JP2959821B2 - チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 - Google Patents
チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体Info
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- JP2959821B2 JP2959821B2 JP2250137A JP25013790A JP2959821B2 JP 2959821 B2 JP2959821 B2 JP 2959821B2 JP 2250137 A JP2250137 A JP 2250137A JP 25013790 A JP25013790 A JP 25013790A JP 2959821 B2 JP2959821 B2 JP 2959821B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘
導体に関する。
導体に関する。
特開昭59−89689号公報には、７−置換−３−ビニル
−３−セフェム化合物として、一般式 で表わされる化合物はすでに開示されている。一方、特
開昭62−491号公報には、下記一般式 で表わされる化合物も開示されている。
−３−セフェム化合物として、一般式 で表わされる化合物はすでに開示されている。一方、特
開昭62−491号公報には、下記一般式 で表わされる化合物も開示されている。
しかし、さらに抗菌力のすぐれた化合物が要望されて
いる。
いる。
本発明者らは、３位にシクロプロピルビニル基を有す
る新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体がすぐ
れた抗菌力を有することを見い出し、すでに特許出願し
た。
る新規なチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体がすぐ
れた抗菌力を有することを見い出し、すでに特許出願し
た。
さらに検討の結果、３位に上記と異なる特定の置換基
を有するビニル基を導入することにより、さらにすぐれ
た抗菌力を有することを見い出した。
を有するビニル基を導入することにより、さらにすぐれ
た抗菌力を有することを見い出した。
さらに詳細には、本発明は、種々の病原菌に対して高
い活性を有する抗菌剤、特に経口投与用に有用な新規チ
アゾリルアセトアミドセフェム誘導体及びその医薬とし
て許容される塩を提供するものである。
い活性を有する抗菌剤、特に経口投与用に有用な新規チ
アゾリルアセトアミドセフェム誘導体及びその医薬とし
て許容される塩を提供するものである。
即ち、本発明は、一般式（１） 〔式中、R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2は
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
を示す。R4,R5は同一あるいは異なる低級アルキル基を
示すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、
一緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕 で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体及
び薬理学的に許容できる塩；その製造方法ならびに、そ
れを含有する抗菌剤である。
カルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基
を示す。R4,R5は同一あるいは異なる低級アルキル基を
示すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、
一緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕 で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体及
び薬理学的に許容できる塩；その製造方法ならびに、そ
れを含有する抗菌剤である。
ここでR1で示す低級アルコキシ基としては、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどC1からC4
のアルコキシ基があげられる。
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−
ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどC1からC4
のアルコキシ基があげられる。
R2のカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチ
ル、ｔ−ブチルなど低級アルキル基、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの
（置換基を有していてもよいフェニル基）で置換された
低級アルキル基;2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨード
エチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルな
どの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；バルミト
イルオキシエチル、ヘプタペカノイルオキシメチル、１
−バルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルなどの低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル
などのカルボキシ低級アルキル基;3−フタリジルなどの
複素環基;4−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、
４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキ
シ〕ベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していて
もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル
などの（置換ジオキソレン）低級アルキル基、１−シク
ロヘキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキル
置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロ
アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基等があ
げられるが、要するに、何らかの手段で分解されてカル
ボン酸となり得る保護基であればいかなる基でもよい。
ル、ｔ−ブチルなど低級アルキル基、ｐ−メトキシベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの
（置換基を有していてもよいフェニル基）で置換された
低級アルキル基;2,2,2−トリクロロエチル、２−ヨード
エチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、２−アセトキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチルな
どの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；バルミト
イルオキシエチル、ヘプタペカノイルオキシメチル、１
−バルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノイルオ
キシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシメチ
ル、１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチルなどの低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルキル基；カルボキシメチル、２−カルボキシエチル
などのカルボキシ低級アルキル基;3−フタリジルなどの
複素環基;4−グリシルオキシベンゾイルオキシメチル、
４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルオキ
シ〕ベンゾイルオキシメチルなどの置換基を有していて
もよいベンゾイルオキシ低級アルキル基；（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル
などの（置換ジオキソレン）低級アルキル基、１−シク
ロヘキシルアセチルオキシエチルなどのシクロアルキル
置換低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルなどのシクロ
アルキルオキシカルボニルオキシ低級アルキル基等があ
げられるが、要するに、何らかの手段で分解されてカル
ボン酸となり得る保護基であればいかなる基でもよい。
R4,R5で示す低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル基が
挙げられる。
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素数１〜４のアルキル基が
挙げられる。
また、医薬として許容される塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニ
ウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩など
の４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸
塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有
機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタ
ンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウ
リン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セ
リン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン
塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン酸、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩
などのアミン塩などがあげられる。
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニ
ウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩など
の４級アンモニウム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩
などのアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃
化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸
塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有
機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタ
ンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウ
リン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セ
リン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン
塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン酸、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩
などのアミン塩などがあげられる。
本発明化合物は次に示す方法に従って構造することが
できる。
できる。
式 〔式中、Phはフェニル基、R1は水酸基、低級アルコキシ
基又は保護基で保護された水酸基を示す。R2はカルボキ
シル基又は保護基で保護されたカルボキシル基を示す。
R4はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ基を示
す。〕 で表される化合物あるいはそれらの塩と次の式 〔式中、R4,R5は同一あるいは、異なる低級アルキル基
を示すか、またはそれらが結合している窒素原子と共
に、一緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕で
表わされる化合物と反応させ、必要によりアミノ基、水
酸基、又はカルボキシル基の保護基を脱離することによ
り、 式 〔式中R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2はカ
ルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基を
示す。R4,R5は同一あるいは異なる低級アルキル基を示
すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、一
緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕で表わさ
れるチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体及びその医
薬として許容される塩を得ることができる。
基又は保護基で保護された水酸基を示す。R2はカルボキ
シル基又は保護基で保護されたカルボキシル基を示す。
R4はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ基を示
す。〕 で表される化合物あるいはそれらの塩と次の式 〔式中、R4,R5は同一あるいは、異なる低級アルキル基
を示すか、またはそれらが結合している窒素原子と共
に、一緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕で
表わされる化合物と反応させ、必要によりアミノ基、水
酸基、又はカルボキシル基の保護基を脱離することによ
り、 式 〔式中R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2はカ
ルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基を
示す。R4,R5は同一あるいは異なる低級アルキル基を示
すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、一
緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕で表わさ
れるチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体及びその医
薬として許容される塩を得ることができる。
上記反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラ
ハイドロフラン、アセトン、酢酸エム、テトラハイドロ
フラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サン等の不活性溶媒中、反応温度−50℃〜50℃で行うこ
とができる。保護基の脱離は、用いた保護基の種類に応
じて、常法により行うことができる。
ハイドロフラン、アセトン、酢酸エム、テトラハイドロ
フラン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノー
ル、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、ヘキ
サン等の不活性溶媒中、反応温度−50℃〜50℃で行うこ
とができる。保護基の脱離は、用いた保護基の種類に応
じて、常法により行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、アセ
チル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェ
ニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベ
ンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロ
ベンジリデン基、3,4−メチレンジオキシベンジリデン
基、ｍ−クロルベンジリデン基などがあげられる。
チル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、フェ
ニルアセチル基、チエニルアセチル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベ
ンジリデン基、ｐ−ニトロベンジリデン基、ｍ−ニトロ
ベンジリデン基、3,4−メチレンジオキシベンジリデン
基、ｍ−クロルベンジリデン基などがあげられる。
ハイドロキシイミノ基の保護基としてはトリチル基、
テトラハイドロピラニル基などがあげられる。
テトラハイドロピラニル基などがあげられる。
次に、本発明化合物の有用性を示すために、本発明の
代表化合物について抗菌活性の試験データを実験例によ
って示す。
代表化合物について抗菌活性の試験データを実験例によ
って示す。
実験例 試験管内抗菌活性 1.試験化合物 化合物A:7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ナトリウム塩（実施例１） 化合物B:7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−３−（１−モルボリニルカルボニルオキ
シ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ナトリウム塩（実施例３） 2.結果 表に示す。表１の数値はMIC（μg/ml）を示す。
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオキ
シ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ナトリウム塩（実施例１） 化合物B:7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−３−（１−モルボリニルカルボニルオキ
シ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ナトリウム塩（実施例３） 2.結果 表に示す。表１の数値はMIC（μg/ml）を示す。
本発明化合物を抗菌剤として使用する際には、症状の
程度；患者の年令；性別；体重；感学性差；投与方法；
投与の時期；間隔；医薬製剤の性質、有効成分の種類な
どによって異なり、特に限定されないが、通常１日100m
g〜5gを１〜４回にわけて経口あるいは非経口的に投与
することができる。
程度；患者の年令；性別；体重；感学性差；投与方法；
投与の時期；間隔；医薬製剤の性質、有効成分の種類な
どによって異なり、特に限定されないが、通常１日100m
g〜5gを１〜４回にわけて経口あるいは非経口的に投与
することができる。
本発明化合物の急性毒性値〔LD50（マウス・経口）〕
は、いずれも2g/kg以上であった。
は、いずれも2g/kg以上であった。
本剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、液剤などがあげられる。これらは、公知の製
剤担体を加え、常法により製造することができる。
ロップ剤、液剤などがあげられる。これらは、公知の製
剤担体を加え、常法により製造することができる。
次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものでない。
本発明はこれらの実施例に限定されるものでない。
尚、本発明の化合物の原料となる化合物の合成例を実
施例に先んじて製造例として示す。
施例に先んじて製造例として示す。
下記の式中、Trtはトリチル基を意味する。
製造例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオ
キシ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ４−メトキシフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（１−トリフェニルホスホラニリデン）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェ
ニルメチル34.46g（27.63mmol）とN,N−ジメチルカルバ
モイルオキシアセトアルデヒド4g（30.53mmol）とのジ
クロロメタン150ml溶液を室温下16時間撹拌した。溶媒
を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、目
的物を11.3g（10.26mmol,37.1％）得た。
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオ
キシ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ４−メトキシフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（１−トリフェニルホスホラニリデン）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフェ
ニルメチル34.46g（27.63mmol）とN,N−ジメチルカルバ
モイルオキシアセトアルデヒド4g（30.53mmol）とのジ
クロロメタン150ml溶液を室温下16時間撹拌した。溶媒
を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し、目
的物を11.3g（10.26mmol,37.1％）得た。
NMR（CDCl3）δ:2.84（6H,s,N（CH3）２）,3.32（2H,
ABq,J＝18.0Hz,CH2）,3.78（3H,s,OCH3）,4.30〜4.70
（2H,m,CH2）,5.06（1H,d,J＝4.8Hz,CH）,5.16（2H,bs,
CO2CH2−）,5.60〜6.10（2H,m,CH,＝CH−）,6.26（1H,
d,J＝11.8Hz,−CH＝）,6.40〜7.50（35H,m,チアゾール
H,Ph−Ｈ×34） 実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩 製造例１の化合物3.5g（3.179mmol）のアニソール26m
l溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸30mlを滴下し、その
後室温で２時間撹拌した。減圧下濃縮後、濃縮溶液をIP
E（イソプロピルエーテル）60ml,n−ヘキサン180mlの混
合液に滴下し析出した結晶を取した。結晶を90％ギ酸
30mlに加え室温下３時間撹拌した。減圧下溶媒留去後、
残留物をIPEで摩砕し液晶を取した。結晶をメタノー
ル60mlに溶かし、酢酸ナトリウム782mg（9.533mmol）を
加え減圧下溶媒留去した。粗生成物を２−プロパノール
で摩砕し粗結晶を取した。粗結晶をODSカラムクロマ
トグラフィー（８％水性メタノール）で精製し、溶出液
を減圧下濃縮後、凍結乾燥し、目的化合物を310mg（0.5
98mmol,18.8％）得た。
ABq,J＝18.0Hz,CH2）,3.78（3H,s,OCH3）,4.30〜4.70
（2H,m,CH2）,5.06（1H,d,J＝4.8Hz,CH）,5.16（2H,bs,
CO2CH2−）,5.60〜6.10（2H,m,CH,＝CH−）,6.26（1H,
d,J＝11.8Hz,−CH＝）,6.40〜7.50（35H,m,チアゾール
H,Ph−Ｈ×34） 実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩 製造例１の化合物3.5g（3.179mmol）のアニソール26m
l溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸30mlを滴下し、その
後室温で２時間撹拌した。減圧下濃縮後、濃縮溶液をIP
E（イソプロピルエーテル）60ml,n−ヘキサン180mlの混
合液に滴下し析出した結晶を取した。結晶を90％ギ酸
30mlに加え室温下３時間撹拌した。減圧下溶媒留去後、
残留物をIPEで摩砕し液晶を取した。結晶をメタノー
ル60mlに溶かし、酢酸ナトリウム782mg（9.533mmol）を
加え減圧下溶媒留去した。粗生成物を２−プロパノール
で摩砕し粗結晶を取した。粗結晶をODSカラムクロマ
トグラフィー（８％水性メタノール）で精製し、溶出液
を減圧下濃縮後、凍結乾燥し、目的化合物を310mg（0.5
98mmol,18.8％）得た。
NMR（DMSO−d6）δ:2.83（6H,s,N（CH3）２）,3.53
（2H,ABq,J＝18.0Hz,CH2）,4.55〜4.75（2H,dm,CH2）,
5.02（1H,d,J＝4.7Hz,CH）,5.15〜5.20（1H,m,＝CH
−）,5.57（1H,dd,J＝8.2,4.7Hz,CH）,6.62（1H,d,J＝1
2.1Hz,−CH＝）,6.65（1H,S,チアゾールＨ）,7.09（2H,
s,NH2）,9.37（1H,d,J＝8.2Hz,CONH）． Mass（m/z）:518（M+）,519（M+＋１） 実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ビバロイルオキシメチル 製造例１の化合物120mg（0.232mmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド2ml溶液に氷冷下ヨードメチルビバレート5
6mg（0.231mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド0.5ml溶
液を滴下し30分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え水
洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥
した。減圧下濃縮し、濃縮溶液をｎ−ヘキサン50mlに滴
下した。析出した結晶を過後乾燥し、目的化合物を98
mg（0.161mmol,69.2％）得た。
（2H,ABq,J＝18.0Hz,CH2）,4.55〜4.75（2H,dm,CH2）,
5.02（1H,d,J＝4.7Hz,CH）,5.15〜5.20（1H,m,＝CH
−）,5.57（1H,dd,J＝8.2,4.7Hz,CH）,6.62（1H,d,J＝1
2.1Hz,−CH＝）,6.65（1H,S,チアゾールＨ）,7.09（2H,
s,NH2）,9.37（1H,d,J＝8.2Hz,CONH）． Mass（m/z）:518（M+）,519（M+＋１） 実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−（N,N−ジメチルカルバモイルオキシ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ビバロイルオキシメチル 製造例１の化合物120mg（0.232mmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド2ml溶液に氷冷下ヨードメチルビバレート5
6mg（0.231mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド0.5ml溶
液を滴下し30分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え水
洗、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加え乾燥
した。減圧下濃縮し、濃縮溶液をｎ−ヘキサン50mlに滴
下した。析出した結晶を過後乾燥し、目的化合物を98
mg（0.161mmol,69.2％）得た。
NMR（DMSO−d6）δ:1.15（9H,s,C（CH3）２）,2.81
（6H,s,N（CH3）２）,3.61（2H,ABq,J＝18.0Hz,CH2）,
4.40〜4.60（2H,dm,CH2）,5.24（1H,d,J＝5.1Hz,CH）,
5.65〜5.70（1H,m＝,CH−）,5.80（2H,ABq,J＝6.0Hz,CO
2CH2O）,5.80〜5.85（1H,m,CH）,6.28（1H,d,J＝11.7H
z,−CH＝）,6.66（1H,S,チアゾールＨ）,7.11（2H,s,NH
2）,9.46（1H,d,J＝8.1Hz,CONH）,11.29（1H,s,＝Ｎ−O
H） Mass（m/z）:610（M+）,6.11（M+＋１） また、上記目的化合物80mg（0.131mmol）の酢酸エチ
ル2ml溶液に氷冷下7N＋HCl/ジメチルエーテル溶液0.04m
lを滴下し20分撹拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をテ
トラヒドロフラン2mlに溶かし、ｎ−ヘキサン20mlに滴
下した。析出した結晶を過後乾燥し、目的化合物の塩
酸塩を42mg（0.065mmol,49.6％）得た。
（6H,s,N（CH3）２）,3.61（2H,ABq,J＝18.0Hz,CH2）,
4.40〜4.60（2H,dm,CH2）,5.24（1H,d,J＝5.1Hz,CH）,
5.65〜5.70（1H,m＝,CH−）,5.80（2H,ABq,J＝6.0Hz,CO
2CH2O）,5.80〜5.85（1H,m,CH）,6.28（1H,d,J＝11.7H
z,−CH＝）,6.66（1H,S,チアゾールＨ）,7.11（2H,s,NH
2）,9.46（1H,d,J＝8.1Hz,CONH）,11.29（1H,s,＝Ｎ−O
H） Mass（m/z）:610（M+）,6.11（M+＋１） また、上記目的化合物80mg（0.131mmol）の酢酸エチ
ル2ml溶液に氷冷下7N＋HCl/ジメチルエーテル溶液0.04m
lを滴下し20分撹拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をテ
トラヒドロフラン2mlに溶かし、ｎ−ヘキサン20mlに滴
下した。析出した結晶を過後乾燥し、目的化合物の塩
酸塩を42mg（0.065mmol,49.6％）得た。
実施例３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−（１−モルホリニルカルボニルオキシ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩 （１） ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（Ｚ）−３−（１−モルホリニルカル
ボニルオキシ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４
−カルボン酸 ４−メトキシフェニルメチルの合成 ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（トリフェニルホスホラニリデン）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシフェニルメ
チル24g（17.46mmol）と１−モリホリニルカルボニルオ
キシアセトアルデヒド4g（23.12mmol）とのジクロロメ
タン100ml溶液を室温下16時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し標記化合物を
3.4g（2.98mmol,17.1％）得た。
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−（１−モルホリニルカルボニルオキシ）
−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩 （１） ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（Ｚ）−３−（１−モルホリニルカル
ボニルオキシ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４
−カルボン酸 ４−メトキシフェニルメチルの合成 ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（トリフェニルホスホラニリデン）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸４−メトキシフェニルメ
チル24g（17.46mmol）と１−モリホリニルカルボニルオ
キシアセトアルデヒド4g（23.12mmol）とのジクロロメ
タン100ml溶液を室温下16時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝1:1）で精製し標記化合物を
3.4g（2.98mmol,17.1％）得た。
（２） ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−３−（１−モルホリニルカルボニルオキ
シ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ナトリウム塩の合成 （１）の方法により得られた７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−
（１−モルホニルカルボニルオキシ）−１−プロペニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフ
ェニルメチル3.0g（2.63mmol）のアニソール22ml溶液に
氷冷下、トリフルオロ酢酸24mlを滴下し、その後、室温
で２時間撹拌した。減圧下濃縮後、濃縮溶液をイソプロ
ピルエーテル60ml、ｎ−ヘキサン180mlの混合液に滴下
し、析出した結晶を取した。結晶を90％ギ酸30mlに加
へ室温下３時間撹拌した。減圧下溶媒留去後、残留物を
イソプロピルエーテルで摩砕し結晶を取した。結晶を
メタノール60mlに溶かし酢酸ナトリウム647mg（7.89mmo
l）を加え、減圧下溶媒留去した。粗生成物を２−プロ
パノールで摩砕し、粗結晶を取した。粗結晶をODSカ
ラムクロマトグラフィー（８％水性メタノール）で精製
し、溶出液を減圧下濃縮後、凍結乾燥し目的物である標
記化合物を300mg（0.54mmol,20.4％）得た。
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−３−（１−モルホリニルカルボニルオキ
シ）−１−プロペニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸 ナトリウム塩の合成 （１）の方法により得られた７−〔（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチ
ルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−
（１−モルホニルカルボニルオキシ）−１−プロペニ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸 ４−メトキシフ
ェニルメチル3.0g（2.63mmol）のアニソール22ml溶液に
氷冷下、トリフルオロ酢酸24mlを滴下し、その後、室温
で２時間撹拌した。減圧下濃縮後、濃縮溶液をイソプロ
ピルエーテル60ml、ｎ−ヘキサン180mlの混合液に滴下
し、析出した結晶を取した。結晶を90％ギ酸30mlに加
へ室温下３時間撹拌した。減圧下溶媒留去後、残留物を
イソプロピルエーテルで摩砕し結晶を取した。結晶を
メタノール60mlに溶かし酢酸ナトリウム647mg（7.89mmo
l）を加え、減圧下溶媒留去した。粗生成物を２−プロ
パノールで摩砕し、粗結晶を取した。粗結晶をODSカ
ラムクロマトグラフィー（８％水性メタノール）で精製
し、溶出液を減圧下濃縮後、凍結乾燥し目的物である標
記化合物を300mg（0.54mmol,20.4％）得た。
NMR（DMSO−d6）δ:3.15（4H,s,CH2×２）,3.55（4H,
m,CH2×２）,3.68（2H,ABq,J＝18.0Hz,CH2）,4.60〜4.7
5（2H,dm,CH2）,5.06（1H,d,J＝4.9Hz,CH）,5.30〜5.35
（1H,m,＝CH−）,5.62（1H,dd,J＝8.0,4.9Hz,CH）,6.62
（1H,d,J＝10.2Hz,−CH＝）,6.63（1H,s,チアゾール
Ｈ）,7.14（2H,s,NH2）,9.44（1H,d,J＝8.0Hz,CONH）． Mass（m/z）:560（M+）,561（M+＋１）
m,CH2×２）,3.68（2H,ABq,J＝18.0Hz,CH2）,4.60〜4.7
5（2H,dm,CH2）,5.06（1H,d,J＝4.9Hz,CH）,5.30〜5.35
（1H,m,＝CH−）,5.62（1H,dd,J＝8.0,4.9Hz,CH）,6.62
（1H,d,J＝10.2Hz,−CH＝）,6.63（1H,s,チアゾール
Ｈ）,7.14（2H,s,NH2）,9.44（1H,d,J＝8.0Hz,CONH）． Mass（m/z）:560（M+）,561（M+＋１）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 内田 淳子 (56)参考文献 米国特許4094978（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式 〔式中R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2はカ
ルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基を
示す。R4,R5は同一あるいは異なる低級アルキル基を示
すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、一
緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕 で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体及
びその医薬として許容される塩。 - 【請求項２】式 〔式中、Phはフェニル基を示す。R1は水酸基、低級アル
コキシ基又は保護基で保護された水酸基を示す。R2はカ
ルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基を
示す。 R3はアミノ基又は保護基で保護されたアミノ基を示
す。〕で表わされる化合物あるいはそれらの塩と次の式 〔式中、R4,R5は同一あるいは異なる低級アルキル基を
示すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、
一緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕 で表わされる化合物と反応させ、必要によりアミノ基、
水酸基又はカルボキシル基の保護基を脱離することを特
徴とする、 式 〔式中R1,R2,R4およびR5は前記と同様の意味を有す
る。〕で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム誘
導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。 - 【請求項３】式 〔式中R1は水酸基又は低級アルコキシ基を示す。R2はカ
ルボキシル基又は保護基で保護されたカルボキシル基を
示す。R4,R5は同一あるいは異なる低級アルキル基を示
すか、またはそれらが結合している窒素原子と共に、一
緒になってモルホリン環を形成してもよい。〕 で表わされるチアゾリルアセトアミドセフェム誘導体又
はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする抗菌
剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24492889 | 1989-09-22 | ||
| JP1-244928 | 1989-09-22 | ||
| JP2-148577 | 1990-06-08 | ||
| JP14857790 | 1990-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128290A JPH04128290A (ja) | 1992-04-28 |
| JP2959821B2 true JP2959821B2 (ja) | 1999-10-06 |
Family
ID=26478729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2250137A Expired - Fee Related JP2959821B2 (ja) | 1989-09-22 | 1990-09-21 | チアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2959821B2 (ja) |
-
1990
- 1990-09-21 JP JP2250137A patent/JP2959821B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04128290A (ja) | 1992-04-28 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |