JPS60188389A - ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸 - Google Patents
７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸Info
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- JPS60188389A JPS60188389A JP59041992A JP4199284A JPS60188389A JP S60188389 A JPS60188389 A JP S60188389A JP 59041992 A JP59041992 A JP 59041992A JP 4199284 A JP4199284 A JP 4199284A JP S60188389 A JPS60188389 A JP S60188389A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は９次式（Ｉｔで示される７−［α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−置換メチル−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸またはその塩に関する。
ノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−置換メチル−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸またはその塩に関する。
−３−ヒドロキシ インチアゾール−５−イル）水素原
子またはアニオンを意味する。）本発明によって提供さ
れる化合物ｍは、セファロスポリン核の７位の側鎖にα
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバ
モイルメトキシイミノ）アセチル基を有し、且つ３位の
側鎖に２，３−７クロペンテノー１−ビリ＝２− ＼ キシ インチアゾール−５−イル）チオメチル基を有す
る点に化学構造−にの特徴を有する新しいセファロスポ
リン誘導体である。
子またはアニオンを意味する。）本発明によって提供さ
れる化合物ｍは、セファロスポリン核の７位の側鎖にα
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバ
モイルメトキシイミノ）アセチル基を有し、且つ３位の
側鎖に２，３−７クロペンテノー１−ビリ＝２− ＼ キシ インチアゾール−５−イル）チオメチル基を有す
る点に化学構造−にの特徴を有する新しいセファロスポ
リン誘導体である。
化合物（［１の塩としては、薬理学上許容される非毒性
の塩類であり、たとえばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ジェタノールアミン、アルギニ
ン、リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、塩酸
、硫酸、リン酸等との鉱酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸
、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ
ろ。
の塩類であり、たとえばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ジェタノールアミン、アルギニ
ン、リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、塩酸
、硫酸、リン酸等との鉱酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸
、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ
ろ。
本発明化合物（Ｉｌは、イミノエーテル型のオキシムや
２−置換チアゾール基を有しており、これらの化合物に
は幾何異性体や互変異性体が存在する。本発明はこれら
シン（ｓｙｎ） 、アンチ（ａｎｔｉ）形の幾何異性体
や相互の互変異性体の全てを包−：３− 含するものである。
２−置換チアゾール基を有しており、これらの化合物に
は幾何異性体や互変異性体が存在する。本発明はこれら
シン（ｓｙｎ） 、アンチ（ａｎｔｉ）形の幾何異性体
や相互の互変異性体の全てを包−：３− 含するものである。
本発明により提供される化合物（Ｔ）は、広範囲の病原
菌に対してすぐれた抗菌活性を有し、殊にダラム陽性菌
に対する抗菌活性がすぐれているので、これらを起因菌
とする疾病の予防、治療に有用である。
菌に対してすぐれた抗菌活性を有し、殊にダラム陽性菌
に対する抗菌活性がすぐれているので、これらを起因菌
とする疾病の予防、治療に有用である。
化合物（Ｔｌの抗菌活性（最少有効阻止濃度）を表示す
るとつぎの通りである。
るとつぎの通りである。
表１ （最少発育阻止濃度、γ／ｍ１）一般式（１１で
示される化合物やその塩を主成分として含有する抗菌剤
は任意慣用の装薬用担体や、賦形剤を用いて任意慣用の
方法で調製され４− る。投°与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
投与あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤等の非経口投
与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状や投与
対象者の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適
宜決定されるが５通常成人１日当り２５０〜３．０００
ｍｇであり。
示される化合物やその塩を主成分として含有する抗菌剤
は任意慣用の装薬用担体や、賦形剤を用いて任意慣用の
方法で調製され４− る。投°与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
投与あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤等の非経口投
与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状や投与
対象者の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適
宜決定されるが５通常成人１日当り２５０〜３．０００
ｍｇであり。
これを１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の目的化合物は９種々の方法で製造できるが２代
表的製造法を以下に説明する。
表的製造法を以下に説明する。
第１製法
（ＩＴ） （ＩＩＩ）
（上記式中、Ｒ′およびＲ２は水素原子捷たはアミノ基
の保護基を、Ｒ３は水素原子またはカルボキシ基の保護
基を意味する。以下同じ。）一般式（Ｉｌで示される化
合物は、一般式（ＩＩ）で示される置換オキシイミノチ
アゾリル酢酸誘導体又はその反応性誘導体と、一般式＠
）で示されろ７−アミノ−Δ３−セフェム誘導体とを反
応せしめ９次いで所望により保護基を脱離させることに
よって製造することができる。
の保護基を、Ｒ３は水素原子またはカルボキシ基の保護
基を意味する。以下同じ。）一般式（Ｉｌで示される化
合物は、一般式（ＩＩ）で示される置換オキシイミノチ
アゾリル酢酸誘導体又はその反応性誘導体と、一般式＠
）で示されろ７−アミノ−Δ３−セフェム誘導体とを反
応せしめ９次いで所望により保護基を脱離させることに
よって製造することができる。
ここに、アミノ基の保護基としては、当該ペプチド化学
の分野において通常用いられる保護基を意味し、具体的
には例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基、
メトキシプロピオニル基、ベンジルオキシカルボニルＭ
＋ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル
基）、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられる。
の分野において通常用いられる保護基を意味し、具体的
には例えばトリメチルシリル基等のトリ低級アルキルシ
リル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチル基、
メトキシプロピオニル基、ベンジルオキシカルボニルＭ
＋ ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル
基、ベンジル基、ベンズヒドリル基（ジフェニルメチル
基）、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられる。
寸だ、カルボキシ基の保護基としてはトリノ６−
チルシリル基等の１・り低級アルキルンリル基。
ベンスヒド１１ル基、β−メチルスルホニルエチル基、
フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基。
フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基。
ｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基など。
緩和な条件下で容易に脱離しうる保護基が挙げられる。
反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下で行なわれる。溶媒
は反応に関与しないものであれば特に制限はないが９通
常使用されるものとしては。
は反応に関与しないものであれば特に制限はないが９通
常使用されるものとしては。
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル。
アセトン、エチルメチルケトン、クロロホルム。
ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール。
エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は適宜混合して用い
ることもできる。
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は適宜混合して用い
ることもできる。
化合物（ＩＴ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほ
か、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。
か、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される。
好適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エス
テル、活性アミド、酸７− 無水物、酸アジド等である。化合物（ＩＩ）を遊離のカ
ルボン酸の状態で使用するときは、 Ｎ 、 Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカ
ルボジイミド等の縮合剤を使用するのが好ましい。
テル、活性アミド、酸７− 無水物、酸アジド等である。化合物（ＩＩ）を遊離のカ
ルボン酸の状態で使用するときは、 Ｎ 、 Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカ
ルボジイミド等の縮合剤を使用するのが好ましい。
捷た。用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によ
っては、塩基の存在下に反応させるのが９反応を円滑に
進行させる上で好捷しい場合もある。かかる塩基として
は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン。
っては、塩基の存在下に反応させるのが９反応を円滑に
進行させる上で好捷しい場合もある。かかる塩基として
は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン。
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有
機塩基が挙げられる。
機塩基が挙げられる。
こうして得られた生成物が、保護基を有するときは、そ
の脱離を行う。アミノ基の保護基の脱離は、保護基とし
て前述したトリチル基の如きアラルキル基や各種のアシ
ル基を用いる場合には酸による加水分解によって容易に
行うことができる。この際用いられる酸としてはギ酸。
の脱離を行う。アミノ基の保護基の脱離は、保護基とし
て前述したトリチル基の如きアラルキル基や各種のアシ
ル基を用いる場合には酸による加水分解によって容易に
行うことができる。この際用いられる酸としてはギ酸。
トリフルオロ酢酸、塩酸等が好捷しい。また。
８−
トリ低級アルキルシリル基の除去は、水で処理すること
により容易に行うことができる。カルボキシ基の保護基
の除去は、たとえばベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基等は、酸処理によって、
トリ低級アルキルシリル基は水と接触させることによっ
て容易に行うことができる。
により容易に行うことができる。カルボキシ基の保護基
の除去は、たとえばベンズヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基等は、酸処理によって、
トリ低級アルキルシリル基は水と接触させることによっ
て容易に行うことができる。
なお、アミン基の保護基の脱離及びカルボキシ基の保護
基の脱離は同時に行うことも可能である。
基の脱離は同時に行うことも可能である。
一般式ＣＩ＋で示される本発明化合物の塩は、たとえば
上記製法において予じめ原料化合物の塩を用いて製造す
ることにより、あるいは上記製法により製造された遊離
の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用する
ことにより製造することができる。
上記製法において予じめ原料化合物の塩を用いて製造す
ることにより、あるいは上記製法により製造された遊離
の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用する
ことにより製造することができる。
本発明化合物（Ｔｌ及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。
第２製法
（ＩＶ）
（
（
（■）
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意
味を示す。また、Ｒ４は低級アルキル基、Ｘはハロゲン
原子を９Ｍは水素原子またはアルカリ金属を示す。） 本製造法は、ｉ） （Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−アルコキシメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸捷たは、この化合物のアミノ
基およびカルボキシ基が保護されたもの（ｒＶ）と２，
３−シクロペンチノビリジンまたは４−カルボキシ−３
−ヒドロキシ−５−メルカプト インチアゾール（また
はそのメルカプト基の水素におけるアルカリ金属置換体
）（■）とを直接反応させるか、−１，たけ。
味を示す。また、Ｒ４は低級アルキル基、Ｘはハロゲン
原子を９Ｍは水素原子またはアルカリ金属を示す。） 本製造法は、ｉ） （Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−アルコキシメチル−Δ３−
セフェムー４−カルボン酸捷たは、この化合物のアミノ
基およびカルボキシ基が保護されたもの（ｒＶ）と２，
３−シクロペンチノビリジンまたは４−カルボキシ−３
−ヒドロキシ−５−メルカプト インチアゾール（また
はそのメルカプト基の水素におけるアルカリ金属置換体
）（■）とを直接反応させるか、−１，たけ。
１１）化合物（ＩＶ）を対応する３−ハロゲノメチル誘
導体（Ｔｌを得る方法である。
導体（Ｔｌを得る方法である。
この反応は、セファロスポリン核３位の低級アシルオキ
シ基（殊に、アセチルオキシ基、ゾロビオニルオキシ基
、ブチリルオキシ基など）ヲ２．３−シクロペンテノー
１−ピリジニオ基捷たは（４−カルボキシ−３−ヒドロ
キシインチアゾール−５−イル）チオ基に変換する場合
の別法である。
シ基（殊に、アセチルオキシ基、ゾロビオニルオキシ基
、ブチリルオキシ基など）ヲ２．３−シクロペンテノー
１−ピリジニオ基捷たは（４−カルボキシ−３−ヒドロ
キシインチアゾール−５−イル）チオ基に変換する場合
の別法である。
１）直接変換する場合は１通常化合物（ＩＶ）又はその
塩類と化合物（Ｖ）とを水その他の不活性溶媒中或はそ
れらの混合溶媒中で撹拌することにより行なわれる。不
活性溶媒としては。
塩類と化合物（Ｖ）とを水その他の不活性溶媒中或はそ
れらの混合溶媒中で撹拌することにより行なわれる。不
活性溶媒としては。
メタノール、エタノール等のアルコール類。
ジメチルホルムアミド、アセトアミド等のアミド類、ア
セトン、アセトニトリル等が用いられる。反応を促進す
るために、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、臭化ナトリ
ウム、チオシアン酸カリウムなどの触媒を過剰量添加す
る。反応は、室温乃至加温下で容易に進行する。
セトン、アセトニトリル等が用いられる。反応を促進す
るために、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、臭化ナトリ
ウム、チオシアン酸カリウムなどの触媒を過剰量添加す
る。反応は、室温乃至加温下で容易に進行する。
ｉｉ） ３−ハロケノメチルセファロスポリン誘導体を
経て変換する場合には、化合物（ＩＶ） （通常、シリ
ル系の基で保護されたものが使用される）を塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン等の不活
性溶媒中でヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ Ｉ ）と
反応させ対応する３−ハロゲノメチル誘導体（■１）と
する。
経て変換する場合には、化合物（ＩＶ） （通常、シリ
ル系の基で保護されたものが使用される）を塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、アセトン等の不活
性溶媒中でヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳ Ｉ ）と
反応させ対応する３−ハロゲノメチル誘導体（■１）と
する。
シリル化３−ハロゲノメチル誘導体を含む反応混合物か
ら溶媒を留去し、濃縮物をアセトニトリルに溶解し、少
過剰量のテトラヒドロフランを加えて過剰のＴＭＳ Ｉ
を分解する。この溶液に。
ら溶媒を留去し、濃縮物をアセトニトリルに溶解し、少
過剰量のテトラヒドロフランを加えて過剰のＴＭＳ Ｉ
を分解する。この溶液に。
ついで化合物（Ｖ）を加えて目的化合物の７＋フル誘導
体を得る。
体を得る。
」二記Ｉ）、ＩＩ）の反応生成物は、所望により保護基
を除去し、あるいは塩に導くことができる。
を除去し、あるいは塩に導くことができる。
保護基の除去および塩形成は、前記の方法を採用できる
。
。
なお９本実施例で使用する原料化合物の製法を参考例に
記す。
記す。
参考例 １
７−アミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸３４０ ｍｇをジクロロメタン１０ｍ１に懸？
蜀させ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド５５４μｔを加え室温で３０分撹拌し、
完全な溶液を得る。この溶液に、２゜３−シクロペンチ
ノビリジン１３１ ｍｇを加え、室温で４時間撹拌しト
リメチルシリル ７−ドリメチルシリルアミノー３−（
２，３−ジクロロペンテノ−１−ピリジニオメチル）−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレートヨージドを含む
溶液を得る。
ルボン酸３４０ ｍｇをジクロロメタン１０ｍ１に懸？
蜀させ、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド５５４μｔを加え室温で３０分撹拌し、
完全な溶液を得る。この溶液に、２゜３−シクロペンチ
ノビリジン１３１ ｍｇを加え、室温で４時間撹拌しト
リメチルシリル ７−ドリメチルシリルアミノー３−（
２，３−ジクロロペンテノ−１−ピリジニオメチル）−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレートヨージドを含む
溶液を得る。
実施例 １
ジメチルホルムアミド］Ｏｍｌに（Ｚ）−α−（チオカ
ルバモイルメトキシイミノ）〜α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）酢酸２６０（１ミリモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアソール１４８Ｉｎｇ（１１ミリモル）、
及びジシクロへキシルカルボジイミド２２７ ｍｇ （
１，１ミ１１モル）を加え、室温で１時間撹拌した後、
析出するジシクロヘキシル尿素を１去して得た。活性エ
ステルのジメチルホルムアミド溶液へ、Ｎ、０−ビス（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２５７μ
ｔを加える。
ルバモイルメトキシイミノ）〜α−（２−アミノ−４−
チアゾリル）酢酸２６０（１ミリモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアソール１４８Ｉｎｇ（１１ミリモル）、
及びジシクロへキシルカルボジイミド２２７ ｍｇ （
１，１ミ１１モル）を加え、室温で１時間撹拌した後、
析出するジシクロヘキシル尿素を１去して得た。活性エ
ステルのジメチルホルムアミド溶液へ、Ｎ、０−ビス（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２５７μ
ｔを加える。
得られた溶液を参考例１で得た。トリメチルシリル ７
−ドリメチルシリルアミノー３−（２，１−シクロペン
テノ−１−ピリジニオメチル）−Δ３−セフェムー４−
カルボキレートヨーシトを含む溶液に室温で加える。室
温にて３時間撹拌後。
−ドリメチルシリルアミノー３−（２，１−シクロペン
テノ−１−ピリジニオメチル）−Δ３−セフェムー４−
カルボキレートヨーシトを含む溶液に室温で加える。室
温にて３時間撹拌後。
Ｎ−塩酸水１ ｍｌを加え、減圧で濃縮し、得られた残
渣をエーテルで粉末化し、Ｆ取する。これに水５０ｍＺ
、 Ｎ−塩酸水２ ｍｌを加え、懸濁させ。
渣をエーテルで粉末化し、Ｆ取する。これに水５０ｍＺ
、 Ｎ−塩酸水２ ｍｌを加え、懸濁させ。
タイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）のカラムクロマ
トグラフィーに付し、水ついで水−メタノールの混合比
（容量比 水：メタノール−９；１から６：４１で）を
順次加えながら溶出し。
トグラフィーに付し、水ついで水−メタノールの混合比
（容量比 水：メタノール−９；１から６：４１で）を
順次加えながら溶出し。
目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、（
Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニオメチ
ル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート８７ｍｇ
を得る。
Ｚ）−７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α
−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジニオメチ
ル）−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート８７ｍｇ
を得る。
赤外線吸収スペクトル シ□、Ｘの。
１７６５、 １６６５． １６１０
核磁気共鳴スペクトル（ｄ６−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐｍ
） ；４．７３ （２Ｈ９ｓ、ＣＨ２）５．１０ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 ６位−ＣＨ−）５．３８ （２Ｈ，、ｑ、
３位−ＣＨ，、−）５．７’５ （ＩＨ，ｑ＋ ７位−
ＣＨ−）＝１５− ゛（１１ （イ）（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−チオカルバモイルメトオキシイミノ酢酸７
５３ｒｒ１ｇヲジメチルホルムアミド１５ ｍｌに溶か
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０Ｏｒｌｌｇ
及びジシクロへキシルカルボジイミド３１０１１１ｇを
加えて、室温で１時間反応させる。反応終了後析出する
ジシクロヘキシル尿素を沢去して活性エステルのジメチ
ルホルムアミド溶液を得る。
） ；４．７３ （２Ｈ９ｓ、ＣＨ２）５．１０ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 ６位−ＣＨ−）５．３８ （２Ｈ，、ｑ、
３位−ＣＨ，、−）５．７’５ （ＩＨ，ｑ＋ ７位−
ＣＨ−）＝１５− ゛（１１ （イ）（Ｚ）−α−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−α−チオカルバモイルメトオキシイミノ酢酸７
５３ｒｒ１ｇヲジメチルホルムアミド１５ ｍｌに溶か
し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２０Ｏｒｌｌｇ
及びジシクロへキシルカルボジイミド３１０１１１ｇを
加えて、室温で１時間反応させる。反応終了後析出する
ジシクロヘキシル尿素を沢去して活性エステルのジメチ
ルホルムアミド溶液を得る。
１６−
一方、７−アミノ−３−［（４−カルボキシ−３−ヒド
ロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル］−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸５８４■を水６ ｍｌに懸濁し
、炭酸水素ナトリウム２５５■を少しずつ加えて溶かす
。得られた褐色透明液に、先の活性エステルのジメチル
ホルムアミド溶液を加え２．室温で４時間撹拌する。反
応溶液を水２０ ｍｌ 、飽和炭酸水素す） ＩＪウム
溶溶液５ｍ尺分散して、酢酸エチル５０ｍＺで２回抽出
洗浄する。水層を２Ｎ−塩酸１５ ｍＺを加え、メチル
エチルケトン１００ｍ１．次いで５０＋ｎｌを加え抽出
する。
ロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル］−Δ３−セ
フェム−４−カルボン酸５８４■を水６ ｍｌに懸濁し
、炭酸水素ナトリウム２５５■を少しずつ加えて溶かす
。得られた褐色透明液に、先の活性エステルのジメチル
ホルムアミド溶液を加え２．室温で４時間撹拌する。反
応溶液を水２０ ｍｌ 、飽和炭酸水素す） ＩＪウム
溶溶液５ｍ尺分散して、酢酸エチル５０ｍＺで２回抽出
洗浄する。水層を２Ｎ−塩酸１５ ｍＺを加え、メチル
エチルケトン１００ｍ１．次いで５０＋ｎｌを加え抽出
する。
この間に析出する不溶物は涙過して除く。メチルエチル
ケトン抽出液を水３０ ｍｌで２回９次いで飽和食塩水
３０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下にメチルエチルケトンを留去してカラメルを得る。こ
のカラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−インプロピルアルコール−ギ酸（容
積比８０ ： ２０ ： ２ ）で溶出し目的物を含む
フラクションを集め溶媒を留去し、イングロピルエー１
８〜 −チルで粉末化して（Ｚ） −３−［（４−カルボキシ
−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル］
−７−［α−（チオカルバモイルエム−４−カルボン酸
３３０ｒｒＩｇを得た。
ケトン抽出液を水３０ ｍｌで２回９次いで飽和食塩水
３０ｍ１で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧
下にメチルエチルケトンを留去してカラメルを得る。こ
のカラメルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−インプロピルアルコール−ギ酸（容
積比８０ ： ２０ ： ２ ）で溶出し目的物を含む
フラクションを集め溶媒を留去し、イングロピルエー１
８〜 −チルで粉末化して（Ｚ） −３−［（４−カルボキシ
−３−ヒドロキシ−５−インチアゾリル）チオメチル］
−７−［α−（チオカルバモイルエム−４−カルボン酸
３３０ｒｒＩｇを得た。
赤外線吸収スペクトル シＫＢｒＣｍ−＋；３２８０〜
３２６０． ３１９０〜３１６０． ２９５０，１７７
０゜１６１０、 １５２０． １４４０． １，２４０
． １０３０． ９９５゜７５０、 ６９５゜ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ、ｌ−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ） ； ４．１２ （２Ｈ，ｑ、３位−ＣＨ２−）４
．７１ （２）Ｉ、ｓ、−０ＣＨ２Ｃ８−）５．１５
（１，Ｈ，ｄ、６位ＣＨ） ５．７１ （ＩＨ，ｑ、７位ＣＨ） ６．７９ （ＩＨ，ｓ、入Ｌ ） ７０〜７．４ （１５Ｈ，３９１） ８９０及び１０．１． （２Ｈ，−ＣＮＨ２）１１ 〜 ９．６４ （Ｉｌｌ、ｄ、−ＣＯＮ旦−）（ｏ）５℃に
冷したトリフルオロ酢酸７ ｍｌに前記化合物３００
ｍｇを加え溶かす。水３．５ ｒｎｌを２０℃以下で滴
下して１９〜２１℃で１時間反応させる。反応終了後ト
リフルオロ酢酸、水を減圧下に留去して得た残留物にエ
チルアルコール１０ｍＬを加え均一化して、エチルアル
コールを一部留去したオイルにエチルエーテルを加えて
粉末化して粗生成物２３Ｏｒｌ１ｇを得る。
３２６０． ３１９０〜３１６０． ２９５０，１７７
０゜１６１０、 １５２０． １４４０． １，２４０
． １０３０． ９９５゜７５０、 ６９５゜ 核磁気共鳴スペクトル（ｄ、ｌ−ＤＭＳＯ中）δ（ｐｐ
ｍ） ； ４．１２ （２Ｈ，ｑ、３位−ＣＨ２−）４
．７１ （２）Ｉ、ｓ、−０ＣＨ２Ｃ８−）５．１５
（１，Ｈ，ｄ、６位ＣＨ） ５．７１ （ＩＨ，ｑ、７位ＣＨ） ６．７９ （ＩＨ，ｓ、入Ｌ ） ７０〜７．４ （１５Ｈ，３９１） ８９０及び１０．１． （２Ｈ，−ＣＮＨ２）１１ 〜 ９．６４ （Ｉｌｌ、ｄ、−ＣＯＮ旦−）（ｏ）５℃に
冷したトリフルオロ酢酸７ ｍｌに前記化合物３００
ｍｇを加え溶かす。水３．５ ｒｎｌを２０℃以下で滴
下して１９〜２１℃で１時間反応させる。反応終了後ト
リフルオロ酢酸、水を減圧下に留去して得た残留物にエ
チルアルコール１０ｍＬを加え均一化して、エチルアル
コールを一部留去したオイルにエチルエーテルを加えて
粉末化して粗生成物２３Ｏｒｌ１ｇを得る。
この粗生成物を水５ ｍｌに懸濁して炭酸水素ナトリウ
ムｌｏＯｍｇを加えて溶解させ、ダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化成製）のカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒、水：メタノール＝１：０から８ ： ２’！で）に
付し、目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥し
てジンジウム（２）−７−［α−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−α−（チオカルバモイルメトオキシイミノ
）アセトアミド］−３−［（４−カルボキシレート■を
得た。
ムｌｏＯｍｇを加えて溶解させ、ダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化成製）のカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒、水：メタノール＝１：０から８ ： ２’！で）に
付し、目的物を含むフラクションを濃縮し、凍結乾燥し
てジンジウム（２）−７−［α−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−α−（チオカルバモイルメトオキシイミノ
）アセトアミド］−３−［（４−カルボキシレート■を
得た。
赤外線吸収スペクトル シＫＢｒｃｒｎ−１゜ｍａｗ
’ ３３８０〜３３３０． １７６０． １６１０． １５
２５． １３８０〜１３７０、 １０２（１，８１５，
７６０゜核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ
（ｐｐｍ）； ４．７６ （２Ｈ，ｓ＋ −０ＣＨ２Ｃ
８−）５．０６ （ＩＨ，ｄ、６位ＣＨ） ５．６２ （１，Ｈ、（１、７位ＣＦＩ ）６．８７
（ＩＨ，Ｉｔ、 Ｘ７． ）９．７５ （ＩＨ，ｄ、
−ＣＯＮＨ−）特許出願人 山之内製薬株式会社 代理人 弁理士長井省三
’ ３３８０〜３３３０． １７６０． １６１０． １５
２５． １３８０〜１３７０、 １０２（１，８１５，
７６０゜核磁気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ
（ｐｐｍ）； ４．７６ （２Ｈ，ｓ＋ −０ＣＨ２Ｃ
８−）５．０６ （ＩＨ，ｄ、６位ＣＨ） ５．６２ （１，Ｈ、（１、７位ＣＦＩ ）６．８７
（ＩＨ，Ｉｔ、 Ｘ７． ）９．７５ （ＩＨ，ｄ、
−ＣＯＮＨ−）特許出願人 山之内製薬株式会社 代理人 弁理士長井省三
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ａは２．３−シクロペンテノ−１−ピリジニオ
基または（４−カルボキシ−３−ヒドロキシ インチア
ゾール−５−イル）チオ基を意味する。また、Ｂは水素
原子捷たはアニオンを意味する。） で示される７−［α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−置換メチル−Δ３−セフェム−４−カルボン
酸捷たはその塩。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59041992A JPS60188389A (ja) | 1984-03-07 | 1984-03-07 | ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸 |
| US06/656,162 US4690921A (en) | 1983-10-11 | 1984-09-28 | Cephalosporin compounds and salts thereof |
| EP84306967A EP0142274A3 (en) | 1983-10-11 | 1984-10-11 | Cephalosporin compounds and salts thereof, their production, and medicaments containing them |
| EP84308969A EP0148007A3 (en) | 1983-12-26 | 1984-12-20 | Cephalosporin compounds and medicaments and their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59041992A JPS60188389A (ja) | 1984-03-07 | 1984-03-07 | ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60188389A true JPS60188389A (ja) | 1985-09-25 |
Family
ID=12623688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59041992A Pending JPS60188389A (ja) | 1983-10-11 | 1984-03-07 | ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（チオカルバモイルメトキシイミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60188389A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63501851A (ja) * | 1985-10-31 | 1988-07-28 | アンジオ−メデイカル コ−ポレイシヨン | 動物由来物質の超臨界流体抽出 |
| JPH07165765A (ja) * | 1984-11-23 | 1995-06-27 | Biochem Gmbh | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
-
1984
- 1984-03-07 JP JP59041992A patent/JPS60188389A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07165765A (ja) * | 1984-11-23 | 1995-06-27 | Biochem Gmbh | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 |
| JPS63501851A (ja) * | 1985-10-31 | 1988-07-28 | アンジオ−メデイカル コ−ポレイシヨン | 動物由来物質の超臨界流体抽出 |
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