JPS60185789A - セフアロスポリン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

技術分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体およびその製造
法に関するものである。さらに詐しくけ本発明はその分
子中にピロリチジニウム塩を有し、優れた抗菌活性を有
する新規なセファロスポリン誘導体またはその薬理学的
に許容しうる塩およびその製造法に関する本のである。 従来技術 抗菌活性を有するセファロスポリン誘導体として、従来
、多数の化会物が知られている。 例えばセファロスポリン骨格の７位に２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセタミド基を有し、その３位
に７シｐギソメチル基もしくは含窒素５Ｑ環チオメチル
基を有するセファロスポリン誘導体（特公昭５５−１２
９１３号公報）、あるいはセファロスポリン骨格の７位
に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド基を鳴し、その３位にピリジニ
ラ−・メチル、キノリウムノチル、ビコリウムメチル等
の第４級アンモニ

【“７ムメチル基を有するセファロス
ポリン誘導体（Ｕ、Ｓ、Ｐ４．２７８，６７］　）等が
知られている、 しかしながら、セファロスポリン骨格の３位に、ピσリ
チジニウムノテル基を有スるセファロスン）ソリン誘導
体は従来知られていない。 本発明の目的 本発明者は、優れた抗菌活性を有するセファロスポリン
誘導体を得ることを目的として鋭意研究した結果、３位
にピロリチジニウムメチル基を有する新規なセファロス
ポリン誘導体が優れた抗菌活性を有する仕合物であるこ
とを見出し本発明に到達したものである。 本発明の構成及び作用効果 本発明では下記式〔１〕 の薬理学的に許容しうる塩が提供される。 上記式１′１〕においてＸは−ＣＨ２−または−〇−１
１ ＯＲ。 を表わす。ここでＲ１は水系用１子、似級アルキル基ま
たはカルボキシ截換低級アルキル基を表わす。低級フル
キル基としては、例えばメチル、エテル、ｎ−フ「７ビ
ル、１ｓｏ−プルピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル＋
　ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数】〜６の低級アルキル基
が挙げられる。カルボ千ノ置換低級アルキル是とし２ ては、例えば−Ｃ−ＣＯＯＨで示される基が岸げ■ １ もれる。ここでＲ２，Ｒ，は回−もしくはノなり水素原
子、メチル、エチルであるか或いはそ１１らが付いてい
るＬＡ水素原子あわせて炭素数３〜５のシクロアルキリ
デン環を表わす。 本発明の式〔Ｉ〕のセファロスポリン誘導体は〜その分
子中に２−アミノチアゾール−４−イル部分を有するが
、これは２−イミノチアプリン−４〜イル型に異性化す
ること本可能である。それ数本発明においては、千７ノ
′リン・フォー人およびチア／−ルのいずれの１ｊ。 変罪性体も包含する。 式〔Ｉ〕のセファロスポリン誘導体におけろＸ ＯＲ，ＯＲ。 はアンチ型（−Ｃ−ｃｏＮｎ〜）のいずれをも包含すｉ ／ Ｒ，０ ろ、特にシン型が好ましい。 式〔Ｉ〕のセファロスポリン誘導体は薬理学的に許容し
うる塩であってもよく、かかる塩としては以下のものが
挙げられろ。すなわち例えば、塩酸、臭化水素酸、ギ酸
、酢酸、トリフル２１−ロ酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、
メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられる。 本発明のセファロスポリン誘導体は以下の如き方法によ
って製造される。 方法−】 下記式Ｃ１１〕 で示される化合物と一丁記−；（：　ｌｌ１ｌ　’、１
で示される化合物も１−（はその反応往訪導体と反応せ
しめ、次いで必要に応じて保護基を除去せしめ、ある（
・は整理学的に許容し５る塩にすることによって製造さ
れる。 原料化合物である式ｒ■〕の化合物は次σ）反応スキー
人によって製造することができる。 ７−ＡＣＡ　ｆ■〕 〔ｖＪ　い・′１〕 すなわち、例えば７−ＡＣＡをベンジル基。 ベンスヒ）゛リル基等で保脇して化合物〔■〕とし、次
いで３位のγ七トキシメチル基のアセトキシ部分をヨウ
素、臭素の如きハロゲン原子などの第４坊窒素カチオン
と塩を形成しうる基（Ｙ）に変換し６、次いでピロリチ
ジンと反応せしめて化合物［′ｖ］〕とし、脱係ホタす
ることによって原料化合物〔１１〕を得ることができる
。 式〔１１〕の原料化合物においてＲ４は水素原子または
カルボキシル保護基を辰ゎし、カルボキシル保物基とし
ては、ベンズヒドリル基以外Ｋ　４　例エバー＜ンジル
、ｐ−ニトロベンジルｔ−ブチル等の水素添加分Ｍ、ｄ
、（２くは酸加水分解で除去しうる基が挙げられる。式
［＋１］のＹはａ＞　４　級ｐ＝（累カチオンと墳を形
成し５るアニオンを表わし、ハロゲンイオン以外にも例
えばクロルｉ′１酸イオン、ブロム酢酸イオン。 トリフルオル酢酸イオン、フェノキ／酢酸イメンなどの
置換酢酸イオン；メタルスルホン酸イオンｒ　ｐ　）ル
エンスルポン酸イオンなどのスルポン酸イオンなどが挙
げられる。 他方の原料化合物である式〔ｊＩｉ〕の化合物は例えば
以下の方法によって製造される。 〔■〕　〔■〕 〔■′〕 すなわち、式〔■〕の化合物とヒドロキシルアミンまた
はその誘導体（Ｈ２Ｎ−０Ｒ，’　）　と反応せしめる
ことによって得ることができる。式ｒｉｌｌ）において
Ｒ３は水素原子またはアミノ保護基を表わし、アミン保
護基としては例えばトリフェニルメチル、ｔ−ブトキシ
カルボニル。 ベンゾイルオキシ、２，２．２−　）リクロルエトキシ
カルポニルなどの酸加水分解もしくは水素添加分解で除
去しうる基が挙げられる。式（ＦｌにおいてＲ、／は水
素原子、低級アルキル基。 −カルボキシル置換低級アルキル基または保護されたカ
ルボキシル置換低級アルキル基を表わす。低級アルキル
基あるいはカルボキシル保護基としては前述したと同様
のものが挙げられる。式ｒｌ〕の化合物の反応性誘導体
としては例えば、塩化チオニル、三塩化リンなどを作用
させて得られる酸ハライド；クロル炭酸アルキル、塩化
ピバロイルなどを用いて得られる混合酸無水物；Ｎ−ヒ
ドロキソコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキノベンズトリア
ゾールナトとＮ、Ｎ′−ジシクロへキブル力ルポジイミ
ドのような縮合剤を用いて得られる活性エステルなどが
ある。 本発明の式〔Ｉ〕のセファロスボ’）７誘４体は、上述
した如き式〔■〕の化合物と式ｒＵｌ）の化合物もしく
はその反応性誘導体と反応せしめ、次いで必要に応じて
保護基を除去せしめあるいは薬理学的に許容しうる塩に
することによって製造さｎる。 式〔Ｉｌｌの化合物と式［’１ｌｌＪの化合物もしくは
その反応性誘導体との反応は、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジンなどの第３級アミンの存在下に
行なうのが良い。反応溶媒はメチレンクロライド、クロ
ロホルム。 ジクロルメタンなどのハロゲン化炭化水素するいはジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセタミド、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリルなどが挙げられる。反応温度は
通常、室温もしくはそれ以下の温度である。反応量は式
［１１）の化合物９式〔Ｉｌｌ　）の化合物を等モル量
用いて反応が行なわれる。反応後目的とするセファロス
ポリン誘導体が得られるが、更に必要に応じて保護基を
除去せしめ、あるいは薬理学的に許容しうる塩に変換せ
しめることができる。保護基の除去反応、塩生成反応は
それ自体公知の反応であり、通常の方法を採用すること
ができイン。 方法２ 本発明の式〔■〕のセファロスポリン誘導体は、下記式
〔■〕 で示されるセファロスポリン誘導体またはその塩とピロ
リチジンとを反応せしめ、必要に応じて保護基を除去せ
しめ、あるいは薬理学的に許容しうる塩にすることによ
って製造される。 原料化合物１’ｌＸ）は次の方法によって製造される。 方法−２−ａ （Ｘ）　ｌ’Ｘ［） 〔■〕 式ｒＸ）の化合物２．７−ＡＣＡより得られる式〔Ｘ〕
の化合物と縮合せしめることによって式〔■’）の化合
物を得る。 〔Ｘ′〕〔Ｘ〕 〔■′〕 〔■′つ 式〔Ｘ勺の化合物と式〔Ｘ（〕の化合物とを縮合せしめ
−ｒ一式ｒｌＸ”］と］、汐′いでｌ：ｌ’ｒツキシル
°γ：　Ｊ　：）：　た（」１−　内　１．す、、７７
、ｉ本　（ＩＩ、Ｎ−１月り、′）　八　ル　応ぜしめ
ることによって式１’■”〕の化合物が得られる。 以上の如き方法によって得られる式［ｌＸ１）の原料化
合物において、Ｒｓ　＋　Ｒ＋’　＋　Ｒ４は前述した
同様の基を表わす。Ｙは第３級アミンとの反応で第４級
アミンを形成し対アニオンとなりうる置換基であり、前
記Ｙ０で例示したところから明らかなように、ヨウ素、
臭素などのハロゲン原子、トリフルオｐアセツ゛ル、り
ｐルアセチル、ブロムアセチル、フェノキシアセチルな
どの置換アセチル基を挙げることができる。 原料化合物〔■１とピロリチジンとの反応は塩化メチレ
ン、クロロホルム、エチルエーテル、ヘキサン＊　ｒｉ
′ｌ：ＩＲエチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ルなどの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常室温もし
くはそれ以下の温度で実施するのが良い。式〔■〕の化
合物−・ピｉ−・リチジンと４Ｌｉ代（）・千ル釦用い
て反応せしめ／Ｊ。反応後必要に応じ°Ｃ保膿基を除去
０しめ、あるいは塩にすることもできる。目的とする式
〔Ｉ〕の七フフ′ロスボリン誘導体またはその塩は溶媒
抽出、晶析、クロマトグラフィー等の公知の手段によっ
て単離精製することができる。ピロリチジンと同様に、
下記式〔Ｘ１〕で表わされる低級アルキル基置換ピロリ
チジンを原料化合物として用いて、対応するセファロス
ポリン誘導体を得ることもできる。 本発明のセファロスポリン誘導体またはその塩はグラム
陰性およびダラム＠性菌に対し広くかつ強い抗菌スペク
トルを有し、特に緑ＩＩＩ　ｍ　、あるいはサルモネラ
チフス菌、エンテロバクタ−２霊菌、変形菌等のグラム
陰性菌に対し強い抗菌活性を弔する。従って本発明のセ
ファロスポリン誘導体またはその塩は人および動物のこ
れらの細菌による感染症の治療薬として有用なものであ
る。 以下に本発明を実施例によって詳述するが本発明はこれ
らに限定されるものではない。 実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−７ミノ
チアゾールー４−イル）アセトアミド〕−３−〔（１−
ビロリチジニウム）メチルクー３−セフェム４−カルボ
キシレートの合成７（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミ）ｊ）−３−ヨードメチル−３−セフ」ムー４−カ
ルボン酸ベンツヒト１．１ルエステル４６８■をエーテ
ル３０ｍ７に、辿濁しておきピロリチジンｌｌｌｎ１ｇ
を加え室温で１．５時間よく攪拌する。 沈設物を諷過し、Ｆさい（４８５ｍｇ）にトリフロル酢
酸３ｍｌを加えて室温て１．５時間攪拌し、２０℃以下
で減圧でトリフロル酢酸を除く残漬をエーテルでつぶし
てｉＨ過捕県Ｉ少ｈ１のメタノールにとかしてＨＰ−２
０樹脂を用いて水−メタノール混合溶奴糸でメタノール
芥ｉａ比を０％から４０％まで順次増しつつ分離する。 メタノール２０％〜４０％で溶出し−た分画を凍結乾燥
１−目的とする７　［（ｚ）−２−メトキシ−２、（２
−−ｙミノチアゾール−４−イル）アセトアミ　ド）＝
３−（（１−ビロリチジニウム）メチル〕−３−セフェ
ム４−カルボキンレートを含む結晶４７　ｎ席が得られ
た。 ＩＲスペクトル（ロー１）： １７．７０，１６６８，１６３０，１２２０，１１３０
゜１０４　Ｏ ＮＭＲスペクトル（ｉｎ　Ｄ６　ＤＭＳＯ）δ：１．７
〜２．３（８Ｈ，ｂｌ”ｏａｄ）３．２〜４．ｏ（ｓＨ
，ｂｒｏａｄ） ３．８５（３Ｈ，ｓ）　４．７〜４．７（４Ｈ，ｍｕ’
１１ｐＨ）ｓ、２７（１１４，ｄ）　５．５９（ＩＨ，
ｄ＋ｄ’）６．８４（ＩＨ，８）　７．２０（２Ｈ，Ｎ
ｌ２）実施例２ ７−　（２−（２−アミンチアゾール−４−イル）　−
（Ｚ）−２−（２−カルボキノプ「１ブー２−オギシイ
ミノ）−７セトアミト〕−３−１（１−ヒロリチジニウ
ム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレートの
合成。 ７−〔２−（２−トリチルアミノチ・−ン゛ゾール−４
−イル）　−ＣＩ）　−２−（ｔ−ブトキンカルボニル
７’　ｕ　−；”　−２−オキシイミノ）−７セトアミ
ド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
ａベンツヒドリル５４０■をジクロルメタンｌ　Ｏ，８
ｒ＋Ｊにとかし室温にてピロリチジン８５■を加えて混
合物をそのまま室温で３０分攪拌する反応後エーテル８
０ｍ／加えて生じる沈澱物を涙取り、　（３２８唄）こ
れをトリフルオロ酢酸４．２＋ｒ＋７Ｉ加えて室温で１
時間攪拌する。減圧にて溶媒を留去し残留物をｐＨ＝　
７のリン酸Ｂｕｆ　ｆｅｒ　５０　ｍｌにとかし、て１
ｐ−２０樹脂を用い、溶媒としては水−アセトン系でア
セトンの容預比を０幅から４０循まてｊ順次増しつつ溶
出した。 アセトン２０〜４０幅の分画を凍ＸＪ１乾燥して７−〔
２−（２−アミノグーアゾール−４−イル）（Ｚ）−２
−（２−カルボ：Ｘンブロブ−２−オごヤシイミノ）ア
セトアミ＋：　）−３−（（１−ビロリチジニウ７−）
メチル〕−３−セフ」−ムー４−カルボキシレート約３
８Ｉｌ′ｌｉ；相られた。。 ＩＲ（σ−１）： １７６０．１６６．１６０５ ＮＭＲ（ｉｎ　Ｄｎ　ＤＭＳ　Ｏ）δ：１、’４８（６
Ｈ，ｓ　）、　１．８〜２．２（８１１，ｂｒｏａｄ）
ａ、ｏ　ヘ４．ｏ（６Ｈ，ｂｌ’ｏａｒｌ）＋４．０−
４．５（３１１，ｂ？’ｏａｄ）。 ５．４（ＩＨ，）、６．７５（ＩＨ）、７．３（ＩＨ，
ｓ）。 ７．２８（２Ｈ）、９．３（ＩＨ’） 実施例で得られた化合物および比較のための他のセファ
ロスポリン化合物の抗菌活性は次の通りであった。 抗　菌　活　性　Ｍ　Ｉ　Ｃ（ａ、！９／ｍｌ　）比較
化合物１はセフオタキシムナトリウム比較化合物２はセ
フオベラゾンナトリウム特許出願人　帝人株式会社 ｌ　′　゛、 代理人　弁理士　前　１）　純　博（、□　、５、ｌζ
、ご　、ｒ゛ ”＼〜、−）′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 】　下記式〔ｒ〕 で示されるセファロスポリン誘導体またはその薬理学的
   に♂「容しつる塩。 で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを反応さ
   せ、次いで必要に応じて保護基を除去せしめ、あるいは
   薬理学的に許容しうる塩とすることを特徴とする下記式
   ｍ 〔式中、Ｘは前記定義に同じである。 で示されるセファロスポリン誘導体またはその薬理学的
   に許容しうる塩の製造法。 ３　下記式〔■〕 で表わされるセファロスポリン誘導体またはその塩とピ
   ロリチジンとを反応せしめ、必要に応じて保穫基を除去
   せしめ、あるいは薬理学的に許容しうる塩にすることを
   特徴とする下記式ｍ 〔式中、Ｘは前記定義に同じである。〕で表わされろセ
   ファロスポリン誘導体またはその塩の製造法。