥소 또는 히드록시에 의해 추가로 치환될 수 있다)이다.]
d) 하기 일반식(IX)의 라디칼,
[상기식에서, Het는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 테트라졸, 트리아졸, 이미다졸, 피롤리딘 또는 피라졸이다.]
이들 화합물은 하기 일반식(VIa), (VIIa), (VIIIa) 또는 (IXa)의 화합물을 일반식(II) 또는 (IIa)의 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 첨가함으로써 수득할 수 있다.
[상기식에서, R6내지 R11및 Het는 상기 정의한 바와 같다.]
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 설명하며, 여기서 모든 온도는 ℃이다.
7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세펨(3)-4-카복실산 트리메틸실릴 에스테르(일반식(III)의 화합물)
a) 7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세펨(3)-4-카복실산 트리메틸실릴 에스테르(일반식(IV))
무수 클로로포름 100ml중의 7-아미노세팔로스포란산 2.5g, 트리클로로실란 1.75ml 및 헥사메틸디실라진 7.56ml의 비등 현탁액에 스쿠아르산 45mg을 첨가하고 혼합물을 환류하의 질소 대기하에서 밤새 비등시킨다. 투명한 용액을 진공중에서 증발시켜 건조시킴으로써 7-트리메틸실릴아미도 세팔로스포란산 트리메틸실릴 에스테르를 고체 형태로 수득하다. 극도의 가수분해능으로 인해 융점을 측정할 수 없다 ; NMR-분광법에 의한 특성은 하기와 같다 :
1HNMR : 0.15(9H,N-SI) ; 0.36(s,9H,-CO2Si) ; 1.43(d,I=12Hz,1H,NH) ; 2.09(s,3H,O-C-CH3) ; 3.46(AB,I-18Hz,2H,C2-H) ; 4.60-5.28(n,4H,CH2-I,C6-H,C7-H).
b)7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세펨(3)-4-카복실산 트리메틸실릴 에스테르 일반식(일반식(Ⅲ))
N, O-비스실릴화된 7-ACA[a)에 기술된 바와 같이 제조]를 무수 디클로로메탄 125ml에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음 트리메틸요오도실란 1.87ml를 적가한다. 용액을 실온까지 도달시킨 후 2시간동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시킨 후 표제 화합물을 고체 형태로 수득한다. 가수분해도가 높기 때문에 NMR 분광법에 의해서만 특성화된다.
1HMR(CDCl3) ; 0.125(b, 3H, N-Si
) ; 0.38(s, 9H, -CO2Si
) ; 1.55(d, I=12Hz, 1H, NH) ; 3.50(AB, I=18Hz, 2H, C2H) ; 4.39(AB, I=9Hz, 2H, -CH2-I) ; 4.58(d, d, I=12Hz, 4.5Hz,1H, C7-H) ; 4.71(d, I=4.5Hz, 1H, C6-H).
하기의 3-치환된 유도체는, 예를들면, 7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세팸(3)-4-카복실산트리메틸실릴 에스테르로부터 제조할 수 있다 :
[실시예 2]
7-아미노-3-피리디늄메틸세팸(3)-4-카복실산 히드로요오다이드(일반식(IIa))
실시예 1의 표제 화합물의 용액에 피리딘 1.47ml를 빙냉시키면서 첨가하고 용액을 실온에서 2시간동안 교반한다. 용액에 메탄올 1.7ml를 첨가하여 조 7-아미노-3-피리디늄메틸세펨 (3)-4-카복실산을 히드로요오다이드로서 침전시킨다. 물에 고체물질을 분해시켜 순수 표제 화합물을 수득한다. 융점 145°(분해).
1HNMR(D2O,K2CO3):3.38(AB,I=18Hz,2H,C2-H);4.80(d,I=5.8Hz,1H,C7-H) ; 5.10(d,I=5.8Hz,1Hh,C6-H) ; 5.43(AB,I=17Hz,2H,CH2-N± 
) ; 8.0-8.2(m,2H,피리딘 3H's) ; 8.41-8.63(m,1H,피리딘-C4-H) ; 8.93(d,I=6.3Hz,2H,피리딘-2H's).
[실시예 3]
7-아미노-3-[5-(1,2,3-트리아졸일)티오메틸]세펨(3)-4-카복실산 (일반식(IIa))
디클로로메탄중의 실시예 1의 표시 화합물의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 5ml 및 5-머캅토-1,2,3-트리아졸/Na-염 2.26g을 0℃에서 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 메탄올 5ml를 빙냉시키면서 첨가하여 표제 화합물을 침전시킨다. 이를 6N HCl에 용해시키고 진한 NaOH를 사용하여 pH를 1로 조절하여 표제 화합물을 다시 침전시킨다.
분해온도＞190℃.
NMR(DMSO;CF3CO2H) : 3.28(AB,I-18Hz,2H) ; 3.95(AB,I=12.6Hz,2H) ; 4.76(d,I=5.7Hz,1H) ; 4.97(d,I=5.7Hz,1H) ; 7.9(s,1H).
[실시예 4]
7-β-아미노-3-(2-데히드로퀴누클리디늄)메틸세펨(3)-4-카복실레이트, 디히드로클로라이드(일반식(IIa))
실시예 1에 기술된 바와 같이, 7-아미노세팔로스포란산 2.22g을 7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세펨(3)-4-카복실산트리메틸실릴 에스테르와 반응시킨다. 디클로로메탄 중의 용액에 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔 1g을 빙냉시키면서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 포화된 에테르성 HCl 2ml를 첨가하여 조 생성물을 침전시킨다. 조 생성물을 묽은 HCl 수용액에 용해시키고 이소프로판올을 사용하여 침전시킨다. 무색 분말이 수득된다.
140℃에서 분해.
1HNMR(D2O) : 1.70-2.50(m,4H) ; 3.0-5.2(m) ; 3.76 및 4.10(AB,I=19Hz,2H) ; 5.34(d,I=6Hz,1H) ; 5.53(d,I=6Hz,1H) ; 6.70-7.3(m,2H).
[실시예 5]
7-β-아미노-3-(N-메틸피롤리디늄)메틸세펨(3)-4-카복실레이트, 디히드로클로라이드(일반식(IIa))
7-아미노세팔로스포란산 10.88g을 실시예 1에 기술된 바와 같이 7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세펨(3)-4-카복실산 트리메틸실릴 에스테르로 전환시킨다. 디클로로메탄 120ml중의 이 화합물의 용액에 N-메틸피롤리딘 4.15ml를 -60℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 이온도에서 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에탄올 100ml에 붓고, 약간의 HCl 가스와 혼합한다. 이어서 현탁액의 pH를 2.5로 조정한다. 밤새 방치한후, 잔류물을 분리시킨다. 이를 물 20ml에 현탁시키고 진한 HCl을 사용하여 pH를 조정한 다음 활성탄 0.5g을 첨가하고 혼합물을 5분동안 교반한 후 불용성 물질 및 활성탄을 여과시킨다. 5N NaOH를 사용하여 무색 수용액의 pH를 2.5로 조정하고 용액에 아세톤 200ml를 서서히 첨가한다. 냉장고내에 2시간 동안 방치한 후, 침전물을 흡인여과에 의해 분리시키고 아세톤 및 에테르로 세척한다. 건조실에서 건조시킨 후, 무색 분말을 수득한다. 분해온도 115℃, 수율 5.6(이론치의 42%).
1HNMR(CF3CO2D+D2O) : 5.48(1H,d,I=5.2Hz,C7-H) ; 5.31(1H,d,I=5.2Hz,C6-H) ; 4.73(2H,AB,I=13Hz;CH2-N-) ; 4.1-3.47(6H,m,C2-H 및 N-메틸-피롤리딘-H) ; 3.15(3H,s,CH3-N) ; 2.37(4H,b,N-메틸피롤리딘-H).
일반식(I)의 화합물은 하기와 같이 수득할 수 있다 :
[실시예 6]
(6R, 7R)-[2-(2-아미노-4-티아졸일)]-(Z)-2-[(1-디페닐메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]아세트아미도-3-(1-피리디늄메틸)세팸(3)-4-카복실산 클로라이드 히드로클로라이드 (일반식(I))
무수 클로로포름 100ml중의 7-ACA 2.5g, 트리클로로실란 1.75ml 및 헥사메틸디실라잔 7.65ml의 비등 현탁액에 스쿠아르산 45mg을 첨가하고 혼합물을 환류하의 질소 대기하에서 밤새 비등시킨다. 다음에, 투명한 용액을 증발시켜 건조시킴으로써 7-트리메틸실릴아미노세팔로스포란산 트리메틸실릴 에스테르 침전물을 고체 형태로 수득한다. 이를 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음 요오도트리메틸실란 1.87ml를 첨가한다. 용액을 실온에 도달하도록 하고 2시간 동안 교반한다. 생성된 7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세펨(3)-4-카복실산 트리메틸실릴 에스테르에 무수 피리딘 1.47ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 다음에, 이 용액에 2-(2-아미노-4-티아졸일)-(Z)-[(1-디페닐메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노]-티오-아세트산-S-벤조티아졸-2-일 에스테르 5.41g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 다음에, 반응 혼합물을 이소프로판올 500ml중의 진한 염산 4.5ml의 50℃ 용액에 부어 표제 화합물을 침전시킨다. 이를 여과시키고 이소 프로판올로 세척한다. 건조시키고 수성 HCl/이소프로판올로 재결정화시킨 후, 표제 화합물을 황색 생성물로서 수득한다.
융점 160°(분해).
1HNMR(DMSO-d6) : 9.84(1H,d,-N-H, I=8Hz) ; 9.20,8.67 및 8.23(5H,피리디늄-1H) ; 7.28(10H, 페닐-H) ; 6.98(1H,S,티아졸일-H) ; 6.79(1H,S,CH-Ph2) ; 5.95(1H,dd,H7,I=8Hz,I=5Hz) ; 5.72(2H,CH2-피리딘) ; 5.27(1H,d,H6,I=5Hz) ; 3.57(2H,H2및 H2') ; 1.63(6H,-C(CH3)2).
[실시예 7]
7-[α-(에톡시카보닐메톡시)이미노-1H-피라졸일]아세트아미도-3-[(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]세펨(3)-4-카복실산, 에탄올-솔베이트(일반식(I))
무수 디클로로메탄 125ml중의 7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸-3-세펨-4-카복실산 트리메틸실릴 에스테르(실시예 1 또는 6에 기술된 바와 같이 제조됨) 3.82g의 용액에 디메틸포름아미드 5ml 및 1-메틸-5-머캅토-1,2,3,4-테트라졸 나트륨염 1.4g을 첨가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 다음에, 결정(메톡시카보닐메톡스이미노)-1H-피라졸-3-일-아세트산-머캅토벤즈티아졸일 에스테르 4.16g을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 55℃로 예비 가온된 에탄올 350ml와 함께 교반하고 30℃까지 서서히 냉각시킨다. 표제 화합물을 시딩(Seeding)시킴으로써 표제 화합물을 결정 형태로 침전시키고 여과시킨 다음 건조시킨다. 융점 119 내지 121℃.
[실시예 8]
7-β-(2-티에닐아세트아미도)-3-피리디늄메틸세펨(3)-4-카복실산 니트레이트(일반식(I))
무수 디클로로메탄 125ml중의 7-트리메틸실릴아미노-3-요오도메틸세펨(3)-4-카복실산 트리메틸실릴 에스테르(실시예 1 또는 6에 기술된 바와 같이 제조됨) 3.82g의 용액에 무수 피리딘 1.47ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 20ml중의 티에닐아세트산-S-머캅토-벤즈티아졸일에스테르 3.2g의 용액[디클로로메탄중에서 티오펜아세트산 1.56g, 비스(벤조티아졸-2-일)디설파이드 4.47g 및 트리페닐포스핀 3.53g으로부터 동일 반응계내에서 제조]을 이 용액에 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 메탄올 5ml를 첨가함으로써 조 표제 화합물을 히드로요오다이드로서 침전시킨다. 이를 5% 중탄산염 용액에 용해시키고 불용성물질로부터 여과시킨 다음 묽은 질산을 첨가하여 표제 화합물을 pH 1.8에서 질산염으로 결정화시킨다.
융점 151 내지 152℃(분해)
Claims (5)
- 일반식(IV)의 화합물을 요오드화제와 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(III)의 세팔로스포린 유도체를 제조하는 방법.
상기식에서, R은 저급 알킬 그룹이고, R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고, R2는 메틸 또는 아미노 그룹이다. - 일반식(III)의 화합물의 제3위치를 친핵 치환반응시켜서 요오도 그룹을 R3그룹으로 치환시켜서 일반식(II)의 화합물을 생성시킴을 포함하는 일반식(II)의 화합물의 제조방법.
상기식에서, R은 저급 알킬 그룹이고, R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고, R3는 친핵성 그룹이다. - 일반식(V)의 7-아미노세팔로스포란산 또는 이의 유도체를 실릴화시켜서 일반식(IV)의 N, O-비스실릴화 유도체를 생성시키고, 일반식(IV)의 N, O-비스실릴화 유도체를 요오도화시켜서 일반식(III)의 3-요오도메틸 화합물을 생성시키고, 일반식(III)의 3-요오도메틸 화합물을 친핵치환반응시켜서 일반식(II)의 3-치환 유도체를 생성시키고, 일반식(II)의 3-치환 유도체를 탈보호시켜서 일반식(IIa)의 화합물을 생성시키고, 일반식(IIa)의 화합물의 제7위치를 아실화시켜서 일반식(I)의 화합물을 생성시킴을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
상기식에서, R은 저급 알킬 그룹이고, R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고, R2는 메틸 또는 아미노 그룹이고, R3는 친핵성 그룹이고, R4은 수소, 알칼리 금속 또는 음전하, 또는 OR4가 할로겐이고, R5는 세팔로스포린 분야에서 통상적인 아실 그룹이다. - 일반식(III)의 화합물의 제3위치를 친핵치환 반응시켜서 요오도 그룹을 R3그룹으로 치환시켜서 일반식(II)의 화합물을 생성시키고, 일반식(II)의 화합물을 탈보호시켜서 일반식(IIa)의 화합물을 생성시킴을 포함하는 일반식(IIa)의 화합물의 제조방법.
상기식에서, R은 저급 알킬 그룹이고, R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고, R3는 친핵성 그룹이고, R4는 수소, 알카리 금속 또는 음전하, 또는 OR4가 할로겐이다. - 일반식(V)의 7-아미노세팔로스포란산 또는 이의 유도체를 실릴화시켜서 일반식(IV)의 N, O-비스실릴화 유도체를 생성시키고, 일반식(IV)의 N, O-비스실릴화 유도체를 요오도화시켜서 일반식(III)의 3-요오도메틸 화합물을 생성시키고, 일반식(III)의 3-요오도메틸 화합물을 친핵치환반응시켜서 일반식(II)의 3-치환 유도체를 생성시키고, 일반식(II)의 3-치환 유도체의 제7위치를 아실화시켜서 일반식(II)의 3-치환 유도체의 아실화 유도체를 생성시키고, 일반식(II)의 3-치환 유도체의 아실화 유도체를 탈보호시켜서 일반식(I)의 화합물을 생성시킴을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
상기식에서, R은 저급 알킬 그룹이고, R1은 수소 또는 메톡시 그룹이고, R2는 메틸 또는 아미노 그룹이고, R3는 친핵성 그룹이고, R4은 수소, 알칼리 금속 또는 음전하 또는OR4가 할로겐이고, R5는 세팔로스포린 분야에서 통상적인 아실 그룹이다.
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